قسمت 2:Acteoside سرکوب میکروگلیا M1 قطبش از طریق مهار NF - κB مسیر سیگنالینگ و آمپرک میانجی میتوکندری بازیابی عملکرد

تماس با ما: آدری هو واتساپ / اسب بخار: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

Pls اینجا را کلیک کنید به قسمت 1

AD (بیماری آلزایمر) یک بیماری پیشرونده اختلال عملکرد نورونی و شناختی است، با مکانیسم های پیچیده اختلال تنظیم شده[17]. انباشت شواهد نشان داده است signi ¦cant ارتباط بین میکروگلیا رانده شده در§ammation در مغز. به نظر می رسد نقش انتقادی در پیشرفت AD داشته باشد(بیماری آلزایمر). میکروگلیا ماکروفاژها در مغز هستند[18]. این می تواند به M1 کلاسیک در فنوتیپ آماتوری فعال, مشخص شده توسط ترشح افزایش یافته از سیتوکین proin§ammatory[4]. فعال سازی بیش از حد M1 می تواند آسیب نورون و انحطاع عصبی شتاب, حتی تشدید AD(بیماری آلزایمر)[19]. بنابراین، ضروری است که به دنبال رویکردهای درمانی جدید با هدف کنترل نقاط قطبش میکروگلیا است که می تواند بن سازگار ارائه¦ts.

کار قبلی ما veri¦ed که ACT(acteoside from cistanche)اثرات signi¦cant بهبود توانایی یادگیری و حافظه و حفاظت از سلول های عصبی در موش ها [20]. به طور مداوم، مطالعه حاضر همچنین ثابت کرد که ACT می تواند دیسکینزی ناشی از AlCl3 و اختلال سیستم کولینرژیک در گورخر¦sh را تسکین دهد. با هیجان، ACT(acteoside from cistanche)فعالیت های ضد آماتوری قابل توجه در سلول های BV-2 ناشی از LPS ارائه شده است. The transcriptomic pro¦le con¦rmed the signi¦cant changes in LPS-induced cells compared with control cells, as well as ACT-treated cells compared with LPS-induced.

ACT(acteoside from cistanche) قطبش M1 را با مهار مسیر NK-κB سرکوب کرد. به جز مسیر NF-κB، RNA-seq نیز کشف کرد که ACT(acteoside from cistanche)درمان می تواند بیوسنتز آرژینین و همچنین پانتوتنات و بیوسنتز CoA تاثیر می گذارد. جالب اینجاست که دو مسیر متابولیک بیشتر توسط تجزیه و تحلیل HPLC-Q-TOF-MS con¦rmed شدند. به طور گسترده ای گزارش شده است که iNOS می تواند ارگ را به NO و سیترولین متابولیزه کند در حالی که ارگ-۱ می تواند ارگ را به اورنیتین و اوره هیدرولیز کند، در ارتباط با ترمیم نورون[۲۱]. تحریک LPS منجر به تنظیم مجدد iNOS (انجیر 3a) و تنظیم پایین ارگ-1 (انجیر 3b) شد و در نتیجه سطح NO افزایش یافت (انجیر 2f). داده ها کشف کرد که ACT(acteoside from cistanche)افزایش سطح NO را از طریق بیوسنتز آرژینین کاهش داد.

پانتوتنیک اسید (PA) بستر اولیه برای پانتوتنات کیناز[22]، به عنوان یک متابولیت محدود کننده نرخ در بیوسنتز CoA است. PA پیش ساز موظف استیل-کوآ است که برای نورون های کولینرژیک اهمیت ویژه ای دارد[۲۳] و در چرخه تری کربکسیلیک اسید (چرخه TCA) شرکت می کند[۲۴]. یک مطالعه اخیر نشان داد که افزایش غلظت CoA منجر به ریولوژی میتوکندری تغییر یافته، و محتوای ATP پایین تر[22]. سلول های BV-2 ناشی از LPS کاهش تعداد میتوکندری و تغییر شکل میتوکندری را به نمایش گذاشتند. پس از القا توسط LPS، تولید ROS در سلول های BV-2 افزایش یافت. سپس ROS پرپوشان باعث شد که فسفولیپید غشایی توسط رادیکال آزاد مورد حمله قرار گیرد[25]. منجر به از دست دادن MMP، به نوبه خود، اختلال عملکرد میتوکندری و تهی شدن ATP شد. این برجسته بود که ACT(acteoside from cistanche)درمان کاهش محتوای MMP و ATP را کاهش داد. این داده ها پیشنهاد کردند که ACT(acteoside from cistanche)اختلال عملکرد میتوکندری ناشی از تنظیم پانتوتنات و بیوسنتز CoA.

به طور گسترده ای گزارش شده است که قطبش میکروگلیا با سوخت و ساز سلول ارتباط نزدیکی دارد[۱۴]. به ویژه به عنوان هاب متابولیک، میتوکندری نقش های قابل توجهی در تنظیم سوخت و ساز سلول ایفا می کند. اخیراً میتوکندری به عنوان یک نقطه تعیین کننده کلیدی در قطبش میکروگلیا قرار گرفته است[26]. برای درک بهتر مکانیسم ACT(acteoside from cistanche)، ما محور عملکردی میتوکندری را با تجزیه و تحلیل وسترن بلات مورد قضاوت قرار دادیم. این نشان داد که ACT(acteoside from cistanche)اختلال عملکرد میتوکندری ناشی از فعال سازی محور AMPKα/PGC- 1/UCP-2.

PGC-1α و UCP-2 هر دو مربوط به بیوژنز میتوکندری[27, 28], و آنها را می توان به عنوان تنظیم کننده اصلی ROS تصور[29]. گزارش ها حاکی از آن است که بیوژنز میتوکندری با میانجیگری PGC-1α و کاهش ROS وابسته به القای UCP-2[27–29] است. با توجه به بارگذاری بیش از حد ROS، بیان PGC-1α و UCP-2 در سلول های BV-2 ناشی از LPS پایین تنظیم شد. این پیشنهاد کرد که ACT(acteoside from cistanche)می تواند ROS بیش از حد از طریق PGC - 1α و UCP - 2 از بین بردن ، در نتیجه بازگرداندن تابع میتوکندری. بر اساس ادبیات، تغییر PGC-1α در سلول های BV-2 می تواند به تنظیم قطبش کمک کند. جالب اینجاست که یک گزارش قبلی دریافته است که افزایش بیان PGC-1α مانع فعالیت NF-κB در سلول های BV-2 ناشی از LPS[30] شده است. ارتباط PGC-1α و NF-κB را در مطالعه ما نشان داد.

بیان PGC-1α تحت تأثیر پروتئین های مسیر بالادستی مانند AMPK قرار می گیرد. AMPK پروتئین کلیدی برای نگهداری هموستاز سلولی است[31], بازی نقش های مختلف در ترویج قطبش M2 میکروگلیا[32]. مسیرهای متابولیک را در سلول ها تعدیل می کند[۳۳]. ما متوجه شدیم که ACT(acteoside from cistanche)ترویج فعال سازی AMPK. در عین حال، استفاده از مهارکننده ترکیبی C (AMPK) اثر ACT را بر تشدید بیش از حد ناشی از LPS مسدود کرد. بنابراین ACT همچنین قطبش M1 تحریک شده با LPS را از طریق مسیر سیگنالینگ AMPK سرکوب کرد.

این زمان ¦rst برای گزارش مکانیسم ACT(acteoside from cistanche)در تنظیم قطبش میکروگلیا (شکل 10). داده های پشتیبانی شده که ACT می تواند به عنوان یک عامل درمانی برای بیماری نورودژنراتیو مرتبط با neuroin§ammation توسعه یافته, مانند AD(بیماری آلزایمر). به خصوص، ما قطبش میکروگلیا را به سوخت و ساز سلول مرتبط، توضیح اثر ACT(acteoside from cistanche)از طریق تغییر تابع میتوکندری. identi¦cation of this metabolic axis, the targeting of this as a unique entity, could allow much better therapeutic approachs against microglia M1 polarization, particularly in AD(بیماری آلزایمر).