پیشرفت در تحقیقات، تشخیص و درمان بیماری های مکمل و کلیوی

مکمل بخش مهمی از ایمنی ذاتی است. از بیش از 30 پروتئین تشکیل شده است. در پاسخ ایمنی به غیرفعال کردن پاتوژن ها همراه با فاکتورهای هومورال یا سلول های ایمنی شرکت می کند. با این حال، در آسیب ایمنی ناشی از تخریب خود بافت ها یا سلول ها نیز شرکت می کند. مکمل نقش مهمی در برخی از بیماری های کلیوی ایفا می کند. مکمل هدف می تواند درمان و پیش آگهی بیماری های کلیوی مرتبط را بهبود بخشد.

 

 

 

برای بیماری کلیوی روی cistanche deserticola کلیک کنید

در 7 آگوست 2022، در نشست سالانه آکادمیک 2021 (CSN 2021) شعبه نفرولوژی انجمن پزشکی چین، پروفسور ژائو مینگهویی، مدیر بیمارستان اول دانشگاه پکن و موسسه نفرولوژی دانشگاه پکن، ارائه ای در مورد "تکمیل و گزارش آکادمیک بیماری های مرتبط با کلیه، به اشتراک گذاری سیستم مکمل، بیماری کلیوی مرتبط با مکمل و پیشرفت درمان.

مقدمه ای بر سیستم مکمل

فعال سازی کمپلمان به مسیر کلاسیک، مسیر مانولکتین (MBL) و مسیر جایگزین تقسیم می شود. تبدیل C3 به C3b بخش مهمی از هر مسیر مکمل است. پس از اینکه C3 به C3b تبدیل شد، می تواند بر روند C5 به C5b نیز تأثیر بگذارد. از طریق این سری از واکنش های آبشاری، سیستم مکمل می تواند در برابر میکروارگانیسم های بیماری زا مقاومت کند. کمپلکس های ایمنی، بافت های آپوپتوز و سلول ها را حذف کنید. حفظ ثبات محیط داخلی با این حال، C3a، C5a و C5b-9 در مکمل همگی می‌توانند باعث التهاب و آسیب شوند. بنابراین، هنگام درمان بیماری های مرتبط با کمپلمان، به جای کل سیستم مکمل، باید عوامل مکمل ذکر شده در بالا مورد هدف قرار گیرند.

دو عامل کلیدی باعث آسیب فعال سازی کمپلمان می شوند، یعنی ناحیه ای که در آن فعال سازی رخ می دهد و مکانیسم آسیب. در مورد ناحیه فعال سازی، باید در نظر گرفت که آیا فعال شدن کمپلمان در گردش خون اتفاق می افتد یا در سطح سلول های بافتی. در گردش خون رخ می دهد و بیماران می توانند با هیپوکمپلمانمی، رسوب اجزای لیتیک کمپلمان، و/یا فعال شدن گیرنده هایی که منجر به آسیب کلیوی می شود، مانند C3G، مراجعه کنند. اگر فعال سازی کمپلمان روی سطح سلول های اندوتلیال اتفاق بیفتد، بیمار لزوماً هیپوکمپلمانمی ندارد و محصول مرحله پایانی فعال سازی کمپلمان، MAC، مانند TMA، می تواند روی سطح اندوتلیال تشکیل شود. علاوه بر این، مکانیسم آسیب باید در نظر گرفته شود. محصولات فعال‌سازی کمپلمان، C3a و C5a، کموکاین‌ها هستند که می‌توانند مواد شیمیایی جذب کنند و نوتروفیل‌ها و مونوسیت‌ها را برای ایجاد واکنش‌های التهابی فعال کنند، در حالی که C5b{5} عمدتاً به سلول‌های اندوتلیال آسیب می‌رساند.

 

آسیب فعال سازی کمپلمان نه تنها کلیه بلکه چندین اندام یا سیستم را درگیر می کند. بنابراین، در نفروپاتی مرتبط با مکمل، برخی از بیماری ها با واکنش های سیستمیک یا سایر علائم سیستمیک همراه هستند.

بیماری کلیوی مرتبط با مکمل

نفروپاتی مرتبط با کمپلمان را می توان به سه دسته تقسیم کرد: دسته اول، مکمل عامل اصلی بیماری است. دسته دوم، مکمل عامل اصلی بیماری است اما به طور غیرمستقیم باعث بیماری می شود. دسته سوم، مکمل در پاتوژنز نقش دارد.

1 مکمل عامل اصلی بیماری است

چنین بیماری هایی عمدتاً عبارتند از:
①بیماری گلومرولی C3: بیماری گلومرولی C3 یک بیماری نادر کلیوی با شیوع حدود 1-2 در هر میلیون نفر است. عامل اصلی موثر بر تشخیص صحیح پاتولوژی کلیه است.

②سندرم اورمیک همولیتیک آتیپیک (aHUS): این یک بیماری میکروواسکولار ترومبوتیک نادر است و مکانیسم آن آسیب به سلول های اندوتلیال عروقی است که به دلایل مختلف ایجاد می شود. میزان بروز آن 2 میلیون نفر است که در کودکان کمی بیشتر است و تمایل به عود وجود دارد. 50 درصد از بیماران بالغ به ESRD پیشرفت می کنند و میزان مرگ و میر حدود 25 درصد است. و TMA/aHUS مربوط به فعال شدن غیرطبیعی کمپلمان است، کلید پاتوژنز آن القای ژن به علاوه است و القاء شامل عفونت و بارداری است. علاوه بر آسیب کلیه، سیستم خون، قلب و مغز نیز ممکن است آسیب ببینند.

③ گلومرولونفریت پرولیفراتیو غشایی (MPGN). شایان ذکر است که MPGN یک الگوی پاتولوژیک است، نه یک بیماری.

2 مکمل عامل اصلی بیماری است اما به طور غیرمستقیم باعث بیماری می شود

① گاموپاتی مونوکلونال با اهمیت کلیوی (MGRS). ایمونوگلوبولین های مونوکلونال در این بیماران می توانند به طور غیرمستقیم بر فعال شدن کمپلمان تأثیر بگذارند و در نتیجه به طور غیرمستقیم باعث ایجاد ضایعات C3G یا TMA می شوند. به عنوان مثال، مونوکلونال λ می‌تواند دایمرهایی را تشکیل دهد که از نظر عملکردی مشابه اتوآنتی‌بادی‌ها در برابر فاکتور پروتئین تنظیم‌کننده مکمل H هستند، که در نهایت منجر به فعال‌سازی غیرطبیعی کمپلمان می‌شود و باعث گاموپاتی مونوکلونال (MGRS) می‌شود. در این گونه بیماران، درمان اصلی شیمی درمانی در بخش هماتولوژی است تا درمان نفریت در بخش نفرولوژی. بنابراین، تشخیص بیماری بسیار مهم است و ممکن است تفاوت زیادی در پیش آگهی ایجاد کند.

 

②واسکولیت مرتبط با آنتی بادی سیتوپلاسمی نوتروفیل (ANCA) نیز با تعارف مرتبط است. بر خلاف نفروپاتی ایمونوگلوبولین A (IgA)، کلیه بیماران مبتلا به نفریت مرتبط با ANCA در بیوپسی معمول کلیه رسوب کمتری از ایمونوگلوبولین و مکمل C3 دارند. تشخیص فاکتور C3d و B در نمونه های بیوپسی کلیوی عمدتاً مثبت است، که نشان می دهد مکمل از طریق مسیر بای پس در ضایعات واسکولیت کلیوی فعال می شود.

مطالعه‌ای که در سال 2021 در مجله پزشکی نیوانگلند منتشر شد، نشان داد که آواکوپان، یک مهارکننده مولکولی کوچک گیرنده مکمل C5a، می‌تواند به طور موثر واسکولیت و نفروپاتی مرتبط با ANCA را درمان کند و اثربخشی آن در مقایسه با هورمون درمانی به طور قابل توجهی بهبود یافته است. این همچنین نشان می دهد که سیستم کمپلمان در نفروپاتی ANCA نقش دارد.

3 مکمل در پاتوژنز نقش دارد

مکمل در بسیاری از بیماری های شایع کلیوی، مانند نفریت غشایی، نفریت لوپوس (LN)، نفروپاتی IgA، گلومرولواسکلروزیس سگمنتال کانونی (FSGS) و نفروپاتی دیابتی (DN) نقش دارد. در این بیماری ها کمپلمان در درجات مختلفی دخیل است، برخی عامل اصلی نیستند و برخی در انتها فقط در مکانیسم بیماری زایی نقش دارند.

با در نظر گرفتن LN به عنوان مثال، اگر آسیب شناسی کلیوی بیمار دارای ضایعات عروقی شبیه میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA) باشد، ممکن است به فعال شدن غیر طبیعی کمپلمان مربوط باشد. در یک مطالعه روی 148 بیمار مبتلا به LN، 36 (24.3 درصد) بیمار TMA کلیوی داشتند. علاوه بر این، 47.8 درصد از بیماران LN که با بیوپسی کلیه تشخیص داده شدند، دارای اتوآنتی بادی ضد C3b IgG بودند که نشان می داد حداقل برخی از بیماران دارای خودایمنی در برابر کمپلمان هستند که البته ممکن است منجر به فعال شدن غیرطبیعی کمپلمان و همچنین منجر به TMA شود. بنابراین، چنین بیمارانی باید با سرکوب سیستم ایمنی به همراه سرکوب کمپلمان درمان شوند.

پیشرفت درمان

یک مطالعه بالینی چند مرکزی بین‌المللی فاز III درباره کرووالیماب جدید که C5 را هدف قرار می‌دهد نیز بیماران را در چین ثبت نام می‌کند. هدف این مطالعه ارزیابی داروهای مداخله مکمل برای درمان aHUS است. ویژگی های اصلی آن هستند

① کاملاً انسانی؛

②تزریق زیر جلدی، هر 2-4 هفته یک بار؛

③ همچنین برای جهش ژن C5 موثر است.

 

برای بیماران شدید aHUS، این دارو می تواند به سرعت شاخص های درگیری سیستم خونی را تثبیت کند و همچنین می تواند به سرعت سطح کراتینین بیمار را کاهش دهد و حتی از شر دیالیز خلاص شود.

 

پروفسور ژائو مینگهویی به این نتیجه رسید که فعال سازی کمپلمان در پاتوژنز بیماری های کلیوی مختلف نقش دارد، اما میزان مشارکت در هر بیماری کلیوی متفاوت است. در حال حاضر، مشخص نیست که کدام بیماری های کلیوی نیاز به درمان مهاری مکمل دارند و تحقیقات بیشتری مورد نیاز است. علاوه بر این، قرن جدید درمان مکمل-هدفمند فرا رسیده است، و روش‌های تحقیق و مداخله مرتبط در جریانی بی‌پایان در حال ظهور هستند، و انتظار می‌رود که کاوش‌های بیشتری در آینده انجام شود.

---

برای اطلاعات بیشتر:Ali.ma@wecistanche.com