آلفا-کلوتو در بیماری پارکینسون: دیدگاهی بر شواهد تجربی و پیامدهای بالینی بالقوه

پروتئین کلوتو (KL) بیش از 20 سال پیش کشف شد و بلافاصله به عنوان یک تنظیم کننده اصلی فرآیندهای مرتبط با پیری ظاهر شد که به عنوان یک عامل ضد پیری عمل می کند. این از طریق کل بدن انسان بیان می شود و به ترتیب نشان دهنده شبکه مشیمیه و کلیه به عنوان فعال ترین منابع در سیستم عصبی مرکزی (CNS) و سطح محیطی است. به میزان کمتر، غده پاراتیروئید، بافت چربی و کبد نیز KL را بیان می کنند.

گلیکوزید سیستانچ همچنین می تواند فعالیت SOD را در بافت های قلب و کبد افزایش دهد و به طور قابل توجهی محتوای لیپوفوسین و MDA را در هر بافت کاهش دهد و به طور موثر رادیکال های مختلف اکسیژن فعال (OH-، H2O2 و غیره) را از بین ببرد و از آسیب DNA ناشی از آن محافظت کند. توسط رادیکال های OH گلیکوزیدهای فنیل اتانوئید سیستانچ دارای توانایی مهار قوی رادیکال های آزاد، توانایی کاهش بالاتری نسبت به ویتامین C، بهبود فعالیت SOD در سوسپانسیون اسپرم، کاهش محتوای MDA و اثر محافظتی خاصی بر عملکرد غشای اسپرم هستند. پلی ساکاریدهای سیستانچ می توانند فعالیت SOD و GSH-Px را در گلبول های قرمز و بافت ریه موش های آزمایشگاهی مسن ناشی از D-گالاکتوز افزایش دهند و همچنین محتوای MDA و کلاژن را در ریه و پلاسما کاهش دهند و محتوای الاستین را افزایش دهند. اثر پاک کنندگی خوب بر روی DPPH، طولانی شدن زمان هیپوکسی در موش های پیر، بهبود فعالیت SOD در سرم، و به تاخیر انداختن انحطاط فیزیولوژیکی ریه در موش های آزمایشگاهی پیر. و این پتانسیل را دارد که دارویی برای پیشگیری و درمان بیماری های پیری پوست باشد. در عین حال، اکیناکوزید موجود در سیستانچ توانایی قابل توجهی در از بین بردن رادیکال های آزاد DPPH دارد و توانایی حذف گونه های فعال اکسیژن و جلوگیری از تخریب کلاژن ناشی از رادیکال های آزاد را دارد و همچنین اثر ترمیم خوبی بر آسیب آنیون رادیکال آزاد تیمین دارد.

روی Where Can I Buy Cistanche کلیک کنید

【برای اطلاعات بیشتر:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

KL یک پروتئین گذرنده است که به عنوان یک گیرنده ضروری برای گیرنده های فاکتور رشد فیبروبلاست عمل می کند، اما به طور کلی، چندین مسیر مولکولی و عملکردهای بیولوژیکی را در سطح چند سیستمی واسطه می کند. حتی یک شکل محلول نیز وجود دارد که منشأ آن برش دامنه خارج سلولی است که در مایعات انسانی گردش می‌کند و به نوعی سیگنال‌دهی سیستمیک اجازه می‌دهد. اگرچه تمام اعمال خاص بافت به طور کامل مشخص نشده است، شواهد محکمی وجود دارد که KL هموستاز مواد معدنی پایه و مسیرهای متابولیسم داخلی را تنظیم می کند. در عوض، در CNS، اثرات ساختاری و محافظت عصبی گسترده ای را به خود اختصاص می دهد (Cheikhi et al., 2019).

کاهش تجربی KL در مدل‌ها باعث ایجاد یک فنوتیپ پیری زودرس، از جمله ویژگی‌های تخریب‌کننده عصبی، درگیری احشایی و اسکلتی عضلانی و طول عمر کوتاه‌تر می‌شود. در مقابل، بیان بیش از حد منجر به بهبود شناخت و اثرات ضد پیری محافظت کننده عصبی می شود. همچنین، تجویز پروتئین از طریق مکانیسم‌های آنتی اکسیدانی و ضد التهابی از پیشرفت آسیب در مدل‌های مختلف بیماری‌های داخلی حاد/مزمن (آسیب‌های کلیوی و قلب) جلوگیری و آن را محدود می‌کند (Cheikhi et al., 2019).

چندین مطالعه سطوح بالاتر KL در گردش را با نتایج بهتر سلامت، کاهش خطر ابتلا به اختلالات مزمن و امید به زندگی طولانی‌تر در انسان مرتبط دانستند. برعکس، این کاهش یا با بیماری های قلبی عروقی و رویدادهای ماکرو عروقی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 یا عوارض نارسایی مزمن کلیه مرتبط است. علاوه بر این، در بسیاری از اختلالات داخلی مرتبط با سن، سطح KL محیطی با شدت دوره بالینی و پیش آگهی مرتبط است. بر این اساس، KL به عنوان یک بیومارکر نظری اختلال عملکرد بافتی مرتبط با سن، اما همچنین در زمینه درمان‌های بالقوه برای مقابله با کاهش مرتبط با افزایش وزن افزایش یافته است (Cheikhi et al., 2019).

بیماری های تخریب کننده عصبی، یعنی بیماری آلزایمر (AD) و بیماری پارکینسون (PD) به عنوان دو نوع شایع، بر صحنه اختلالات مرتبط با افزایش سن غالب هستند. همانطور که انتظار می رود، مسیر KL حتی در این شرایط نیز درگیر است. شواهدی وجود دارد که KL در مغز بیماران مبتلا به AD و مدل‌های موش کاهش می‌یابد. همچنین، همبستگی های متفاوتی بین فعالیت KL و فنوتیپ بالینی یا بار آمیلوئید و تاو کشف شده است (Belloy et al., 2020). با توجه به PD، در عوض، اولین داده ها به تازگی در حال رسیدن هستند، اما آنها بلافاصله تحت تاثیر پیامدهای بالینی بالقوه قرار گرفتند.

بنابراین، در این منظر، شواهد فعلی در مورد نقش KL در PD را با اشاره به مطالعات اصلی بالینی و بالینی خلاصه خواهیم کرد. سپس، پیشرفت‌های احتمالی بعدی را پیش‌بینی می‌کنیم تا KL را به یک نشانگر زیستی مفید یا یک هدف درمانی کاندید برای PD تبدیل کنیم.

دخالت مسیر KL در PD و پیامدهای بالینی بالقوه:PD یک اختلال عصبی است که علائم پاتولوژیک آن از بین رفتن سلول های دوپامینرژیک از ماده سیاه پارس فشرده و تجمع درون عصبی اجسام لوی مثبت -سینوکلئین است. بیماران مبتلا به PD از یک سندرم پیشرونده، ناتوان کننده و ناهمگن، از جمله علائم حرکتی اصلی (برادی‌کینزی، سفتی، لرزش، اختلالات وضعیتی و راه رفتن) و طیف وسیعی از علائم غیرحرکتی رنج می‌برند. درمان های موجود برای PD مبتنی بر جایگزینی دوپامین است که تنها تسکین علائم را ارائه می دهد. در واقع، درمان‌های مؤثر اصلاح‌کننده بیماری و همچنین نشانگرهای زیستی قابل اعتماد بیماری که از تشخیص، ارزیابی پیش آگهی و نظارت بر پیشرفت حمایت می‌کنند، وجود ندارد. کشف نشانگرهای زیستی و توسعه درمان‌های جدید هر دو به درک عمیق‌تر مکانیسم‌های بیماری‌زای PD بستگی دارد. به طور خاص، نیاز به شناسایی مولکول‌هایی وجود دارد که ارزیابی کمی آن‌ها در بافت‌ها و مایعات محیطی ممکن است از رویدادهای پاتولوژیک زمینه‌ای اطلاع دهد، اما می‌تواند به عنوان اهدافی برای مقابله با تخریب عصبی و پیشرفت بیماری عمل کند (Sancesario et al., 2021). در دهه گذشته، مطالعات انجام شده از مدل های پیش بالینی و np در مورد دخالت KL در PD، از تحقیقات در این زمینه پشتیبانی کرد و پتانسیل بالینی مسیر KL را در زمینه PD برجسته کرد.

آزمایش‌ها بر روی مدل‌های حیوانی خواص محافظت عصبی KL را در PD نشان دادند، که عمدتاً از طریق کاهش تغییرات نوروپاتولوژیک Piergiorgio Grillo، Michele Basilicata، Tommaso Schirinzi*، توقف محرک‌های اصلی بیماری‌زا (استرس اکسیداتیو و التهاب عصبی) و تعدیل پلاستیک سیناپسی انجام می‌شود. (چیخی و همکاران، 2019). به طور خاص، کوساکای و همکاران. (2011) دریافتند که موش‌های دارای کمبود KL، در مقایسه با همزادهای نوع وحشی، کاهش قابل‌توجهی در نورون‌های دوپامینرژیک مزانسفالیک از هر دو ناحیه متراکم جسم سیاه و ناحیه شکمی، همراه با سطوح پایین‌تر دوپامین مخطط داشتند. از سوی دیگر، تزریق داخل صفاقی حاد KL در یک مدل موش PD که بیانگر سینوکلین تراریخته است منجر به بهبود رفتار شناختی و حرکتی و افزایش انعطاف پذیری سیناپسی در هیپوکامپ می شود (Leon et al., 2017). همچنین، تزریق داخل بطن مغزی KL در مدل موش صدمه دیده با هیدروکسی دوپامین، نقایص حرکتی را بهبود بخشید و آسیب شناسی عصبی را کاهش داد، و بار کمتری از سینوکلئین، مالون دی آلدئید، گونه‌های اکسیژن فعال، و پروتئین فیبریلاری آکوم گلیال را کاهش داد. ویژگی های نورودژنراتیو خفیف تر (بلوچ نژادمجراد و همکاران، 2017).

اخیراً داده‌های بالینی نیز به‌دست آمده و شکل بیان KL در بیو سیالات بیماران PD مشخص شده است. سانساریو و همکاران (2021) یک اندازه گیری جفتی از KL در مایع مغزی نخاعی (CSF) و سرم یک گروه PD ارائه کرد و سطوح مخالف را در دو بخش پیدا کرد. به عبارت دیگر، سطح KL در CSF بالاتر از افراد سالم همسان با جنس/سن و در خون کمتر بود. هیچ ارتباطی بین دو استخر یا با اختلال عملکرد سد خونی مغزی حاصل نشد، که بیانگر KL متمایز در سطوح مرکزی و محیطی است که زمینه ساز مکانیسم‌های پاتوفیزیولوژیکی مختلف است. در واقع، در CSF، سطوح KL و کل سینوکلئین ارتباط معکوس داشتند، که نشان می دهد افزایش بیان KL در CNS ممکن است یک پاسخ دفاعی به رسوب اجسام لوی باشد. کاهش در خون، در عوض، نتیجه التهاب سیستمیک و استرس اکسیداتیو در نظر گرفته شده است، دو پدیده مرتبط با PD که می توانند بیان محیطی KL را سرکوب کنند، همانطور که در سایر بیماری های مزمن-دژنراتیو توضیح داده شده است. یافته های Sancesario و همکاران. (2021) از یک گروه PD در مراحل اولیه بیماری (سن 11 ± 59 سال، مدت بیماری 3.9 ± 3.5 سال)، زمانی که، در تئوری، پاسخ های دفاعی ممکن است موثرتر باشد، زیرا افزایش KL CSF در ارتباط با سینوکلینوپاتی انباشته شده است. نشان می دهد.

در یک گروه بزرگتر و بالینی پیشرفته تر PD، در عوض، Zimmermann و همکاران. (2021) دریافتند که سطح CSF KL در مقایسه با افراد سالم کاهش یافته و به موازات بدتر شدن اختلالات حرکتی کاهش یافته است. همچنین، در گروهی از بیماران مسن‌تر از گروه سنساریو، سطوح پلاسمایی KL، که با روش ایمونوپسیتیشن-ایمونوبلات اندازه‌گیری شد، مشابه افراد سالم بود (Kakar et al., 2021). علی‌رغم محدودیت‌های ناشی از تکنیک‌های سنجش مختلف و اندازه‌های نمونه مطالعه مختلف، ارزش بالقوه KL به عنوان نشانگر زیستی برای PD ظاهر شد.

در واقع، در CNS، به نظر می رسد بیان KL بسته به مرحله بیماری یا ویژگی های بالینی کلی تغییر می کند. در مراحل اولیه، ممکن است شاهد افزایش جبرانی باشیم که احتمالاً برای مقابله با تخریب عصبی در حال رشد مفید است (Sancesario et al., 2021). به طور مداوم، بیماران مبتلا به PD با هاپلوتیپ KL-VS، که دارای پروتئین KL با عملکرد کمتری هستند، یک فنوتیپ تهاجمی با اختلال حرکتی شدیدتر و زوال شناختی زودتر ایجاد می کنند (Zimmermann et al., 2021). همراه با پیشرفت PD، مکانیسم های جبرانی از کار می افتند، و هر دو تخریب عصبی و التهاب عصبی گسترش می یابند (Sancesario et al., 2021)، با مهار بعدی بیان KL CNS و کاهش موازی شرایط بالینی. بنابراین، سطوح KL CSF ممکن است در مورد پتانسیل سیستم‌های محافظت عصبی مغز، که برای طبقه‌بندی بیماران، به ویژه در ابتدای بیماری، و در نهایت، مناسب‌سازی درمان‌ها، حیاتی است، اطلاع دهد. به جای آن، در اطراف، KL بیشتر توسط کلیه تولید می شود و کاهش سطح گردش خون در بیماران مبتلا به اختلالات کلیوی، دیابت، و بیماری های مزمن دژنراتیو، اغلب با ارزش پیش بینی بالا از نظر بالینی اندازه گیری شده است (Sancesario et al., 2021). به طور مشابه، در PD، سطح KL خون ممکن است به عنوان یک بازخوانی سیستمیک از فرآیندهای بیماریزای حیاتی، مانند استرس اکسیداتیو و التهاب عمل کند، که می تواند برای توصیف بهتر مشخصات بیولوژیکی فردی هر بیمار بسیار مفید باشد (شکل 1).

اخیراً این فرضیه مطرح شده است که در برخی موارد، آسیب شناسی PD ممکن است از سیستم عصبی خودمختار روده ای یا محیطی شروع شود و متوالی از طریق عصب واگ به CNS صعود کند ("فرضیه اول بدن") (Horsager et al. ، 2020). التهاب روده نقش عمده ای در پاتوژنز یا پیشرفت PD دارد و حتی ممکن است قبل از مراحل آشکار بیماری باشد (Brudek, 2019). جالب توجه است، سطوح سیستمیک KL در حضور التهاب روده و بیماری‌های التهابی روده کاهش می‌یابد (Thurston et al., 2010)، بنابراین از این ایده حمایت می‌کند که KL در گردش، رویدادهای خارج از CNS را منعکس می‌کند اما با مکانیسم‌های PD مرتبط است. سلول های روده ای به ویژه در روده بزرگ نیز KL را بیان می کنند. سپس بیان روده ای غیر طبیعی KL با بیماری های محلی همراه است. به عنوان مثال، یک مطالعه اخیر نشان داد که سلول های سرطانی کولورکتال در مقایسه با بافت طبیعی سطوح KL کمتری دارند. برعکس، بیان بیش از حد KL یا تجویز خارجی از تکثیر سرطان جلوگیری می کند (Arbel Rubinstein et al., 2019).

این داده ها پایه و اساس ارزیابی مستقیم KL در دستگاه گوارش بیماران PD را برای اهداف بالینی گذاشت. علاوه بر تشخیص مستقیم KL در مخاط روده، KL گوارشی ممکن است در مکان‌های در دسترس‌تر مانند دهان بهتر ارزیابی شود. KL توسط غدد مخاطی دهان و غدد بزاقی بیان می شود (Tai et al., 2019)، که در حال حاضر منابع مفیدی از نشانگرهای زیستی مایع در PD را نشان می دهد (Bougea et al., 2019). به همین ترتیب، تعدیل سطح KL در روده به عنوان یک درمان جدید، فرضی و اصلاح کننده بیماری برای PD افزایش می یابد و یکی از اولین مکان های آسیب شناسی عصبی را هدف قرار می دهد.

نتیجه گیریدر نتیجه، ما شواهد اولیه ای داریم مبنی بر اینکه بیان KL می تواند به صورت پویا در سطح مرکزی یا سیستمیک مکانیسم های مولکولی حیاتی زیربنایی مراحل مختلف PD را منعکس کند. بنابراین، اندازه‌گیری KL در بافت‌های مختلف (CSF، خون، سایر بافت‌های محیطی) ممکن است از بار نیروهای بیماری‌زا و وجود برخی تلاش‌های جبران‌کننده خبر دهد، که برای شناسایی پنجره زمانی ایده‌آل برای درمان موفقیت‌آمیز ضروری است. من در s. به طور کلی، داده های دلگرم کننده ای است که KL را به عنوان یک هدف نامزد ارزشمند برای درمان های جدید در زمینه PD نشان می دهد.

پیرجورجیو گریلو، میشل باسیلیکاتا، توماسو شیرینزی*

واحد مغز و اعصاب، گروه پزشکی سیستمی، دانشگاه Roma Tor Vergata، رم، ایتالیا (Grillo P، Schirinzi T) گروه پزشکی تجربی و جراحی، دانشگاه Roma Tor Vergata، رم، ایتالیا (Basilicata M)

* مکاتبه با:Tommaso Schirinzi، MD، Ph.D.، t.schirinzi@yahoo.com یا tommaso.schirinzi@uniroma2.it.

تاریخ تحویل:29 اکتبر 2021

تاریخ تصمیم گیری:7 دسامبر 2021

تاریخ پذیرش:21 دسامبر 2021

تاریخ انتشار وب:29 آوریل 2022

بیانیه دسترسی باز:این یک مجله با دسترسی آزاد است و مقالات تحت شرایط مجوز Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.{2}} توزیع می‌شوند، که به دیگران اجازه می‌دهد تا زمانی که کار را به صورت غیرتجاری بازمیکس کنند، تغییر دهند و بر اساس آن بسازند. اعتبار مناسب داده می شود و آثار جدید تحت شرایط یکسان مجوز می گیرند.

بازبینی کنندگان همتا:کاتارزینا کوتر، موسسه فارماکولوژی بزرگ، آکادمی علوم لهستان، لهستان؛ ملیندا بارخویزن، فیلیپ موریس بین المللی مدیریت SA، هلند.

منابع

1. آربل روبینشتاین تی، شاهمون اس، زیگموند ای، ایتان تی، مرنباخ-لامین ک، پاسمانیک-چور ام، هار زاهاو جی، بارشاک اول، واینر جی دبلیو، اسکالک ان، روزین-آربسفلد آر، وارول سی، روبینک تی، ولف یک (2019) Klotho سرطان کولورکتال را از طریق تعدیل پاسخ پروتئین باز شده سرکوب می کند. انکوژن 38:{6}}.

2. بلوچ نژادمجراد تی، افتخاری س.م.، جمالی رئوفی ن، حقانی س، زینعلی ح.، روغنی م (1396) پروتئین ضد پیری کلوتو آسیب مسیر دوپامینرژیک نیگروستریاتال را در مدل موش هیدروکسی دوپامین در بیماری پارکینسون Cavolvement PKA/VMKII کاهش می دهد: / سیگنالینگ CREB. Exp Gerontol 100:70-76.

3. Belloy ME، Napolioni V، Han SS، Le Guen Y، Greicius MD، تصویربرداری عصبی بیماری آلزایمر I (2020) ارتباط هتروزیگوسیتی Klotho-VS با خطر بیماری آلزایمر در افرادی که حامل APOE4 هستند. JAMA Neurol 77:{4}}.

4. Bougea A، Koros C، Stefanis L (2019) آلفا سینوکلئین بزاقی به عنوان نشانگر زیستی برای بیماری پارکینسون: یک بررسی سیستماتیک. J Neural Transm (Vienna) 126:1373- 1382.

5. Brudek T (2019) بیماری های التهابی روده و بیماری پارکینسون. J Parkinsons Dis 9:S{2}}S344.

6. Cheikhi A، Barchowsky A، Sahu A، Shinde SN، Pius A، Clemens ZJ، Li H، Kennedy CA، Hoeck JD، Franti M، Ambrosio F (2019) Klotho: یک فیل در تحقیقات پیری. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 74:1031-1042.

7. Horsager J، Andersen KB، Knudsen K، Skjærbæk C، Fedorova TD، Okkels N، Schaeffer E، Bonkat SK، Geday J، Otto M، Sommerauer M، Danielsen EH، Bech E، Kraft J، Munk OL، Hansen SD، Pavese N ، گودر آر، بروکس دی جی، برگ دی، و همکاران. (2020) بیماری پارکینسون اولین مغز در مقابل بدن: یک مطالعه مورد-شاهدی تصویربرداری چندوجهی. مغز 143:3077-3088.

8. Kakar RS، Pastor JV، Moe OW، Ambrosio F، Castaldi D، Sanders LH (2021) Klotho محیطی و بیماری پارکینسون. Mov Disord 36:1274-1276.

   
   

   

9. Kosakai A, Ito D, Nihei Y, Yamashita S, Okada Y, Takahashi K, Suzuki N (2011) انحطاط نورونهای دوپامینرژیک مزانسفالیک در موش کلوتو مرتبط با قرار گرفتن در معرض ویتامین D. Brain Res 1382:109-117.

10. Leon J, Moreno AJ, Garay BI, Chalkley RJ, Burlingame AL, Wang D, Dubal DB (2017) ارتفاع محیطی قطعه Klotho عملکرد و انعطاف‌پذیری مغز را در موش‌های تراریخته جوان، مسن و آلفا سینوکلین افزایش می‌دهد. Cell Rep 20:1360-1371.

11. Sancesario GM، Di Lazzaro G، Grillo P، Biticchi B، Giannella E، Alwardat M، Pieri M، Bernardini S، Mercuri NB، Pisani A، Schirinzi T (2021) مشخصات بیوفلوید آلفا-کلوتو در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون. اختلال مربوط به پارکینسون 90:62-64.

12. Tai NC، Kim SA، Ahn SG (2019) کلوتو محلول عملکرد غدد بزاقی را با فعال کردن مسیرهای KLF4 تنظیم می کند. Aging (Albany NY) 11:8254-8269.

13. Thurston RD، Larmonier CB، Majewski PM، Ramalingam R، Midura-Kiela M، Laubitz D، Vandewalle A، Besselsen DG، Muhlbauer M، Jobin C، Kiela PR، Ghishan FK (2010) فاکتور نکروز تومور و اینترفرون-گاما پایین تنظیم می شود. موش های مبتلا به کولیت گوارش 138:1384-1394.

14. Zimmermann M, Kohler L, Kovarova M, Lerche S, Schulte C, Wurster I, Machetanz G, Deuschle C, Hauser AK, Gasser T, Berg D, Schleicher E, Metzler W, Brockmann K (2021) ژن طول عمر Klotho و آن پروفایل پروتئین مایع مغزی نخاعی به عنوان یک اصلاح کننده برای بیماری پارکینسون Eur J Neurol 28:1557-1565.

    ---

    【برای اطلاعات بیشتر:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】