رویکردهای درمانی جایگزین برای آنتی بیوتیک های معمولی: مزایا، محدودیت ها و کاربرد بالقوه در پزشکی Ⅱ

4. پپتیدهای ضد میکروبی

در سال‌های اخیر، همه‌گیری‌ها و همه‌گیری‌ها نشان داده‌اند که سلامت عمومی ممکن است در سطح جهان از نظربیماری های عفونی، بنابراین این مشکل نیاز فوری به یافتن جایگزین هایی برای آن داردآنتی بیوتیک های سنتیکه جدید هستند و کمتر مستعد مقاومت باکتریایی هستند. در تلاش برای جدیدآنتی بیوتیک ها,پپتیدهای ضد میکروبی(AMPs) که به عنوان پپتیدهای دفاعی میزبان نیز شناخته می شود، اخیراً مورد توجه زیادی قرار گرفته است.146–148]. AMP ها دسته ای از پپتیدهای کوچک هستند که به طور گسترده در طبیعت وجود دارند و اجزای مهم سیستم ایمنی ذاتی موجودات مختلف هستند. آنها اثر بازدارندگی گسترده ای روی باکتری ها، قارچ ها، انگل ها و ویروس ها دارند. آنها در سال 1939 و پس از کشف لیزوزیم ها در سال 1922، زمانی که میکروبیولوژیست رنه دوبوس، سویه ای از باسیلوس را از خاک جدا کرد، یک عامل ضد باکتریایی به نام gramicidin که نشان داده شد موش ها را از عفونت پنوموکوکی محافظت می کند، کشف شدند.149]. متعاقبا، چندین AMP در هر دو پادشاهی پروکاریوتی و یوکاریوتی شناسایی شده است.150]. اولین AMP مشتق شده از حیوان توصیف شده، دفنسین بود که از لکوسیت های خرگوش جدا شد.151]، متعاقباً، لاکتوفرین در شیر گاو شناسایی شد و لیزوزوم های لکوسیت انسان و دستگاه تناسلی زن انسان حاوی AMP با وزن مولکولی کم نشان داده شده است.152]. تا به امروز، بیش از 3000 AMP در پایگاه داده AMP (APD3) کشف، مشخص و مشروح شده است.153]. 

تحقیقات فعلی بر روی این ترکیبات طبیعی به عنوان نوآورانه متمرکز استداروهای ضد عفونتو تعدیل کننده های ایمنی جدید [148,154]، بلکه در غذا، دام، کشاورزی و آبزی پروری نیز می باشد. علاقه به AMPها اخیراً در طول همه‌گیری سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا 2 (SARS-CoV-2) در جستجوی مولکول‌های ضد ویروسی جدید برای مقابله با COVID-19 [154]. 

برای دریافت اطلاعات بیشتر درباره گیاهان دارویی سیستانچ اینجا را کلیک کنید

رویکردهای درمانی جایگزین برای آنتی بیوتیک های معمولی

4.1. مزایای

از زمان کشف AMP های زیست فعال طبیعی که قادر به ضربه زدن به چندین پاتوژن هستند، درمان های مبتنی بر پپتید تحت نظارت محققان است. AMP ها طیف وسیعی از میکروارگانیسم ها را از طریق مکانیسم های متنوع و ویژه با هدف قرار دادن غشای سلولی یا اجزای خاص داخل سلولی مهار می کنند.155]. AMP ها عوامل درمانی چند منظوره بالقوه ای هستند که در برابر طیف وسیعی از میکروارگانیسم ها موثر هستند. آنها را "آنتی بیوتیک های طبیعی" می نامند. برخی از AMP ها می توانند در عرض چند دقیقه باعث مرگ سریع گرم مثبت و گرم منفی، قارچ ها، انگل ها، ویروس های محصور شده یا سلول های تومور شوند. AMP ها خطر کمی برای ایجاد مقاومت دارند و حتی می توانند میکروارگانیسم های مقاوم به آنتی بیوتیک را مهار کنند.155]. این اصل از این واقعیت ناشی می شود که AMP ها عموما (اما نه همیشه، همانطور که در بالا مشخص شد) به جزء لیپیدی غشای پلاسما ضربه می زنند، یک جزء سلولی که ذاتا تصور می شود تغییر در ویژگی های فیزیکی و شیمیایی اولیه آن توسط اهداف میکروبی دشوار است.

در نهایت، AMP ها به طور فزاینده ای به عنوان یک جایگزین درمانی امیدوارکننده برای درمان عفونت های مرتبط با بیوفیلم، یکی از تهدیدهای اصلی در زمینه عفونت های باکتریایی، دیده می شوند. همه این مزایا AMP ها را به کاندیدای ایده آل برای کاربردهای دارویی تبدیل می کند. AMPها اثرات ضد میکروبی خود را عمدتاً از طریق دو مکانیسم مختلف اعمال می کنند. AMP های هدف قرار غشاء یکپارچگی ساختاری غشای سلولی را تغییر می دهند در حالی که AMP هایی که از مکانیسم های هدف گیری غیر غشایی استفاده می کنند در درجه اول از سنتز اسیدهای نوکلئیک، آنزیم های ضروری و سایر پروتئین های عملکردی جلوگیری می کنند. این پروتئین های جدید می توانند منشا طبیعی یا مصنوعی داشته باشند. AMP های بسیاری از گونه ها، از جمله دوزیستان، حشرات، پستانداران و ماهی ها، 75.65 درصد از کل AMP ها را تشکیل می دهند، در حالی که بقیه عمدتاً از گیاهان و باکتری ها هستند و به ترتیب 13.5 و 8.53 درصد از کل AMP ها را تشکیل می دهند.156]. AMP های باکتریایی اغلب به عنوان باکتریوسین شناخته می شوند که در غلظت های پایین تر از AMP ها موثر هستند و تأثیر محدودی بر روی گونه های کمی دارند. باکتریوسین ها فعالیت ضد میکروبی نشان می دهند و رقبای اصلی میکروبی را مهار می کنند.157,158]. قابل توجه است که مقاومت به آنتی بیوتیک ها و باکتریوسین ها مستقل است و تاکنون هیچ مقاومت متقابلی ثبت نشده است.159]. ژن‌های دخیل در تولید باکتریوسین بخشی از عناصر ژنتیکی متحرک مانند ترانسپوزون‌های مزدوج (نیسین) و پلاسمیدها (لاکتوکوکی 972) هستند.160]. این امر انتشار آنها را تسهیل می کند و برای مثال توانایی آنها را توضیح می دهدP. pentosaceusولاکتوباسیلوسبرای سنتز پیش‌بینی PA1/AcH [161]. می‌توان نتیجه گرفت که باکتریوسین‌ها دیدگاه جدیدی برای غلبه بر مشکل مقاومت هستند، مشروط بر اینکه عملکرد مکانیسم این مولکول‌ها و تخریب آن‌ها کاملاً درک شود. به نوبه خود، محیط دریایی به عنوان یکی از غنی ترین منابع AMP شناخته شده است، از جمله اقیانوس هایی که بیش از 70 درصد از زمین را پوشش می دهند. بر خلاف محیط زمینی، آنها با شرایط سخت محیطی مانند شوری بالا سازگاری بیشتری دارند.156,162]. AMP های مشتق شده از گیاه پپتیدهایی هستند که فعالیت ضد میکروبی قوی و گسترده ای از خود نشان می دهند. علاوه بر فعالیت میکروب کشی قوی AMP های گیاهی در برابر ویروس ها، باکتری ها، قارچ ها، انگل ها و تک یاخته ها، آنها همچنین دارای فعالیت ضد حشره ای در برابر اومیست ها و آفات گیاهخوار و فعالیت ضد سرطانی در برابر برخی از سلول های سرطانی هستند.155,156,162,163]. در مورد AMP های حشرات، آنها نقش مهمی در سیستم ایمنی هومورال دارند. AMP های حشره در چربی بدن یک حشره سنتز می شوند و در همولنف ذخیره می شوند.164]. تا به امروز بیش از 200 AMP در حشرات شناسایی شده است

علیرغم تنوع مزایای فراوان AMP های استخراج شده از منابع طبیعی، آنها دارای معایبی هستند، از جمله پایداری ضعیف، تحمل نمک و سمیت بالا، که مانع استفاده گسترده درمانی از آنها می شود، بنابراین ظهور AMP های مصنوعی. چندین روش برای طراحی AMPهای مصنوعی جدید با اصلاح توالی AMPها به طور طبیعی در موجودات مختلف ایجاد شده است. نشان داده شده است که تغییرات کوچک در ترکیب اسید آمینه می تواند منجر به تغییر در تمام خواص ساختاری و فیزیکوشیمیایی یک پپتید شود.165]. در مجموع، این AMP ها بی خطر هستند، بدون عوارض جانبی سمی یا کمتر، و القای مقاومت دارویی باکتریایی در مقایسه با آنتی بیوتیک های معمولی دشوار است.166]. 

4.2. کاربردها در پزشکی

AMP ها عوامل چند منظوره با چندین عملکرد درمانی مانند فعالیت های ضد التهابی، تعدیل کننده ایمنی، فعالیت های خنثی کننده اندوتوکسین و اثرات سیتوتوکسیک بر سلول های سرطانی هستند که علاوه بر اثرات ضد میکروبی مستقیم، آنها را کاندیدهای خوبی برای اقدامات دارویی می کند.167,168]. فعالیت‌های سریع و گسترده، فرصت‌های استفاده همه‌جانبه و پتانسیل کم برای توسعه مقاومت AMPها عوامل اصلی افزایش جذابیت آن‌ها در صنعت بیوداروسازی و سرمایه‌گذاری در بازار آنتی‌بیوتیک‌های پپتیدی هستند. چندین مطالعه ارتباط نایسین را در درمان چندین بیماری عفونی مانند ورم پستان، دهان، تنفس و پوست گزارش کرده اند.148,152,169]. ماستیت یک بیماری التهابی شایع در زنان شیرده است که منجر به قطع شیردهی می شود.170]. استافیلوکوکوس اورئوسواستافیلوکوک اپیدرمیدیسدو عامل رایجی هستند که باعث عفونت های مرتبط با ورم پستان می شوند.170]. پپتید نایسین از طریق تشکیل منافذ غشایی و با قطع بیوسنتز دیواره سلولی از طریق یک برهمکنش خاص لیپید II باعث مهار رشد باکتری می شود.171]. نمونه دیگری از AMP های مشتق شده از باکتری که به صورت بالینی به عنوان جایگزینی برای آنتی بیوتیک ها استفاده می شوند، گرامایسیدین است که مخلوطی از gramicidin A، B و C است. اینها AMP هایی هستند که به طور طبیعی توسطبروی باسیلوس برویسبا فعالیت در برابر چندین باکتری گرم مثبت، باعث دپلاریزاسیون غشاء و در نتیجه لیز سلولی می شود.152,172,173]. گرامیسیدین یکی از اجزای تشکیل دهنده نئوسپورین است®یک آنتی بیوتیک سه گانه مورد استفاده در آماده سازی های چشمی و موضعی [152]. این دارو به عنوان یک AMP آنیونی برای درمان عفونت های پوستی ناشی از باکتری های گرم مثبت تایید شده و به بازار عرضه شده است.174]. یک مطالعه اخیر نشان داد که پیش درمانی با تاکیپلسین III روی موش ها از آنها در برابر این بیماری محافظت می کندسودوموناس آئروژینوزاواسینتوباکتر بومانیعفونت، تولید سیتوکین های پیش التهابی را کاهش می دهد (IL{1}} ، IL-6 و TNF- و باعث فاگوسیتوز ماکروفاژها می شود که برای ایجاد پاکسازی باکتریایی به روشی وابسته به دوز اساسی است.152,175]. همه این یافته ها باید در آزمایشات بالینی انسانی تأیید شوند. با توجه به طیف گسترده ای از AMP های موجود در طبیعت، انتظار می رود که سایر پپتیدهای فعال دارویی جدید الهام گرفته شده از طبیعت ممکن است در آینده کاربردهای بالینی پیدا کنند.

4.3. محدودیت ها

اگرچه AMP ها فواید زیادی دارند، اما تنها سه AMP توسط FDA ایالات متحده برای استفاده درمانی تأیید شده است، یعنی گرامایسیدین، کولیستین و داپتومایسین.176]. گرامیسیدین در برابر طیف وسیعی از باکتری های گرم مثبت و گرم منفی فعال است، اگرچه سمیت شدید آن برای گلبول های قرمز انسانی دارای اندیکاسیون بالینی محدود به کاربردهای موضعی است. پلی‌میکسین و کولیستین، که پپتیدهای کاتیونی هستند که برای دهه‌ها مورد استفاده قرار گرفته‌اند، در زمان‌های اخیر به دلیل فعالیت قوی‌شان در برابر پاتوژن‌های MDR گرم منفی، مورد توجه مجدد قرار گرفته‌اند. توانایی آن‌ها در اتصال جزء لیپید A LPS، آنها را به سلاح‌های باارزشی تبدیل می‌کند، آخرین منابع برای مبارزه با شوک سپتیک، علی‌رغم سمیت کلیوی شناخته شده‌شان. با این حال، مقاومت ظاهر شده و با سرعت هشدار دهنده ای در حال گسترش است و کارایی این درمان های ارزشمند را به خطر می اندازد. در مورد داپتومایسین، این لیپوپپتید حلقوی متصل به غشاء توسط FDA در سال 2003 برای درمان عفونت های گرم مثبت چراغ سبز نشان داد. در سالهای اخیر،استافیلوکوکوس اورئوسمقاومت به طور فزاینده ای گزارش شده است و جستجو برای جایگزین هایی که می توانند استفاده بالینی از این آنتی بیوتیک مهم را افزایش دهند به طور فعال در حال انجام است. علاوه بر مقاومت AMP که در بالا توضیح داده شد، در آوردن این مولکول ها به بازار، چه برای درمان موضعی یا سیستمیک، سطحی از مشکل وجود دارد. کارآزمایی‌های بالینی فاز 3 Polyphor در مورد ایمنی و اثربخشی مورپاوادین داخل وریدی به دلیل افزایش سطح کراتینین سرم در بیماران تحت درمان با AMP، پیش از موعد متوقف شد که نشان‌دهنده نارسایی کلیوی است.177]. 

5. نانوذرات

اولین آثار استفاده تجربی از نانوذرات توسط بشر به امپراتوری مایاها (در سال 800 قبل از میلاد) برمی گردد، آنها از رنگ آبی استفاده کردند که قادر به مقاومت در برابر شرایط آب و هوایی ساخته شده از مخلوطی از خاک رس نانو متخلخل و رنگ حاوی نانوذرات فلزی بود.178]. تولید نانوذرات از ابتدای دهه 1970 و به طور تصاعدی از دهه 2000، موضوعی در حال رشد برای کاربردهای زیست پزشکی، به ویژه در درمان تومورها و تشخیص آنها بوده است.179]. ویژگی های برجسته این نانو اشیاء (نوری، فیزیکی، حرارتی، شیمیایی و غیره) امکان استفاده از آنها را به عنوان بردار و همچنین به دلایل تشخیصی و درمانی فراهم می کند. نانوتکنولوژی های اختصاص داده شده به کاربردهای پزشکی امروزه تحت عنوان "نانوپزشکی" تعریف می شوند. نانوذرات با فعالیت ضد میکروبی، ذرات معدنی با اندازه نانومتری هستند. آنها می توانند به غشای باکتری ها یا مخمرها حمله کنند و به این پاتوژن ها نفوذ کنند تا با یک هدف خاص تعامل کنند، اما همچنین باعث تولید رادیکال های آزاد شوند. مهمتر از آن، مکانیسم‌های متعدد و منحصر به فرد عمل نانوذرات، مقاومت باکتری‌ها را بعید می‌سازد و ممکن است به محدود کردن بحران جهانی مقاومت باکتریایی در حال ظهور کمک کند.179,180]. 

5.1. مزایای

نانوپزشکی یک دارورسانی با استفاده از ناقل‌های نانو است که امکان انتقال و آزادسازی ماده فعال را در هدف دارویی آن فراهم می‌کند. بنابراین، این رویکرد با تعدیل مسیر فارماکوکینتیک و فراهمی زیستی، کارایی داروها را افزایش داده و عوارض جانبی آنها را محدود می کند.181]. نانوذرات فلزی (MNPs) ساخته شده از نقره، طلا، اکسید روی و اکسید تیتانیوم، ویژگی‌های منحصر به فرد ضد باکتریایی دارند. ترکیب شیمیایی آن‌ها اتصال طولانی‌تر، هدف‌گیری فعال آنتی‌بیوتیک‌ها را با عملکرد سطحی در محل هدف، و محافظت در برابر تخریب آنزیم را ممکن می‌سازد.182]. جالب‌ترین بخش این است که آنها می‌توانند آنتی‌بیوتیک‌ها را در محفظه داخل سلولی که پاتوژن در آن قرار دارد، تحویل دهند. بنابراین، آنها تثبیت دارو را بهبود می بخشند، گردش دارو را افزایش می دهند و تحویل بهتر در هدف و اثربخشی درمانی بالاتری را ارائه می دهند. به موازات آن، سمیت و عوارض جانبی را کاهش می دهند، طیف ضد باکتریایی را افزایش می دهند و دوز داروی مورد نیاز و حتی زمان درمان را کاهش می دهند.183,184]. همه این مزایا استفاده از آنها را در میان راهبردهای امیدوارکننده برای غلبه بر مقاومت دارویی آنتی بیوتیکی قرار می دهد.185]. 

5.2. کاربردها در پزشکی

نانوبیوتیک ها نسل بعدی آنتی بیوتیک ها هستند و می توان از آنها به عنوان دارو استفاده کرددر برابر عفونت های باکتریایی با باکتری های عمدتاً داخل سلولی. خواص ضد باکتریاییفلزات نجیب (عمدتا مس و نقره) از دیرباز شناخته شده اند و در زندگی روزمره مورد استفاده قرار می گیرند. به عنوان مثال، برخی از بیمارستان ها دستگیره درهای خود را با پوشش مسی مجهز کرده اند تا انتقال باکتری ها در محیط بیمارستان را محدود کنند.186]. مطالعات نانوذرات فعالیت ضد میکروبی در شرایط آزمایشگاهی را علیه ارگانیسم‌های MDR از جمله پاتوژن‌های ESKAPE نشان داده‌اند.انتروکوکوس فکالیس, استافیلوکوکوس اورئوس, کلبسیلا پنومونیه, اسینتوباکتر بومانی, سودوموناس آئروژینوزاوانتروباکتر) [180,187–189]. در واقع، یک مطالعه به وضوح فعالیت ضد باکتریایی وابسته به دوز نانوذرات نقره را در برابر انتروباکتری هایی ماننداشرشیاکلییاکلبسیلا پنومونیهبا MIC افتخاری حدود 1.4µگرم در میلی لیتر و همچنین فعالیت ضد باکتریایی جنتامایسین، سفوتاکسیم و مروپنم نسبت به این گونه ها در حضور همزمان نانوذرات نقره افزایش یافت.190]. مطالعات دیگر هم اثربخشی in vitro و in vivo را در برابر باکتری های گرم مثبت و گرم منفی نشان داده اند.191,192]. علاوه بر این، می تواند جایگزینی برای درمان سل باشد، که یک مشکل بهداشتی بزرگ است که میلیون ها نفر را در سراسر جهان آلوده می کند. استفاده نادرست از داروهای خط اول می تواند منجر به سل MDR شود که سپس با شیمی درمانی یا داروهای خط دوم مانند اتیونامید (ETH) درمان می شود. با این حال، بیماران اغلب پیروی از رژیم‌های درمانی که به دوزهای بالای ETH نیاز دارند، دشوار است. نانوذرات می‌توانند داروهای هم‌افزایی را در خود محصور کنند که درمان را تا حد زیادی ساده‌تر می‌کند و انطباق بیمار را افزایش می‌دهد.181]. در پایان، همه این مطالعات در مقیاس تجربی، in vitro یا in vivo با استفاده از مدل‌های حیوانی باقی می‌مانند. ترجمه بالینی مستلزم درک کامل فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک NPs و ارزیابی سمیت آنها در سطوح سلولی و سیستمیک است.180]. بنابراین، نانوبیوتیک‌های فلزی به دلیل پایداری در برابر عفونت‌های ناشی از میکروب‌های داخل سلولی، مؤثرتر از آنتی‌بیوتیک‌ها به تنهایی هستند.193–195]. در عمل، نانو اوبیوتیک‌ها سیستم‌های دارورسانی را برای روش‌های کاربردی سیستمیک، خوراکی، ترانس درمال یا سایر روش‌ها، پانسمان ضد باکتریایی بهتر زخم، پوشش‌های عالی دستگاه‌های پزشکی قابل کاشت و کمک‌های واکسن ضد باکتری مؤثرتر ارائه می‌دهند.193].

5.3. ترکیبی

درماننانوذرات را می توان با داروهای ضد میکروبی (آنتی بیوتیک ها، ضد ویروس ها، ضد قارچ ها) ترکیب کرد. ترکیب با مولکول های آنتی بیوتیک مستندترین است و آنها را نانوبیوتیک ها می نامند.196]. MNP ها برای کاهش هزینه، سنتز آسان و استفاده استفاده می شوند.193]. MNP ها بر اساس انواع مختلفی از فلز هستند: عمدتاً طلا (Au)، نقره (Ag)، اکسید مس (CuO)، اکسید آهن (Fe)3O4 یا Fe2O3دی اکسید تیتانیوم (TiO2و اکسید روی (ZnO) [193]. نانوذرات نقره (AgNPs) نه تنها در آزمایشگاه‌های تحقیقاتی، بلکه در زمینه‌های انسانی و دامپزشکی نیز به دلیل ویژگی‌های کاتالیزوری، نوری و بیولوژیکی منحصربه‌فرد استفاده می‌شوند. مزیت اصلی نانوذرات طلا (AuNPs) تولید ساده و اصلاح آنها توسط یک یا چند لیگاند تیول متمایز از نظر شیمیایی است و آنها به عنوان کم‌سمت‌ترین MNP در نظر گرفته می‌شوند.182]. از آنجایی که MNP ها به عنوان حامل دارو عمل می کنند، انتقال آنتی بیوتیک ها به سطح سلول را آسان تر می کنند. این تعامل بین نانوذرات و آنتی بیوتیک ها باعث افزایش غلظت داروهای ضد میکروبی در مکان های خاص روی غشای سلولی می شود. به ویژه، تماس با سلول ها بهبود می یابد و نفوذپذیری غشاها با میل ترکیبی AgNPs و AuNPs برای پروتئین های حاوی گوگرد غشای سلولی باکتری افزایش می یابد. این باعث می شود آنتی بیوتیک ها راحت تر وارد سلول شوند [194].

5.4. محدودیت ها

نانوذرات علیرغم کیفیت عالی و کاربردهای متنوع، خطری برای سلامت انسان به شمار می‌روند. مطالعات انجام شده در شرایط in vitro و in vivo نشان داده اند که MNP ها می توانند وارد سلول ها شده و باعث استرس اکسیداتیو، التهاب، آسیب DNA و سمیت اندام شوند که استفاده از آنها را محدود می کند.197,198]. ویژگی های اصلی MNP ها که مسئول اثر سمی آنها هستند به موارد زیر نسبت داده شده است:• اندازه، به دلیل انتشار سریع آنها در سلول های انسانی و توانایی آنها برای عبور از سد خونی مغزی (200 نانومتر). نانوذرات زیر 10 نانومتر اغلب فعالیت ضد باکتریایی قابل توجهی را نشان می دهند اما سمیت سلولی بالایی نیز دارند.انباشتگی، که به فرآیند ته نشینی کمک می کند و انتشار NP را کند می کند که دوز موثر را افزایش می دهد.

• بار سطحی، به منظور کنترل اتصال پروتئین به نانوذرات، جذب سلولی، استرس اکسیداتیو، اتوفاژی، التهاب و آپوپتوز، بار نانوذرات بسیار مهم است (نشان داده شده است که نانوذرات باردار نسبت به اشکال خنثی، سیتوتوکسیک‌تر هستند، و نانوذرات با بار مثبت بیشتر بودند. سیتوتوکسیک نسبت به انواع منفی با اندازه مشابه). در حال حاضر، MNP ها را می توان برای کاهش سمیت آنها برای انسان طراحی کرد.199]. اندازه را می توان برای اثربخشی بهینه تنظیم کرد و از عوامل پوشاننده می توان برای جلوگیری از تجمع، جلوگیری از اکسیداسیون نامطلوب نانوذرات و افزایش انتشار یون استفاده کرد. عوامل پوشش دهنده معمولاً عبارتند از اولئیک اسید، پلی اکریلیک اسید، پلی اتیلن گلیکول (PEG)، پلی وینیل الکل (PVA) و پلی وینیل پیرولیدون (PVP).200,201].

6. اسانس

محصولات طبیعی، مانند گیاهان دارویی، اسانس ها (EOs) و عصاره های گیاهی به عنوان عوامل جایگزین امیدوارکننده در نظر گرفته می شوند. EO ها از نظر اقتصادی مرتبط ترین محصولات مشتق شده از گیاه هستند که اغلب مسئول چندین ویژگی ارتقا دهنده سلامت هستند.202,203]. EO ها توسط MAP به عنوان متابولیت های ثانویه تشکیل می شوند و مخلوط های بسیار ناهمگنی هستند که ممکن است حاوی ده ها ترکیب در غلظت های مختلف باشد.204]. در حال حاضر بیش از 3000 EO شناخته شده است که 10 درصد آنها از نظر تجاری و اقتصادی مرتبط هستند. این محصولات مخازن بالقوه بسیاری از ترکیبات زیست فعال با چندین ویژگی مفید هستند و با ترجیح مصرف کنندگان فعلی برای محصولات طبیعی همسو هستند. آنها همچنین مزیت تحمل بهتر در بدن انسان را با عوارض جانبی کمتر ارائه می دهند.205,206]. 

6.1. کاربردهای EOs

در طبیعت، EOs با عمل به عنوان ضد باکتری، ضد ویروس، ضد قارچ و حشره کش و همچنین با کاهش اشتهای گیاهخواران به این گونه گیاهان، نقش مهمی در حفاظت از گیاهان ایفا می کند. آنها همچنین ممکن است حشرات خاصی را جذب کنند تا از پراکندگی گرده ها و دانه ها حمایت کنند یا دیگران را که نامطلوب هستند دفع کنند. به دلیل خاصیت ضد باکتریایی و قارچ کشی آنها به عنوان جایگزینی برای محصولات شیمیایی مصنوعی برای محافظت از تعادل اکولوژیکی بدون نشان دادن همان اثرات ثانویه استفاده می شود.207,208]. EO ها بیش از 5000 سال است که در فرهنگ های مختلف و برای اهداف مختلف از جمله مراقبت شخصی (عطر و لوازم آرایشی)، غذاها، مراقبت های خانگی، مواد دفع کننده برای انسان و حیوانات (دام و حیوانات اهلی) و عوامل ارتقاء دهنده سلامت استفاده می شود. برای درمان بیماریهای مختلف [203,209–211]. EOs عموماً دارای اثرات دارویی مختلفی هستند، مانند ضد حساسیت (اسطوخودوس، مریم گلی)، ضد سرطان (مریم گلی)، ضد التهاب (اکالیپتوس، اسطوخودوس)، ضد درد (اسطوخودوس)، ضد اضطراب (رازیانه معمولی)، ضد افسردگی (سیترون) تعدیل کننده ایمنی ( اکالیپتوس) آنتی باکتریال (میخک، زیره، آویشن، پونه کوهی)، ضد قارچ (کورکوما، اسطوخودوس، اکالیپتوس)، ضد ویروسی (اوژنول، اکالیپتوس، علف زنجبیل، میخک)، حشره کش (درمنه، اکالیپتوس، فعالیت آنتی اکسیدانی اسطوخودوس) و ، آنت) [206,212–214]. همچنین، EOs می تواند به عنوان نگهدارنده جایگزین برای افزایش ماندگاری غلات و محصولات زراعی و در ایمنی مواد غذایی استفاده شود.215]. بنابراین، ترکیب و خواص دارویی EOs موضوعات مداوم مورد علاقه تحقیقاتی گسترده است.

6.2. اثر ضد میکروبی EOs

EOs و اجزای اصلی آنها ثابت کرده اند که در کنترل انتشار برخی از عوامل باکتریایی موثر هستند. خواص ضد باکتریایی EOs برای مدت طولانی شناخته شده است و امروزه تعداد زیادی از نشریات مهم وجود دارد که اثرات باکتریواستاتیک و باکتری کشی آنها را بر روی سویه های باکتریایی بیماریزا حتی در غلظت های بسیار پایین تایید کرده اند.216,217]. چندین مولکول موجود در EO ها دارای خواص ضد باکتریایی هستند، به ویژه فنل ها (مانند کارواکرول، تیمول و اوژنول)، الکل ها (مانند لینالول) و آلدئیدها (مانند سینامالدئید). اثرات ضد باکتریایی تحت تأثیر عوامل مختلفی مانند ترکیب شیمیایی EO آزمایش شده، روش آزمایشی مورد استفاده و سویه باکتریایی آزمایش شده قرار دارد. عملکرد ضد باکتریایی آنهابه غلظت ترکیبات اصلی، اثرات هم افزایی و/یا افزودنی ها و ترکیبات جزئی موجود بستگی دارد.218,219]. اجزای زیست فعال EOs دارای اثرات ضد باکتریایی خاص هستند. به عنوان مثال، تخریب سلولی پاتوژن ها در نتیجه توانایی این ترکیبات در مختل کردن غشای سلولی میکروارگانیسم است که منجر به تغییر در مورفولوژی سلول، تغییر در نفوذپذیری غشا و نشت الکترولیت ها می شود. به عنوان مثال، تیمول، کارواکرول و اوژنول (ترکیبات اصلی فنولی چندین EOs) می توانند مقدار اسیدهای چرب اشباع C16 و C18 را افزایش دهند و مقدار اسیدهای چرب غیراشباع C18 را کاهش دهند. عمل EOs به خود اسیدهای چرب محدود نمی شود، بلکه می تواند بر آنزیم های مسئول بیوسنتز آنها نیز تأثیر بگذارد. به عنوان مثال، برخی از مطالعات نشان داده اند که برخی از EO ها با مکانیسم های مختلف (رقابتی، غیر رقابتی و غیررقابتی) مهار می شوند.213,220]. اجزای مختلف EOs می توانند بر روی پروتئین های موجود در باکتری ها تأثیر بگذارند و بر تقسیم سلولی تأثیر بگذارند. علاوه بر این، آنها می توانند سرعت تولید ATP را کاهش دهند و باعث ایجاد اختلال در زنجیره تنفسی غشایی شوند. برخی از EO ها روی سنجش حد نصاب عمل می کنند که توسط باکتری ها برای هماهنگی و اطمینان از ارتباط بین آنها استفاده می شود.221,222]. چندین مطالعه هم افزایی بین اجزای EOs را بررسی کرده اند [223,224]. با توجه به ارگانیسم مورد آزمایش، آنتی بیوتیک و اسانس آزمایش شده، تفاوتی بین پیامدهای مختلف مشاهده شد.225]. ترکیب دو عامل ضد میکروبی بسته به مکانیسم اعمال شده توسط هر عامل علیه ارگانیسم مورد آزمایش، ویژگی‌های ارگانیسم مورد آزمایش و هر گونه فعل و انفعالات شیمیایی بین دو عامل ضد میکروبی، منجر به یک اثر متضاد، بی‌تفاوت یا هم افزایی می‌شود.226]. 

6.3. محدودیت ها

با وجود ترکیبات طبیعی و کاربردهای درمانی آنها، برخی از EO ها عوارض جانبی مانند مسمومیت، آسم، درماتیت تماسی، سردرد، افزایش خونریزی، سوزش چشم، سمیت عصبی، سمیت ژنی و ایمنی را ایجاد می کنند. اکثر EO ها، در دوزهای بالا، اثرات سمی ایجاد می کنند. علاوه بر این، اثرات سمی ممکن است پس از بلع یا قرار گرفتن در معرض پوست رخ دهد. بسیاری از EO ها، از جمله اسطوخودوس،نپتا کاتاریا(سیپ گربه ای)، وملیسا آفیسینالیس(بادرنجبویه)، با آزمایش هایی که نشان می دهد EO ها در غلظت های بسیار کم سمیت نشان می دهند مورد بررسی قرار گرفته اند. فرض بر این است که یکی از مکانیسم های اولیه سمیت سلولی، آسیب غشایی است، مشابه آنچه در باکتری ها و مخمرها مشاهده می شود.226–228]. EO ها همچنین حاوی ترکیبات پیچیده ای هستند که بسیار حساس به نور و مستعد تخریب هستند. این امر مستلزم شرایط نگهداری بهتر برای جلوگیری از کاهش غلظت روغن جزء است و به حفظ اسانس درجه اولیه با کمترین میزان فساد کمک می کند. چالش دیگر برای بهره برداری منطقی از EO ها توسط صنایع مربوطه، کنترل کیفیت آنها و همچنین متون قانونی در مورد کاربرد آنها است.228]. 

7. داروهای ضد میکروبی آنتی سنس

درمان های ضد حس نوعی درمان آنتی بیوتیکی مبتنی بر بیوتکنولوژی با استفاده از آنالوگ های شیمیایی الیگومرهای کوتاه و تک رشته ای هستند که ساختار RNA یا DNA را تقلید می کنند و به RNA خاص و مکمل در ارگانیسم هدف متصل می شوند. بنابراین، داروهای ضد میکروبی ضد حس با خاموش کردن بیان ژن‌های خاص عمل می‌کنند.229]. فناوری آنتی سنس سال هاست که برای مبارزه با عفونت های ویروسی، انگلی و باکتریایی توسعه یافته است. فناوری آنتی سنس به عنوان عوامل ضد باکتریایی مورد استفاده قرار گرفته است و بر روی اکثر ایزوله های بالینی MDR از جمله مقاوم به کارباپنم آزمایش شده است.اشرشیاکلیبتالاکتاماز با طیف گستردهکلبسیلا پنومونیه, دهلی نو متالو بتا لاکتاماز-1 حاملکلبسیلا پنومونیهو MDRسالمونلا انتریکا. در این بررسی، ما بر روی درمان با الیگونوکلئوتید به عنوان یک رویکرد کارآمد برای کاهش مقاومت باکتری ها به درمان آنتی بیوتیکی تمرکز خواهیم کرد.230].

7.1. مکانیسم عمل

اساساً، عملکرد اصلی آنتی بیوتیک ها مهار مستقیم رشد و/یا استزنده ماندن باکتری ها با هدف قرار دادن مسیرهای حفاظت شده مانند تکثیر DNA، دیواره سلولیسنتز، سنتز پروتئین و متابولیسم. برعکس، با استفاده از فناوری آنتی سنس به عنوان عوامل درمانی در میکروارگانیسم ها، عوامل آنتی سنس به mRNA هدف مکمل متصل می شوند و ترجمه را خاموش می کنند یا باعث تخریب mRNA هدف می شوند. چندین پلتفرم مبتنی بر اولیگونوکلئوتید توسعه یافته‌اند، دو رویکرد اصلی برای خاموش کردن بیان ژن شامل اولیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس و RNA‌های تداخل کوتاه هستند. هر دو دارای توالی های مکمل mRNA هدف خود هستند. هیبریداسیون اولیگونوکلئوتید، ترجمه ژن مربوطه را از طریق تخریب mRNA هدف یا انسداد اتصال ریبوزومی مهار می کند.229,231–233]. در حال حاضر، ساختارهای شیمیایی اصلی که برای بیوتکنولوژی آنتی سنس طراحی شده‌اند شامل فسفروتیوات‌ها، اسیدهای نوکلئیک قفل شده، اسیدهای نوکلئیک پپتیدی و الیگومرهای مورفولینو فسفرودی‌آمیدات می‌شوند.229,233]. مهم‌ترین نگرانی برای درمان‌های آنتی‌سنس، تحویل الیگومرهای آنتی‌سنس مصنوعی به سیتوپلاسم باکتریایی است که نیاز به اتصال ترکیب دیگری دارد که بتواند به دیواره سلولی باکتری نفوذ کند. مطالعات اخیر از الیگومرهای ضد حس جفت شده توسط پپتیدهای نافذ به سلول یا دنباله ای از اسیدهای آمینه کاتیونی و غیرقطبی متناوب استفاده کرده اند، زیرا دیواره سلولی باکتری ها توسط الیگومرهای با وزن مولکولی بالا تقریباً غیرقابل نفوذ هستند.229,234,235].

7.2. اثربخشی

در فوریه 2017، WHO اولین فهرست خود را از "پاتوژن های اولویت دار" مقاوم به آنتی بیوتیک منتشر کرد - کاتالوگی از 12 خانواده از باکتری ها که بزرگترین تهدید برای سلامت انسان هستند.236]. این باکتری ها به تعداد زیادی از آنتی بیوتیک ها از جمله کارباپنم ها و سفالوسپورین های نسل سوم مقاوم شده اند.5]. به عنوان راه‌حلی برای این مشکل، درمان‌های ضد حس پتانسیل درمان‌های توالی ژنی خاص را ارائه می‌دهند که می‌توانند طیف وسیعی از مسیرها را در باکتری‌ها هدف قرار دهند، طراحی سریع‌تر دارند و نسبت به آنتی‌بیوتیک‌های مولکولی معمولی با مقاومت سازگارتر هستند.237]. الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس و RNA های تداخلی کوتاه یک استراتژی جایگزین برای طراحی الیگومرهای خاص ژن هستند که می توانند به طور خاص هر پاتوژن منفردی را هدف قرار دهند. این رویکرد جدید تقریباً زمان مورد نیاز برای کشف آنتی‌باکتری‌های جدید را حذف می‌کند یا به‌طور قابل‌توجهی کاهش می‌دهد و دامنه اهداف بالقوه در دسترس را به هر ژنی با یک توالی باز شناخته شده در هر باکتری گسترش می‌دهد.229].

7.3. کاربردها در پزشکی

طیف گسترده تولید لاکتاماز یکی از مکانیسم های اصلی مقاومت در این زمینه استانتروباکتریاسه. مطالعات اخیر نشان داده اند که درمان با الیگونوکلئوتید یک روش کارآمد برای کاهش مقاومت باکتری ها به درمان های آنتی بیوتیکی است.238,239]. ثابت شده است که الیگونوکلئوتیدهای لیپیدی یک استراتژی کارآمد در انتقال توالی های الیگونوکلئوتیدی به سلول های پروکاریوتی و کاهش حداقل غلظت بازدارنده باکتری های مقاوم به سفالوسپورین نسل سوم، سفتریاکسون هستند.5]. هدف استراتژی هدف قرار دادن ژن‌های مقاومت آنتی‌بیوتیکی، از بین بردن بیان مقاومت آنتی‌بیوتیکی است، که می‌تواند حساسیت به آنتی‌بیوتیک تایید شده‌ای را که با الیگومرها تجویز می‌شود، بازگرداند. چندین مطالعه مزایای ضد میکروبی ضد حس را بر روی باکتری های MDR نشان داده اند.230,240,241]. درمان‌های ضد حسی که ژن NDM-1 را هدف قرار می‌دهند، حساسیت به کارباپنم‌ها را در گونه‌های پاتوژن‌های گرم منفی، از جملهاشرشیاکلی, اسینتوباکتر بومانی، وسودوموناس آئروژینوزا[230]. همین امر هنگام هدف قرار دادن aac مشاهده شد (60 ژن Ib که در بسیاری از ایزوله های بالینی گرم منفی به آمینوگلیکوزیدها مقاومت می کند.229,237,242,243]. در حال حاضر هیچ داروی اولیگونوکلئوتیدی تایید شده ای برای درمان عفونت های باکتریایی در بازار وجود ندارد. با این حال، برخی از درمان‌های ضد حس در کارآزمایی‌های بالینی برای درمان عفونت‌های ویروسی وجود دارد. فومی‌ویرسن، یک الیگودئوکسی نوکلئوتید فسفوروتیوات، تنها داروی آنتی‌سنس تایید شده‌ای است که عفونت ویروسی را هدف قرار می‌دهد.229,231,237,244]. برای رفع نیاز مبرم به توسعه استراتژی‌های جدید برای کشف ضد میکروبی‌های جدید، هنوز نیاز به مطالعات تجربی بیشتر با آزمایش‌های بالینی واقعی وجود دارد تا بتوان با موفقیت از آنها در درمان بیماری‌های عفونی انسانی استفاده کرد.

8. پیوند میکروبیوتای مدفوع

میکروبیوتا یا «فلور میکروبی» گروهی از میکروارگانیسم‌ها (باکتری‌ها، ویروس‌ها، قارچ‌ها یا مخمرها) هستند که در یک محیط خاص زندگی می‌کنند. بدن انسان خانه میکروبیوت های مختلفی است که روی پوست، حفره دهان، دستگاه تنفسی، دستگاه تناسلی یا روده قرار دارند. یک انسان دارای باکتری بیشتر از سلول های انسان است [245]. میکروبیوتای روده به عنوان فراوان‌ترین میکروبیوتای بدن انسان با بیش از 100،000 میلیارد باکتری (1 تا 2 کیلوگرم باکتری) تعریف می‌شود. در حال حاضر به عنوان یک عضو در نظر گرفته می شود که عملکردهای فیزیولوژیکی مختلفی را برای انسان فراهم می کند. تحت تأثیر چندین پدیده، تعادل بین باکتری های "خوب" و "بد" میکروبیوتا می تواند از بین برود. این عدم تعادل که به نام دیس بیوز شناخته می شود، علت بیماری های مختلف با شدت های مختلف است. پیوند مدفوع (همچنین به آن پیوند مدفوع یا باکتری درمانی مدفوع نیز گفته می شود) یک راه حل درمانی ممکن است.245]. آنتی بیوتیک ها با تغییر تنوع جمعیت میکروبیوتای روده (و به ویژه اثر مانعی که اعمال می کنند) و با افزایش تراکم روده ای باکتری های مقاوم، نقش عمده ای در این پدیده ها ایفا می کنند. میکروبیوتای روده در مرکز پدیده مقاومت آنتی بیوتیکی قرار دارد و هم مخزن انتروباکتری های مقاوم به آنتی بیوتیک و هم "قربانی جانبی" مصرف آنتی بیوتیک است که این باکتری ها را انتخاب می کند.245]. مجموعه ای از ژن های مقاومت موجود در میکروبیوتای روده، مقاومت روده نامیده می شود. این شامل مقاومت درون زا یا «مقیم» متشکل از باکتری‌های میکروبیوتای ساکن میزبان، و مقاومت برون‌زا یا متغیر است که از ژن‌های مقاومت تشکیل‌شده توسط باکتری‌های در حال عبور از میکروبیوتا کمک می‌کند.246]. به طور کلاسیک، مقاومت ساکن شامل ژن های مقاومت کروموزومی است که با ساختارهای متحرک مرتبط نیستند. برعکس، مقاومت متغیر اغلب با ساختارهای متحرک (مانند پلاسمیدها یا ترانسپوزون ها) مرتبط است که می تواند با باکتری های ساکن میزبان مبادله شود.247]. بر اساس بازسازی یک میکروبیوتای جدید روده از یک اهدا کننده سالم [248]. پیوند میکروبیوتای مدفوع (FMT) از قرن چهارم در طب سنتی چین برای درمان بیماران مبتلا به اسهال شدید و برای درمان مسمومیت های غذایی مورد استفاده قرار گرفته است. در واقع، این تکنیک برای اولین بار 1700 سال پیش در کتابچه راهنمای پزشکی چینی "درمان مفید اورژانس" توسط پزشک چینی Ge Hong توصیف شد.249]. سپس در قرن شانزدهم، لی شیژن چندین روش برای آماده سازی مدفوع برای آماده سازی برای پیوند مدفوع مانند محلول مدفوع تخمیر شده، سوسپانسیون مدفوع تازه و همچنین آماده سازی مدفوع خشک مدفوع خشک را شرح داد.249]. بعداً در قرن هفدهم، FMT تحت نام "تبدیل" در دامپزشکی مورد استفاده قرار گرفت که به صورت خوراکی یا مقعدی برای درمان اسهال، درمان اسیدوز شکمبه و درمان اسهال خونی باسیلی یا شیگلوز در حیوانات مزرعه و دام تجویز می شد.250]. در سال 1958، جراح آمریکایی، بن آیزمن، اثربخشی روش FMT از طریق مسیر واژینال را برای درمان کولیت کاذب غشایی به دنبال یک مطالعه موفقیت‌آمیز بر روی چهار بیمار تحت درمان با مدفوع کولون (تنقیه) از یک اهداکننده سالم تشخیص داد.250]. در سال 1983، اثربخشی درمان عود کنندهکلستریدیوم دیفسیلعفونت توسط FMT توسط دکتر آنا شوان در مجله " گزارش شده است.لانست" [251].

8.1. کاربردها در پزشکی

ضدعفونی گوارشی شامل تجویز خوراکی و/یا تزریقی آنتی بیوتیک ها به منظور ریشه کن کردن باکتری های بیماری زا و/یا چندمقاوم و در عین حال دوری از باکتری های معمولی (به ویژه باکتری های بی هوازی) تا حد امکان می باشد.252]. آلودگی‌زدایی گوارشی تاکنون اغلب برای از بین بردن انتروباکتری‌ها (مقاوم یا غیرمقاوم) در افراد نوتروپنی یا باکتری‌های چندمقاوم مسئول اپیدمی‌ها در بخش‌های مراقبت ویژه استفاده شده است.247]. ظهور عفونت های باکتریایی بسیار مقاوم و به ویژه تولید کننده کارباپنمازانتروباکتریاسه، یک مشکل رو به رشد بهداشت عمومی هستند. مدیریت آنها در بیمارستان ها، که توسط گزارش شورای عالی بهداشت عمومی فرانسه تنظیم شده است، شامل اقدامات ایزوله سازی تقویت شده، گروه ها، و غربالگری تماس ها است که بسیار دشوار، پرهزینه و دشوار است.247]. مدیریت آنتی بیوتیکی این کلونیزاسیون ها نه تنها مضر است بلکه کاملاً غیر ضروری است. دو مورد بالینی، یکی در هلند، دومی در فرانسه، از سوی دیگر، اثربخشی را نشان داده اند.FMT در موارد استعمار توسطاشرشیاکلیو کارباپنماز تولید می کندکلبسیلا پنومونیه[253]. مطالعات زیادی برای کشف این گزینه درمانی در حال انجام است [247,254]. استریپلینگ و همکاران در یک گزارش موردی، استفاده از FMT در یک بیمار پیوند قلب - کلیه که از کلونیزاسیون انتروکوک مقاوم به وانکومایسین همراه با عود کننده رنج می برد، گزارش شد.کلستریدیوم دیفیسیلهکولیت [255]. پیوند منجر به درمان بالینی شدکلستریدیوم دیفیسیلعفونت و کاهش نسبت انتروکوک های مقاوم به وانکومایسین [256]. تزریق آماده سازی مدفوع از یک اهدا کننده سالم به دستگاه گوارش بیمار به عنوان یک رویکرد درمانی جدید برای تعدیل بیماری های مرتبط با عدم تعادل پاتولوژیک در میکروبیوتای ساکن پیشنهاد شده است که دیس بیوز نامیده می شود.257]. برای درمان بیماری های روده ای مانند IBD وکلستریدیوم دیفسیلعفونت، اما هنوز گزارشی در مورد نقش آن در درمان آنتریت MRSA در دسترس نیست. در اینجا، ما پنج مورد از انتروکولیت MSRA را گزارش کردیم که با FMT همراه با وانکومایسین درمان شدند.258]. برای اولین بار، ما تغییرات در میکروبیوتای مدفوع را در طول فرآیند درمانی گزارش می کنیم.257]. 

8.2. محدودیت ها

عوارض جانبی مرتبط با پیوند مدفوع: نتایج حاصل از یک متاآنالیز FMT در مورد مدفوع تزریق شده از یک اهدا کننده سالم به روده یک فرد بیمار برای بازگرداندن تعادل فلور روده آنها.259]. این روش عمدتاً برای درمان موارد عود کننده ارزیابی شده استکلستریدیوم دیفیسیلعفونت ها ادبیات علمی تحت سلطه مطالعات موردی کوچک با استانداردسازی ناکافی معیارهای ارزیابی است. مروری بر ادبیات شامل 109 نشریه در توصیف این روش انجام شده در 1555 بیمار بود. برای 1190 مورد از آنها، نشانه عود بودکلستریدیوم دشوار استعفونت [257]. برای بقیه، پیوند مدفوع بیشتر برای درمان بیماری التهابی مزمن روده (IBD) انجام شد. این تکنیک همچنین در سندرم روده تحریک پذیر، سندرم متابولیک و یبوست مورد بررسی قرار گرفته است. از اکتبر 2014، سه کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده را می‌توان شمارش کرد: یکی در سندرم متابولیک، یکی در کولیت اولسراتیو و دیگری برایکلستریدیوم دشوار استعفونت روش های تجویز برای 946 بیمار مشخص شد. اکثریت (بیش از 500) با کولونوسکوپی پیوند شدند. برای بیش از 156 بیمار با تنقیه و برای 133 بیمار با لوله بینی معده انجام شد.عفونت کلستریدیوم دیفسیل. یک مورد سوراخ شدن مدفوع در طول پیوند مدفوع رخ داد که نیاز به کولکتومی داشت.257,260]. دو مورد آلودگی نورویروس و همچنین چهار مورد باکتریمی گرم منفی گزارش شد که دو مورد آن منجر به مرگ شد. در بین بیمارانی که از IMiC نیز رنج می برند، در شش مورد پیوند مدفوع برای درمان انجام شده استکلستریدیوم دیفیسیلعفونت با تشدید بیماری التهابی همراه بود. در این اندیکاسیون حدود ده دوره تب و حدود صد عارضه گوارشی خفیف (تهوع، درد شکم، یبوست و ...) گزارش شده است. علاوه بر مرگ و میر پس از باکتریمی، سه مورد دیگر نیز ثبت شد. برای یکی از بیماران، محققان در نظر گرفتند که ارتباط بین شوک سپتیک منجر به مرگ و پیوند مدفوع "مشخص نیست". برای بیمار دیگر، این آرام‌بخشی بود که برای انجام کولونوسکوپی تحویل داده شد. بیمار سوم بر اثر شوک سپتیک درگذشت. او تحت بیهوشی عمومی، مدفوع وارد شده توسط آندوسکوپی را پس گرفت و سپس قربانی پنومونی استنشاقی شد. مرگ‌های دیگری که در درازمدت رخ داده‌اند بدون اینکه ارتباطی با پیوند ایجاد شود گزارش شده‌اند. برای 226 بیمار تحت درمان برای IMiC، شایع ترین عارضه جانبی یک قسمت تب بود (14 مورد). این دو نویسنده به شش مورد تشدید بیماری التهابی و 28 عارضه جانبی گوارشی اشاره کردند: نفخ شکم، استفراغ و درد شکمی.257]. به طور کلی، نویسندگان ادبیات پیوند مدفوع را «با کیفیت پایین» و توصیه‌های فعلی را «ناکافی» می‌دانند تا به پزشکان اجازه دهد تا به درستی مطلع شوند. بر اساس تجزیه و تحلیل خود از ادبیات، آنها این روش را "به طور کلی ایمن" می دانند، در حالی که به گزارش چندین مورد از عوارض جانبی جدی اشاره می کنند. با این وجود، بدون مقایسه، نمی توان تعیین کرد که چه مقدار از این عوارض جانبی به وضعیت اولیه سلامت مربوط می شود.257].

9. بازدارنده های سنجش حد نصاب

سنجش حد نصاب (QS) یک سیستم ارتباطی مبتنی بر سلول است که بیان ژن را تحت کنترل تراکم جمعیت سلولی کنترل می‌کند.261]. بیان پروتئین های مختلف را در تراکم سلولی خاص کنترل می کند. سلول های باکتریایی مولکول های هورمون مانند کوچکی را تولید می کنند که به عنوان مولکول های آسیل-هوموسرین لاکتون (AHL) شناخته می شوند و در سیستم سیگنال دهی نقش دارند، از این رو آنها را به عنوان مولکول های سیگنالی می شناسند.262]. این مولکول ها توسط سایر باکتری ها به عنوان بخشی از سیستم سیگنال دهی آنها که QS نامیده می شود دریافت می کنند. سلول‌های باکتریایی حاوی پروتئین‌های مختلفی هستند، یکی از آنها AHL synthase، که مولکول‌های AHL را تولید می‌کند که در خارج از سلول در غلظت‌های خاص دفع می‌شوند و با گیرنده‌های QS متصل می‌شوند.262]. این گیرنده ها رونویسی ژن های مختلف را آغاز می کنند. QS ویژگی‌های مهم مختلفی را در باکتری‌ها کنترل می‌کند: حدت، تحرک، رشد، بیوفیلم، پروتئازها و الاستاز، از جمله آن‌ها را به عنوان ستونی در بیشتر ویژگی‌های باکتریایی تبدیل می‌کند.263]. این مولکول سیگنال دهی از دو جزء اصلی تشکیل شده است: یک حلقه لاکتون هموسرین و یک زنجیره جانبی اسید چرب که به عنوان زنجیره آسیل نیز شناخته می شود.264]. داروهای ضد ویروسی را می توان به تنهایی یا در ترکیب با آنتی بیوتیک ها استفاده کرد و هدف آنها بر خلاف آنتی بیوتیک ها کشتن باکتری نیست بلکه جلوگیری یا مهار ظرفیت آن برای ایجاد عفونت است.265]. ویژگی بالای آنها نسبت به پاتوژن واکنش نامطلوب کمتری بر میکروبیوتای میزبان و فشار انتخابی ضعیف تر برای مقاومت دارویی را توضیح می دهد.266]. 

9.2. محدودیت ها

ثابت شده است که مقاومت در برابر درمان‌های QS می‌تواند از جهش ژن‌های کدکننده پمپ‌های جریان ناشی شود. در مدل های سیلیکونی می تواند راه حلی بالقوه برای این مقاومت در حال توسعه باشد [271]. نشان داده شده است که درمان QS بر سلامت انسان تأثیر می گذارد، عوارض جانبی شامل تعدیل فعالیت متابولیک میکروبیوتا است.272]، اما همچنین به عنوان یک ماده شیمیایی جذب کننده برای نوتروفیل ها عمل می کند. علاوه بر این، ثابت شده است که باعث القای پاسخ های پیش التهابی و پیش آپوپتوتیک در سلول های یوکاریوتی می شود.273]. این می تواند منجر به تشدید واکنش های پیش التهابی پس از استفاده از مهارکننده های QS شود. علاوه بر این، به نظر می رسد نتایج نهایی درمان QS به تعدادی از علل از جمله وضعیت ایمنی بیمار آلوده، پتانسیل بیماری زایی سویه باکتری و محیط بستگی دارد.شرایط حاکم در طول عفونت [274]. هدف درمان های ضد ویروسی از قبل شناخته شده و مشخص شده است. غربالگری کتابخانه های دارویی تجاری امکان تسریع یافتن مولکول هایی با خواص دارویی خوب را فراهم می کند که به حل مشکل رو به رشد باکتری های مقاوم به چند دارو کمک می کند.

عصر جدید امروز با تحقیقات رو به رشدی که مدتها در انتظار آن بودیم آغاز می شودرمان ضدرویکردهای عفونیدر برابر باکتری های MDR این رویکردهای درمانی قطعاً الف هستندگزینه غیر آنتی بیوتیکی قوی برای کاهش افزایش عظیمباکتری های مقاوم به آنتی بیوتیککهما با این روزها روبرو هستیم. نمی توان انکار کرد که مکانیسم های عمل این درمان ها وجود داردتوضیح در مورد آنها پیچیده است و اینآزمایشات بالینیبه اندازه کافی برای ارائه کامل نیستنداطلاعات معتبر و مختصر با این حال، تمام تلاش ها در ساخت این درمان ها به عنوان یکروال بالینی باید با احتیاط انجام شوددر نظر گرفتن کاراییو ایمنی ازهر درمانی در پایان، ما متقاعد شده ایم که دانش و تسلط بر مقاومتالگوها و مکانیسم های عمل به پزشکان اجازه می دهد تابه طور فزاینده ای ضد میکروبی استرفتاربه سمت فردی ورویکرد پزشکی دقیق. 

مشارکت نویسنده:مفهوم سازی، MK-H. همه نویسندگان در نوشتن - اصلی شرکت کردندتهیه پیش نویس؛ نوشتن-بررسی و ویرایش، HAM، RB (Rachid Benmessaoud)، HY، LS، HGA، MH، RB (Rihabe Boussettine)، NF-A.، FAL، ID، MME و MK-H. نظارت،MK-H. و MME همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

منابع مالی:این تحقیق هیچ بودجه خارجی دریافت نکرد. هزینه پردازش مقاله (APC) توسطدانشگاه علوم بهداشت محمد ششم (UM6SS).

تضاد علاقه:نویسندگان هیچ تضاد منافع را اعلام نمی کنند. سرمایه گذاران هیچ نقشی در طراحی نداشتنداز مطالعه؛ در جمع آوری، تجزیه و تحلیل یا تفسیر داده ها؛ در نگارش نسخه خطی، یادر تصمیم گیری برای انتشار نتایج

منابع

1. چاولا، م. ورما، ج. گوپتا، آر. Das، B. تقویت کننده های آنتی بیوتیکی در برابر باکتری های مقاوم به چند دارو: کشف، توسعه، و ارتباط بالینی.جلو. میکروبیول.2022, 13, 887251. [CrossRef] [PubMed] 

2. لی، ایکس. سلام.؛ وانگ، ز. وی، جی. هو، تی. سی، جی. تائو، جی. ژانگ، ال. زی، ال. Abdalla، AE; و همکاران درمان ترکیبی فاژها و آنتی بیوتیک ها: دو مورد بهتر از یک است.بین المللی جی. بیول. علمی2021, 17, 3573–3582. [CrossRef] [PubMed] 

3. لین، جی. دو، اف. لانگ، م. لی، P. محدودیت های فاژ درمانی و استراتژی های بهینه سازی متناظر: مروری.مولکول ها2022, 27, 1857. [CrossRef] [PubMed] 

4. کوتس، آ. هو، ی. هولت، جی. Yeh, P. آنتی بیوتیک درمانی ترکیبی در برابر عفونت های باکتریایی مقاوم: هم افزایی، جوان سازی و کاهش مقاومت.کارشناس Rev. Anti-Infective Ther.2020, 18, 5–15. [CrossRef] [PubMed] 

5. اونیل، جی.مقابله با عفونت های مقاوم به دارو در سطح جهانی: گزارش نهایی و توصیه ها; دولت بریتانیا: لندن، بریتانیا، 2016.

6. زیمن، ع. جیórski، A.; Mi ˛edzybrodzki، R. فاژ درمانی عفونت های مرتبط با زخم.میکروبیول فولیا.2022, 67, 193–201. [CrossRef]

7. جرنیگان، ج.ا. Hatfifield، KM; ولفورد، اچ. نلسون، RE; اولوباجو، بی. ردی، SC; مک کارتی، ن. پل، پ. مک دونالد، ال سی؛ کالن، ا. و همکاران عفونت های باکتریایی مقاوم به چند دارو در بیماران بستری در ایالات متحده، 2012-2017.انگلیسی جدید جی. مد.2020, 382, 1309–1319. [CrossRef] 

8. ادبیسی، YA; آلاران، ای جی; اوکرکه، م. خوب، GI; آموس، OA; Olaoye، OC; اولادونجویه، آی. Olanrewaju، AY; Ukor، NA; Lucero-Prisno، DE COVID-19 و مقاومت ضد میکروبی: یک بررسی.آلوده کردن دیس Res. درمان شود.2021, 14, 11786337211033870. [CrossRef] 

9. Hsu, J. چگونه کووید{1}} تهدید مقاومت ضد میکروبی را تسریع می‌کند.BMJ2020, 369, m1983. [CrossRef]