آسیب حاد کلیه و دیسبیوز روده: مروری روایتی با تمرکز بر پاتوفیزیولوژی و درمان Ⅱ

2. پاتوفیزیولوژی

اصطلاح محور روده-کلیه در چند سال گذشته به دلیل تعامل جالب بین این دو سیستم اندام توجه زیادی را به خود جلب کرده است. همانطور که در شکل 1 نشان داده شده است، AKI را تنظیم می کندپاسخ های ایمنی، با فعال شدن منجر به اختلال اپیتلیال می شودماکروفاژهاونوتروفیل هااز ایمنی ذاتی و سلول T helper نوع 17 (Th17) ازایمنی تطبیقی. این فرآیندها منجر به نشت روده می شود که در نتیجه باعث دیس بیوز می شود. مطالعات نشان داد کهAKI باعث می شوددیس بیوز روده در 24 ساعت [18]. برعکس، دیس بیوز روده همچنین باعث عدم تعادل مواد شیمیایی مختلف، به ویژه، می شودسموم اورمیک، وSCFA ها، در نهایت تغییر سیستم ایمنی وهموستاز هورمونیو باعث ایجاد AKI de novo یا بدتر شدن آن می شود (شکل 1).

فرمولاسیون گیاهی برای بیماری کلیوی

2.1. AKI باعث ایجاد دیسبیوز روده می شود

هم سیستم ایمنی ذاتی و هم سیستم ایمنی تطبیقی ​​نقش اساسی در فرآیندی دارند که AKI باعث اختلال عملکرد روده می شود. با پاسخ ایمنی ذاتی، ماکروفاژها و نوتروفیل ها بازیگران اصلی هستند. در یک مشاهده بر اساس مدل موش، ماکروفاژهایی که در بافت نرمال کلیه قرار دارند از مونوسیت های Ly6Chigh در گردش سرچشمه می گیرند. آنها بیان Ly6C را کاهش می دهند، گیرنده های CX3CR1 را در حالت طبیعی تنظیم می کنند و ماکروفاژهای CX3CR1high، CCR2- و Ly6Clow را تولید می کنند [19]. تعامل بین این ماکروفاژهای Ly6Clow و سلول های اندوتلیال بیان مولکول چسبندگی داخل سلولی 1 را کاهش می دهد و در نتیجه از نفوذ نوتروفیل و التهاب در آسیب ایسکمیک کلیوی جلوگیری می کند [20]. علاوه بر این، یانگ و همکاران. ماکروفاژهای Ly6Clow را پس از IRI افزایش دادند و با افزایش سطح نیتریک اکسید سنتاز و کاهش بیان آرژیناز، این سلول‌ها را به‌عنوان ماکروفاژهای پیش‌التهابی M{13} شناسایی کردند [17]. با این حال، این مولکول‌ها به شکل متفاوتی بیان می‌شوند و ماکروفاژها به سلول‌های Cx3CR1low، CCR{17}} و Ly6Chigh تبدیل می‌شوند و نقش محافظتی خود را تحت یک حالت التهابی از دست می‌دهند [20]. این پدیده همچنین در وضعیت دیس بیوز روده رخ می دهد. کاهش میکروبیوتای روده به طور قابل توجهی بیان CX3CR1 و CCR2 را در ماکروفاژهای مقیم کلیه و مونوسیت های مغز استخوان فشرده می کند [21].

از سوی دیگر، نوتروفیل از طریق مسیرهای وابسته به گیرنده Toll-like (TLR) و Nod Like Receptor (NLR) عمل می کند. هنگامی که بدن ما در معرض الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMPs) و الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs) قرار می گیرد، TLR ها و NLR ها آنتی ژن ها را تشخیص می دهند و نوتروفیل ها را فعال می کنند. این نوتروفیل‌های فعال شده، پروتئازها، گونه‌های اکسیژن فعال (ROS) و چندین آنزیم لیتیک ترشح می‌کنند که مستقیماً ساختار اپیتلیال را تجزیه می‌کنند، عمدتاً اتصالات محکم آپیکال و مولکول‌های چسبندگی اتصالی (JAM). سیتوکین‌های آزاد شده از نوتروفیل‌های فعال شده نیز با اصلاح بیان JAM باعث افزایش نفوذپذیری می‌شوند [22]. علاوه بر این، کیناز زنجیره سبک میوزین فعال شده توسط سیتوکین ها (MLCK) زنجیره سبک میوزین را فسفریله می کند و در نتیجه انقباض و باز شدن بیشتر در اتصال اپیکال محکم می شود [23].

اگرچه به وضوح درک نشده است، مکانیسم های متعددی در رابطه با پاسخ ایمنی تطبیقی ​​بین AKI و دیسبیوز روده به طور نزدیک در هم تنیده شده اند. سیتوکین اینترلوکین (IL){0}}A یک مسیر متمایز از پاسخ ایمنی تطبیقی ​​است. IL{1}}A عمدتاً از دگرانولاسیون سلول Paneth می آید و در میانجی آسیب کلیه، روده و کبد پس از AKI ضروری است [24]. مسیر دیگر از طریق سلول های Th17 است. افزایش قابل توجه سلول‌های IL17A1CD41 با درصد سلول‌های اینترفرون-گاما (IFN-)1CD41 بدون تغییر نشان می‌دهد که فعال شدن مسیر Th17 روده‌ای توسط آسیب ایسکمی/ریپرفیوژن کلیه (IRI) القا می‌شود [17]. یک مطالعه اخیر همچنین از نقش Th17 در فرآیند التهاب کلیه از طریق تبدیل نوری سلول های روده برای ردیابی سلول های T حمایت می کند. سلول‌های Th17 که در اصل بیشترین فراوانی را در روده دارند، در گلومرولونفریت مرتبط با آنتی‌بادی سیتوپلاسمی ضد نوتروفیل (ANCA) به کلیه مهاجرت می‌کنند [25].

علاوه بر پاسخ های ایمنی، متابولیسم معیوب نیز مستقیماً به ساختار طبیعی روده آسیب می رساند. پاکسازی ناکافی آب و مواد زائد متابولیک (به ویژه اوره) از AKI یکی از مقصران دیس بیوز روده است [26]. تحقیقات نشان داده است که کلیه های آسیب دیده با درمان هیدراتاسیون تهاجمی می تواند ادم دیواره روده را بدتر کرده و دستگاه اتصال محکم اپیتلیال را از بین ببرد [27]. علاوه بر این، اوره باقی مانده به دلیل اختلال در عملکرد کلیه به آمونیاک متابولیزه می شود و بیشتر به هیدروکسید آمونیوم تبدیل می شود، که پروتئین های اتصال محکم را که شکاف های اپیتلیال را پل می کنند، مختل می کند [27،28].

به طور کلی، AKI ایمنی و متابولیسم ذاتی و انطباقی را از طریق بسیاری از مسیرها مختل می کند و متعاقباً به ساختار اپیتلیال روده آسیب می رساند. هنگامی که این ساختار اپیتلیال مختل می شود، روده "نشت کننده" می شود و عوامل باکتریایی، التهابی و انتقال سم را تشدید می کند و باعث دیس بیوز می شود.

2.2. Dysbiosis AKI را اغراق آمیز می کند

2.2.1. اورمیک مشتق از روده

سموم سموم اورمیک می توانند اثرات مضر بیوشیمیایی ایجاد کرده و با آسیب رساندن به سلول های لوله ای، نارسایی کلیه را تسریع کنند [29،30]. چندین سم اورمیک مشتق شده از روده، مانند ایندوکسیل سولفات (IS)، p-cresyl sulfate (PCS)، Trimethylamine-N-oxide (TMAO)، ایندول{6}} استیک اسید، فنیل استیل گلوتامین و غیره شناسایی شده اند. IS و PCS محصولات متابولیکی اسیدهای آمینه از باکتری های بی هوازی روده متصل به پروتئین هستند. IS محصول متابولیسم تریپتوفان غذایی است، در حالی که PCS از فنیل آلانین و تیروزین می آید [31-33]. TMAO یک مولکول کوچک محلول در آب است که از آمین های چهارتایی مانند ال-کارنیتین و فسفاتیدیل کولین کاتابولیز شده است. TMAO به دلیل ویژگی‌های کوچک و محلول در آب قابل دیالیز است [34]، اما IS و PCS به دلیل میل پیوندی بالایی که با پروتئین‌ها دارند، نمی‌توانند به طور موثر با همودیالیز معمولی حذف شوند [35]. این موضوع الهام بخش ایده جاذب سم اورمیک به عنوان یک درمان جدید برای AKI است.

IS و PCS سمومی هستند که به خوبی با حوادث قلبی عروقی و مرگ و میر در بیماران همودیالیزی مرتبط هستند [36،37]. ارتباط بین این دو سم و AKI نیز اخیراً کشف شده است. یک مطالعه کوهورت آینده‌نگر نشان داد که سطح سرمی IS در بیماران مبتلا به AKI اکتسابی در بیمارستان به طور قابل‌توجهی افزایش می‌یابد و همچنین با پیش آگهی بدتری مرتبط است [38]. کارآزمایی بالینی دیگری نیز افزایش سطح IS و PCS را در AKI نشان داد که با طبقه بندی RIFLE همبستگی داشت [39]. در مورد TMAO، افزایش سطح TMAO با عوارض جانبی عمده قلبی عروقی و بقای طولانی مدت کمتر در بیماران CKD مرتبط است [40-42]، اما رابطه دقیق بین سطوح AKI و TMAO هنوز فاقد شواهد کاملاً ثابت است.

علاوه بر سموم اورمیک که مستقیماً در روده تولید می شود، برخی از داروهای مورد استفاده در بیماران کلیوی نیز در محور روده-کلیه نقش دارند و شایسته توجه بیشتر هستند. یک مثال مکمل آهن خوراکی است که اغلب برای درمان بیماران کم خونی CKD استفاده می شود.

آهن خوراکی تخمیر پروتئین میکروبی روده را افزایش می دهد، سطوح سموم اورمیک مشتق شده از روده را مستقل از آسیب کلیوی افزایش می دهد، و اتصالات محکم در روده ها را تغییر می دهد، که منجر به افزایش نفوذپذیری روده و تسهیل انتقال باکتری می شود [43]. علاوه بر این، مکمل آهن خوراکی نیز زمان انتقال روده را طولانی می کند و مقدار سموم اورمیک مانند فنل ها و ایندول ها را افزایش می دهد [44،45].

2.2.2. اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه

SCFA ها اسیدهای چرب فراری هستند که از مواد غذایی غیرقابل هضم در روده بزرگ توسط میکروبیوتای روده تولید می شوند. آنها محصولات تخمیری با ساختارهای مستقیم و زنجیره ای هستند که حاوی کمتر از شش کربن هستند و نقش های بیولوژیکی متفاوتی دارند. در خانواده SCFA، پروپیونات، استات و بوتیرات شناخته شده ترین آنها هستند که نقش مهمی در محور روده-کلیه دارند [46]. این SCFA ها ترکیبات محافظ نفرو هستند که ممکن است به اندازه کافی تحت دیس بیوز روده تولید نشوند و متعاقباً باعث بدتر شدن AKI شوند. Pro pinnate عمدتاً در گلوکونئوژنز شرکت می کند، در حالی که استات و بوتیرات عمدتاً در بیوسنتز لیپیدها عمل می کنند [47]. علاوه بر انرژی و اثرات متابولیک، بوتیرات با افزایش تحرک روده، سرکوب التهاب و مهار پیشرفت سلول های تومور در برابر سرطان روده بزرگ محافظت می کند [48-50]. در عین حال، پروپیونات و بوتیرات می‌توانند تمایز سلول‌های تنظیم‌کننده T (Treg) را القاء کنند، احتمالاً از طریق مهار دی استیلاسیون هیستون که بیشتر باعث التهاب روده می‌شود [51-53].

درک مسیرهای متمایز اقدامات این SCFA ها، رابطه پیچیده بین AKI و دیس بیوز را روشن می کند و پایه ای ملموس برای درمان معروف و جدید حاوی مکمل های SCFA فراهم می کند. SCFAها به عنوان لیگاندهای گیرنده های جفت شده با پروتئین G (GPCRs) عمل می کنند که GPR41، GPR43 و GPR109 را به عنوان گیرنده های فعال مرکزی مشخص می کنند. SCFA ها می توانند از طریق بیان GPCR های ذکر شده در بالا، تأثیر مستقیمی بر سلول های Treg، نوتروفیل ها، مونوسیت ها و ماست سل ها داشته باشند [54-56]. این گیرنده ها در سلول های کلیه و ایمنی وجود دارند. آنها همچنین به طور گسترده در اندام ها و سیستم های ما توزیع می شوند. برای مثال، سلول‌های چربی، نورون‌ها و سلول‌های عروقی GPCR را نشان می‌دهند [57-59]. کیفیت گسترده این گیرنده ها باعث می شود SCFA ها در تعدیل هموستاز ایمنی کل بدن ضروری و قوی باشند.

علاوه بر تعدیل سیستم ایمنی، به نظر می‌رسد که SCFAها در سیستم هورمونی نیز شرکت می‌کنند، مانند تنظیم مجدد سروتونین [60]. یک مطالعه حیوانی کشف کرد که موش‌های حذفی GPR43 دارای پپتید شبه گلوکاگون (GLP{5}}) ناشی از SCFA کمتری هستند، که نشان می‌دهد SCFAs ممکن است سیستم هورمونی را از نزدیک تنظیم کند [61]. گیرنده بویایی 78 GPCR دیگری است که به صراحت در دستگاه juxtaglomerular کلیه بیان می شود. آنها ترشح رنین را در پاسخ به استات و پروپیونات تنظیم می کنند، اما نه بوتیرات، فشار خون و عملکرد کلیه را تحریک می کنند [21،62].

جدا از مسیر GPRs، SCFA ها، به ویژه استات، همچنین به عنوان مهارکننده های هیستون داستیلاز (HDAC) عمل می کنند. از طریق مهار HDAC، SCFA ها مسیرهای ایمنی و عدم تعادل اکسیدان-آنتی اکسیدان را تعدیل می کنند. آنها اپی ژنوم را تنظیم می کنند و بازسازی کروماتین را اصلاح می کنند که باعث تغییر بیان ژن های تنظیم کننده ایمنی می شود [63]. شناخته شده ترین تاثیر فاکتور هسته ای کاپا-زنجیره سبک-افزایش دهنده مسیر سیگنالینگ سلول های B فعال (NF-KB) است. با این حال، گامای گیرنده فعال شده با تکثیر (PPARr)، IFN-، پروتئین تومور p53، و فاکتور هسته ای سلول های T فعال شده (NFAT) نیز در این فرآیند دخیل هستند و محافظت ضد التهابی برای کلیه ها فراهم می کنند [64،65]. علاوه بر این، استات همچنین از طریق تضعیف فعالیت HDAC در سلول های T و تنظیم مجدد مقیاس کج شده اکسیدان-آنتی اکسیدان، سیگنال دهی نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید فسفات (NADPH) اکسیداز{14}} (NOX{15}})/ROS را مهار می کند [66]. SCFA دیگری، بوتیرات، نیز یافت شد که بیان کلودین-1 و توزیع مجدد زونا اکلوژن-1 و اکلودین [67] را تغییر می‌دهد. این سه مولکول عناصر ضروری در ترکیب اتصال محکم هستند. بنابراین، SCFA ها یکپارچگی دیواره دیواره روده را نیز حفظ می کنند. از طریق GPCR ها، HDAC یا سایر مسیرهای ناشناخته، SCFA ها نقش مهمی در جلوگیری از آسیب کلیه ایفا می کنند.