خلاصه ای در مورد پیری - نظریه ها، مکانیسم ها و چشم اندازهای آینده قسمت 3

لطفا تماس بگیریدoscar.xiao@wecistanche.comبرای اطلاعات بیشتر

3. فعل و انفعالات شیمیایی

پیری را جنگ بین فرآیندهای شیمیایی و بیوشیمیایی می‌دانند (کلارک، 2003)، اگرچه توصیف دقیق‌تر ممکن است مکانیزم دنده‌ای پیچیده و نسبتاً به هم مرتبط باشد. با این حال، بر اساس این دیدگاه، پیری اساساً نتیجه نهایی فرآیندهای شیمیایی ناخواسته است که محصولات جانبی خود به خودی متابولیسم طبیعی، از جمله گونه‌های جهش‌یافته، کم‌فعال و بالقوه سمی از لیپیدها، پروتئین‌ها، RNA، DNA و گونه‌های کوچک تولید می‌کند. مولکول ها (کلارک، 2003). از این رو، موجودات زنده تا حدی تحمل می کنند که بتوانند تجمع این مولکول های زیستی اصلاح شده را به حداقل برسانند (یین و چن، 2005). چنین فرآیندهای به حداقل رساندن بر واکنش های آنزیمی متکی هستند که ستون فقرات مسیرهای متابولیک درگیر در تولید انرژی، بیوسنتز و انتقال سیگنال هستند (Vogel et al., 2004). بنابراین، بهینه سازی این فرآیندها، در تئوری، می تواند زندگی را نامحدود کند. چیزی که به نظر می رسد علیه بیوشیمی کار می کند خود شیمی است. در حالی که آنزیم ها ممکن است به عنوان کاتالیزور برای سرعت بخشیدن به این واکنش ها عمل کنند، کاهش سرعت آنها دشوار می شود، و در نتیجه، واکنش های جانبی ادامه می یابد و منجر به ایجاد محصولات جانبی نامطلوب می شود (Clarke, 2003). این محصولات به مولکول های کوچک محدود نمی شوند و شامل بیومولکول های پیچیده مانند پروتئین ها و اسیدهای نوکلئیک می شوند. از آنجایی که تقریباً همه بیومولکول‌ها از نظر ترمودینامیکی ناپایدار هستند (راس و سوبرامانیان، 1981)، آنها مستعد تبدیل غیر آنزیمی هستند.فواید سالسا سیستانچاین تبدیل‌ها می‌توانند بر فرآیندهای بیوشیمیایی منظم تأثیر بگذارند، که در قلب نظریه‌های آسیب‌محور پیری قرار دارد. این مولکول های اصلاح شده گاهی اوقات می توانند ترمیم شوند، اگرچه چنین مکانیسم هایی به ندرت 100 درصد مؤثر هستند (یین و چن، 2005). شکل 7 نشان می دهد که چگونه مسیرهای تخریب، ترمیم و جایگزینی خود به خودی برای پروتئین های پیر توصیف شده است (Clarke, 2003; Grimaud et al, 2001; Ruan et al., 2002; Schiene and Fischer, 2000). در شکل 8 مسیرهای تخریب شیمیایی خودبخودی باقیمانده‌های آسپارتیل و آسپاراژینیل در پروتئین‌ها، و همچنین مکانیسم ترمیم با واسطه متیل ترانسفراز، به عنوان مثال شرح داده شده‌اند.

لطفا برای دانستن بیشتر اینجا را کلیک کنید

در حالی که درک مکانیسم های پیری بسیار پیچیده تر از همیشه شده است، به نظر می رسد واضح است که پدیده هایی مانند استرس اکسیداتیو و آسیب های مرتبط با آن نه موازی با تغییرات مشاهده شده در طول پیری هستند و نه با حداکثر طول عمر مرتبط هستند، به دلیل وجود این ترمیم ها و مکانیسم های دفاعی (سوهال و همکاران، 2002). این تغییرات باقی مانده پس از ترمیم است که ممکن است گسترش تغییرات مربوط به سن را مشخص کند، یعنی برهمکنش این تغییرات با سایر مولکول های زیستی.دوز cistanche tubulosa redditاین منجر به فرآیندهای نسبتاً پیچیده و به هم پیوسته می شود، همانطور که در شکل 9 مشخص شده است، که فعل و انفعالات پیش بینی شده و شناخته شده برخی از مولکول هایی را که بیان آنها در طول پیری به طور چشمگیری تغییر می کند (نگاه کنید به جدول 1) و گونه های اکسیژن فعال رایج تر را توضیح می دهد.

4. مدل های پیری - چه چیزی تغییر می کند؟

پیری ذاتاً پیچیده است و با تغییرات متعددی که در سطوح مختلف سلسله مراتب بیولوژیکی رخ می دهد مشخص می شود. شواهد روشنی مبنی بر اینکه کدام تغییرات مولکولی، سلولی یا فیزیولوژیکی مهم‌ترین محرک‌های فرآیند پیری هستند و/یا اینکه چگونه بر یکدیگر تأثیر می‌گذارند، وجود ندارد. هر مکانیزم حداقل تا حدی توسط داده ها پشتیبانی می شود که نشان می دهد ممکن است در فرآیند کلی نقش داشته باشد. با این وجود، بزرگی یک مکانیسم جدا شده معمولاً متوسط ​​است (Kirkwood, 2011). در نتیجه، چنین رویکردهای محدودی ممکن است مانع درک کامل چگونگی تعامل اجزای مختلف مولکولی، سلولی و فیزیولوژیکی با یکدیگر شود. یک تلاش مهم برای دور زدن این محدودیت، توسعه اطلس پیری دیجیتال (http://ageing-map.org) بوده است، که هدف آن ادغام کثرت تغییرات مرتبط با سن گزارش شده در یک منبع یکپارچه و آزادانه است (Craig et al. همکاران، 2015). در نهایت، هدف یک رویکرد یکپارچه، گردآوری دانش به دست آمده در یک تصویر واحد از نحوه انجام فرآیند پیری خواهد بود، که به طور ایده آل قادر به توصیف فنوتیپ در سطح سیستمیک/ارگانیسم است (Cevenini et al, 2010).سیستانچ แอ ม เว ย์چنین رویکردهایی ناگزیر بر شناسایی ژن‌های محوری، مسیرهای بیوشیمیایی و فعل و انفعالات دخیل در فرآیند پیری و همچنین بر مطالعه بیماری‌های ژنتیکی ارثی است که منجر به پیری زودرس و آزمایش‌های فیزیولوژیکی با هدف مرتبط کردن دریافت کالری و «سرعت» می‌شود. از پیری زیست شناسی سلولی و مولکولی نقش کلیدی در آشکار کردن اساس تغییراتی که موجودات زنده در طول پیری متحمل می شوند ایفا خواهد کرد و تعداد زیادی از داده های موجود، به ویژه از مطالعات با توان بالا (de Magalhaes et al.. 2009) از طریق زیست شناسی سیستم ها مدیریت خواهند شد. رویکردهایی، که در آن مدل‌سازی محاسباتی و ریاضی می‌تواند به طور قطعی به درک مشکل قدیمی پیری کمک کند (هو و همکاران، 2012). در بخش‌های بعدی، برخی از بدنام‌ترین تغییرات مولکولی، فیزیولوژیکی و پاتولوژیک مرتبط با پیری را بررسی خواهیم کرد، اگرچه بسیاری از تغییرات دیگر وجود دارد و چنین توصیفی نمی‌تواند مبهم باشد.

سیستانچ می تواند ضد پیری باشد

(1) تغییرات مولکولی

تقریباً 25-32 درصد از تغییرات کلی در طول عمر بزرگسالان ممکن است به تنوع ژنتیکی نسبت داده شود، که آن را به ویژگی مهمی برای بقا در سنین بالا تبدیل می‌کند (Hjelmborg et al, 2006). به این ترتیب، تلاش قابل توجهی برای روشن کردن مکانیسم‌های مولکولی پیری، جست‌وجوی «امضاهایی» صورت گرفته است که می‌تواند به طور قطعی با فرآیند پیری مرتبط باشد و بسیاری از مطالعات ژن محور ژن‌هایی را شناسایی کرده‌اند که بیان آنها در سلول‌های پیر تغییر می‌کند. ژانگ، 2007). جدول 1 برخی از واضح ترین یافته ها را در تغییرات مرتبط با سن در سطح مولکولی نشان می دهد. با این حال، آنچه که این مطالعات نتوانستند به صراحت نشان دهند این است که آیا چنین تغییراتی در بیان ژن منحصر به فرد هستند و باعث پیری می شوند یا اینکه صرفاً یک پیامد غیر اختصاصی از توقف تکثیر سلولی هستند. علاوه بر این پیچیدگی، مطالعات انجام شده در مدل های حیوانی ممکن است به روشی بسیار محدود به درک ما از پیری در انسان کمک کند، زیرا مسیرهای پیری به طور قابل توجهی در بین سلول های گونه های مختلف متفاوت است. به عنوان مثال، فیبروبلاست‌های موش تلومراز را بیان می‌کنند و تلومرهای بسیار طولانی را بر خلاف فیبروبلاست‌های انسانی نشان می‌دهند (گرینبرگ و همکاران، 1998؛ کیپلینگ و کوک، 1990). در فرهنگ، فیبروبلاست‌های موش دچار پیری می‌شوند که مستقل از کوتاه شدن تلومر است (بانیتو و لو اسکات، 2013؛ شر و دی پینیو، 2000). در همان گونه، سلول ها می توانند به طور قابل توجهی در مسیرهای پیری خود متفاوت باشند (ژانگ، 2007). برای مثال، فیبروبلاست‌های انسانی پس از تعداد محدودی از تقسیم‌بندی‌ها، پیر می‌شوند و بیان تلومراز برای جلوگیری از این توقف ثابت شده است (Yamashita et al., 2012). با این حال، سلول های اپیتلیال پستان انسان به حالت توقف رشد می رسند که مربوط به کوتاه شدن تلومر نیست، اما با واسطه پروتئین سرکوب کننده تومور pl6 (Stampfer et al, 2013b). اهمیت pl6 در توقف رشد با جاودانگی این سلول ها توسط RNA سنجاق سر کوتاه (shRNA) که pl6 را هدف قرار می دهد نشان داده شد (Stampfer et al., 2013a). بنابراین، این داده ها به شدت نشان می دهد که مسیرهای متعددی برای پیری وجود دارد (ژانگ، 2007). در این دوره پس از ژنوم، رویکردهای omics امکان توصیف دقیق و جامع تغییرات مولکولی در طول پیری را فراهم می کند (دا کوستا و همکاران 2016). پیوند چنین تغییراتی با فرآیندهای سلولی و فیزیولوژیکی امکان پذیر خواهد بود (کریگ و همکاران، 2015). با این حال، باید توجه داشت که پلتفرم‌ها و/یا روش‌های مختلفی که توسط آن‌ها این تغییرات مولکولی ارزیابی می‌شوند، اغلب نتایج متفاوتی را به همراه دارند و حتی نام‌گذاری‌های متمایز نیز می‌توانند بر نتایج نهایی تأثیر بگذارند (دا کوستا و همکاران، 2016). در نتیجه، ایجاد روش‌های استاندارد شده برای جمع‌آوری و تجزیه و تحلیل داده‌ها از اهمیت بالایی برخوردار است، و علی‌رغم تلاش‌های فراوان (کوهل و همکاران، 2014؛ سان و همکاران، 2014؛ ویس، 2005؛ ژنگ و همکاران، 2015)، تاکنون نتوانسته اند به صورت جهانی اجرا شوند. پیشرفت های تکنولوژیکی اخیر مشاهده شده در omics، امکان اندازه گیری همزمان میلیون ها موجودیت بیوشیمیایی را فراهم می کند (Zierer et al., 2015). مطالعات انجمن تقلیل گرایانه درجه بالایی از همبستگی بین داده های omics با پیری و بیماری های مرتبط با سن را نشان داده است، به طور فزاینده ای آشکار می شود که شبکه های یکپارچه و تحلیل های omics با هدف قرار دادن فرآیند پیری در سطح سیستم می توانند اطلاعاتی را ارائه دهند که قبلاً دست نیافتنی بود، یعنی مسیرها. درگیر و تعامل با عوامل و متغیرهای کلیدی داخلی و خارجی (Valdes et al.. 2013; Van Assche et al.2015; Zierer et al., 2015).

یکی دیگر از جنبه‌های کلیدی تحقیقات omics این است که بسته‌های نرم‌افزاری و پایگاه‌های داده به‌طور مداوم به‌روزرسانی می‌شوند، و بنابراین، مطالعات نباید به فهرست ثابتی از پروتئین‌ها و ژن‌ها ختم شوند، بلکه باید به طور دوره‌ای مورد بازبینی قرار گیرند (Zhou et al., 2016). مطالعات اولیه نه تنها می تواند از اطلاعات حاشیه نویسی جدید بهره مند شود، بلکه داده های خام اولیه می توانند نتایج گزارش نشده و ارزشمند قبلی را در بر گیرند، همانطور که از مطالعاتی که یافته های جدید از داده های منتشر شده قبلی را آشکار می کند مشهود است (مان و ادسینگر، 2014؛ ماتیک و همکاران، 2012). . با این وجود، هیچ دستورالعمل استانداردی برای چنین تحلیل مجدد جامعی وجود ندارد، اگرچه برخی تلاش‌ها در راستای این هدف توسعه یافته است (ژو و همکاران، 2016) و اجرای موفقیت‌آمیز چنین استراتژی‌هایی می‌تواند اکتشافات کلیدی بالقوه را در جهت درک مکانیسم(های) پیری نگه دارد. .

(2) تغییرات فیزیولوژیکی

تغییرات فیزیولوژیکی با افزایش سن در تمام سیستم های اندام رخ می دهد. برون ده قلب کاهش می یابد و فشار خون افزایش می یابد که اغلب منجر به تصلب شرایین می شود. تغییرات دژنراتیو در مفاصل متعدد رخ می دهد و همراه با از دست دادن توده عضلانی، حرکت در افراد مسن دچار اختلال می شود (باس و سیگمیلر، 1981). در نتیجه، مطالعات متعددی بر روی تغییرات فیزیولوژیکی که با افزایش سن رخ می‌دهند، متمرکز شده‌اند، و در حالی که فهرست کردن همه آنها یک تلاش بزرگ است، برخی از برجسته‌ترین آثار به طور خلاصه در جدول 2 فهرست شده‌اند.

با این وجود، باید چنین یافته هایی را با ذره ای بررسی کرد. به عنوان مثال، اگرچه توضیح داده شده است که بین آتروفی لایه هایپودرمال با سن همبستگی مثبت وجود دارد (آرکینگ، 2006)، اما باید تاکید کرد که این یک تغییر منطقه ای است و معمولا روی صورت و پشت دست ها تاثیر می گذارد. اما نه کمر و/یا ران ها، که ممکن است مربوط به قرار گرفتن در معرض باشد. مثال دیگر این باور تا حدی گسترده است که با افزایش سن، نورون جهانی از دست می‌رود. در واقع، تفاوت در تعداد نورون کل در محدوده سنی 20-90 سال کمتر از 10 درصد است (Pakkenberg و همکاران، 2003؛ Pannese، 2011)، اگرچه برخی تغییرات مورفولوژیکی مانند کاهش قابل توجهی رخ می دهد. در از دست دادن سیناپس ها (Mostany و همکاران، 2013)، دمیلیناسیون آکسون (Adamo، 2014) یا از دست دادن خارهای دندریتیک (Dickstein et al., 2013).

(3) تغییرات پاتولوژیک

در یک نام چیست؟ برخلاف آنچه که انتظار می رود، این سوال بیشتر از آنچه انتظار می رود با تغییرات پاتولوژیک مرتبط با سن مرتبط است. در واقع، تغییرات پاتولوژیک همیشه به راحتی و به راحتی قابل شناسایی نیستند و آنچه آنها را از تغییرات "طبیعی" مرتبط با سن متمایز می کند، از این رو، تا حدودی گریزان است. به عنوان مثال، تغییرات خفیف در عملکردهای عصبی با افزایش سن رخ می دهد، اگرچه این تغییرات اساساً در فعالیت های روزمره تداخل نمی کند مگر اینکه بیماری مداخله کند (موریس و مک مانوس، 1991). با این حال، تغییرات ماکروسکوپی در مغز پیری وجود دارد که تقریباً به طور جهانی دیده می شود، مانند ضخیم شدن عنکبوتیه، افزایش حجم بطن و درجات متغیر آتروفی قشر مغز و ماده سفید نیز گزارش شده است (دوناهو، 2012).

علاوه بر این، برخی از داده های گزارش شده باید به طور انتقادی ارزیابی شوند.چه مقدار سیستانچ مصرف کنیمبه عنوان مثال، بنکس و همکاران (2009) یک همبستگی مثبت بین وقوع شکستگی لگن با سن را در میان زنان یائسه گزارش کردند، اگرچه این از نظر ما تعجب آور نیست، زیرا حرکت، هماهنگی و اختلال بینایی به طور قابل توجهی با افزایش سن افزایش می یابد، به طور اجتناب ناپذیری. منجر به سقوط و برخورد بیشتر می شود که به نوبه خود در نهایت منجر به شکستگی لگن (و همچنین شکستگی های دیگر) می شود.

در نتیجه، بیشتر تغییرات پاتولوژیک مرتبط با سن نتیجه اندازه‌گیری‌های منفرد نیست، بلکه ناشی از مشاهده مداوم و گزارش‌های بروز سریال است. در جدول 3، برخی از این بروز تغییرات پاتولوژیک مرتبط با سن فهرست شده است.

(4) تغییرات روانی

بحث در مورد روانشناسی پیری ناگزیر، هرچند اندک، به ملاحظات جامعه شناختی منجر می شود (تیشلر، 2013). اگرچه می‌توان تحلیل‌های عینی را انجام داد، مانند اندازه‌گیری نقایص شناختی و تغییرات در الگوهای خواب، تغییرات روان‌شناختی مرتبط با سن با پویایی استرس و مکانیسم‌های مقابله‌ای در طول پیری در هم تنیده شده است. به عبارت دیگر، همانطور که در یک ارتباط شخصی به شیوایی بیان می شود، "سالمندان باید پیر شدن را بیاموزند". جوامع غربی تمایل دارند احساسات متفاوتی نسبت به سالمندان نشان دهند. گرچه عموماً مورد قدردانی قرار می‌گیرد، اما فرهنگ پاپ با محوریت جوانان وجود دارد، اما ما به دنبال حفظ خود جوان‌تر هستیم، به طیف گسترده‌ای از کرم‌های به تعویق انداختن سن متوسل می‌شویم، و زمانی که افراد مسن‌تر را به تصویر می‌کشیم، اغلب به افرادی فکر می‌کنیم که از نظر جسمی هستند. و/یا از نظر ذهنی کندتر و برنامه های تلویزیونی در تضاد با این کلیشه ها عمل نمی کنند (لی و همکاران، 2007).سیستانچ چیستبا این حال، تغییرات قطعی وجود دارد که می‌توانیم آن‌ها را ارزیابی کنیم، مانند تغییرات مشاهده شده در نوروآناتومی عملکردی که باعث ایجاد تغییرات در تولید گفتار آشکار می‌شود (سوروس و همکاران، 2011). در جدول 4، برخی از این تغییرات قابل اندازه گیری فهرست شده است.

5. درمان‌های پیری: پیری را درمان می‌کند یا تلاش می‌کند؟

آیا پیری یک بیماری است؟ پیری فرآیندی است که با آسیب‌شناسی‌های متعدد مشخص می‌شود که مجموع آن‌ها ناگزیر به مرگ و زیست‌شناسی آن با از دست دادن هموستاز و تجمع آسیب‌های مولکولی منجر می‌شود (ویج و دی گری، 2014). با این حال، اگر بیماری به عنوان یک اختلال یا ناهنجاری در ساختار یا عملکرد تعریف شود (اسکالی، 2004)، مطمئناً پیری یک بیماری نیست، زیرا همه از آن رنج می برند، اگرچه پیری و بیماری اغلب با هم همپوشانی دارند. از این رو، این سوال به سمت این سو سوق می یابد که آیا باید پیری را درمان کنیم؟ نظرات متفاوت است (به عنوان مثال، (آلدو و بلانکو، 2015؛ آنتون و همکاران، 2005؛ بارس، 2012؛ کاپلان، 2005؛ د ماگالهاس، 2014؛ د ماگالهس، 2013؛ ویگ و د گری، 2014))، و ترس هایی که معمولا توصیف می شوند عبارتند از نگرانی در مورد افزایش جمعیت و نابرابری، فروپاشی اقتصادی به دلیل مراقبت های بهداشتی و این ایده که پیری طبیعی است و نباید دستکاری شود (de Magalhaes, 2014؛ de Magalhaes, 2013). طرفداران تحقیق در مورد افزایش طول عمر بیان می کنند که درمان پیری از نظر علمی غیرممکن نیست و ممکن است به زودی به "سرعت فرار از طول عمر" برسیم (de Grey, 2004)، مرحله ای از پیشرفت پزشکی که منجر به به تاخیر انداختن انحطاط و مرگ ناشی از پیری در چنین مواردی می شود. به حدی که زمان برای انجام تحقیقات برای جستجوی درمان‌های مؤثرتر بعداً وجود دارد (ویج و دی گری، 2014) و با توجه به پیش‌بینی‌های ناموفق مالتوس در مورد بلایای ناشی از جمعیت بیش از حد، هشدارهای مطرح شده توسط دیگران را به چالش می‌کشند (Sethe and de Magalhaes. 2013؛ Trewavas، 2002). مهم نیست که فرد در مورد پیگیری زندگی طولانی تر در کجا ایستاده است، در مورد لزوم مبارزه با بیماری ها و بیماری های مرتبط با سن اختلاف نظر وجود ندارد (Longo et al, 2015). با این وجود، در نهایت، یافتن یک "درمان" برای پیری مطمئناً یک موضوع اعتقادی شخصی است. همانطور که در پاراگراف‌های بعدی توضیح داده شد، پیشرفت‌های فن‌آوری با هدف صریح درمان پیری، همان‌طور که ما یک بیماری را درمان می‌کنیم، اساساً وجود ندارد، اگرچه تلاش‌های زیادی برای طولانی‌تر کردن یک زندگی سالم انجام می‌شود، خواه با آن موافق باشیم. یا نه. با این حال، تحقیقات بسیار در مراحل ابتدایی خود هستند و راه رسیدن به طول عمر هنوز طولانی است. علاوه بر این، با توجه به ماهیت چند عاملی فرآیند پیری، بعید است که یک گلوله نقره ای برای پیری وجود داشته باشد.

این مقاله از نسخه خطی نویسنده Aging Res Rev. موجود در PMC 2018 07 ژوئن.