آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 و بیماری های کلیوی در دوران بیماری کروناویروس 2019

edmund.chen@wecistanche.com

در دهه‌های پس از کشف آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2)، نقش محافظتی آن از نظر فعال‌سازی متضاد محور سیستم کلاسیک رنین-آنژیوتانسین (RAS) در مطالعات بالینی و تجربی در مورد شناسایی شده است.کلیهو بیماری های قلبی عروقی اثرات مهارکننده‌های ACE/مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین نوع 1 (ACEi/ARBs) بر محور ACE2-آنژیوتانسین-(1-7) (Ang- (1-7)) - گیرنده Mas (MasR) فعال سازی استفاده از چنین مسدود کننده هایی را در بیماران مبتلا بهکلیهو بیماری های قلبی عروقی تا ظهور بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19). عملکردهای قبلی بدون چالش محور ACE2-Ang-(1-7)-MasR و ACEi/ARBs در عصر کووید-19 دوباره ارزیابی می‌شوند. فرضیه این است که ACEi/ARBs ممکن است خطر ابتلا به سندرم حاد تنفسی شدید عفونت‌های کروناویروس 2 را با تنظیم مثبت سطح بیان گیرنده ACE2 انسانی افزایش دهند. در این بررسی، ساختار مولکولی ACE2، عملکرد (به عنوان آنزیم RAS) و توزیع را بررسی می کنیم. ما نقش های ایفا شده توسط ACE2 را بررسی می کنیمکلیهبیماری‌های قلبی عروقی و ریوی، مطالعاتی را برجسته می‌کند که مزایایی را که ACEi/ARBs محور ACE2- Ang-({2}})-MasR محلی را فعال می‌کنند، مشخص می‌کنند. در نهایت، این سوال که آیا درمان‌های ACEi/ARB باید در بیماران مبتلا به کووید{4} متوقف شود یا خیر، با ارجاع به شواهد موجود بررسی می‌شود.

کلید واژه ها:آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2; بیماری های قلبی عروقی؛ کووید-19؛ بیماری های کلیوی؛ عملکرد کلیه

CISTANCHE عملکرد کلیه/کلیه را بهبود می بخشد

مقدمه

در طول دو دهه پس از کشف آن در سال 2000 [1،2]، آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2) نشان داده شده است که در برابر اعمال خاصی از سیستم کلاسیک رنین-آنژیوتانسین (RAS) محافظت می کند (شکل 1). RAS از نظر فیزیولوژیکی ضروری است اما در پاتوژنز بسیاری از بیماری ها نقش دارد. RAS از یک ACE، آنژیوتانسین II (Ang II) و گیرنده آنژیوتانسین نوع 1 (AT1R) تشکیل شده است. سرکوب محور ACE-Ang II-AT1R توسط مهارکننده‌های ACE/مسدودکننده‌های AT1R (ACEi/ARBs) به "عقیده" مدیریت برای بیماران مبتلا به این بیماری تبدیل شده است.کلیهو بیماری های قلبی عروقی [3-6]. در مقابل، محور گیرنده ACE{1}}آنژیوتانسین-(1-7) (Ang-(1-7))-Mas (MasR) تا حد زیادی عواقب فعال‌سازی AT1R را کاهش می‌دهد، بنابراین فعال‌سازی را متعادل می‌کند. RAS کلاسیک [7]. بنابراین، محاصره RAS کلاسیک از طریق فعال سازی همزمان محور ACE2-Ang-(1-7)-MasR به عنوان یک استراتژی درمانی جذاب ظاهر شده است. شواهد نشان می‌دهد که ACEi/ARBs فعالیت محور ACE{14}}Ang- ({16}})-MasR [12-15] را افزایش می‌دهد، اگرچه عوامل مستقیماً ACE2، Ang-({21) را هدف قرار نمی‌دهند. }})، یا MasR، بیشتر نشان می دهد که ACEi/ARB ها برای بیماران مبتلا به آن ارزشمند هستندکلیهیا بیماری های قلبی عروقی

با این حال، این دگم توسط بیماری همه گیر ویروسی کروناویروس 2019 (COVID{1}}) تهدید می شود. مطالعات ساختاری [16-18] نشان داده است که ویروس عامل، سندرم حاد تنفسی شدید کروناویروس ۲ (SARSCoV-2)، از ACE2 اپیتلیال راه هوایی به عنوان گیرنده برای ورود به میزبان انسان استفاده می‌کند. پیشنهاد شده است که ACEi/ARBها ممکن است با تنظیم مثبت گیرنده ACE2 ویروسی [19-21]، آسیب‌پذیری را در برابر عفونت SARSCoV{6}} افزایش دهند و بحث شدیدی را در مورد اینکه آیا ACEi/ARB باید ادامه یابند یا متوقف شود در بیماران ایجاد می‌کند. با کووید-19. در واقع، پزشکان مجبور به ادامه یا قطع مصرف ACEi/ARB در بیماران مبتلا به کووید{10}} و زمینه‌ایکلیهو/یا بیماری های قلبی عروقی، بدون شواهد قابل اعتماد برای چنین تصمیماتی.

در این بررسی، ساختار مولکولی، عملکرد (به عنوان آنزیم RAS)، و توزیع ACE2 مورد بحث قرار خواهد گرفت. ما نقشی را که ACE2 در آن ایفا کرده است بررسی خواهیم کردبیماری های کلیوی، برجسته کردن مطالعاتی که مزایایی را که ACEi/ARBها محور ACE2-Ang-(1-7)-MasR محلی را فعال می‌کنند نشان داده‌اند. نقش‌های ACE2 در بیماری‌های قلبی عروقی و ریوی نیز خلاصه می‌شود. در نهایت، نظرات متفاوت در مورد استفاده یا عدم استفاده از ACEi/ARBs در بیماران مبتلا به کووید-19 با تکیه بر شواهدی که تا به امروز جمع‌آوری شده است، بررسی خواهد شد. تصمیم گیری باید منطقی باشد

ساختار، عملکرد و توزیع ACE2بیش از یک قرن پس از کشف رنین، ACE2 تقریباً به طور همزمان توسط دو گروه تحقیقاتی در سال 2000 کشف شد [1،2]. خواص آنزیمی آن به زودی مشخص شد [22] و محور ACE2-Ang-(1-7)-MasR تعریف شد [23]. ژن انسانی ACE2 در کروموزوم Xp22 قرار دارد و اندازه آن 40 کیلوبایت است. این ژن دارای 18 اگزون است که بیشتر آنها شبیه اگزون ACE است [2]. همانطور که در مورد ACE صادق است، انتهای N ACE2 یک دامنه متالوپروتئاز روی است که در معرض سطح خارج سلولی قرار دارد. از نظر ساختاری، ACE دو محل فعال آنزیمی را نشان می دهد، در حالی که ACE2 تنها یک مکان دارد (شکل 2). تفاوت عمده بین ACE و ACE2 در ویژگی های بستر متمایز دامنه های N ترمینال نهفته است. ACE بقایای دی پپتید C ترمینال را از بسترهای حساس جدا می کند (و بنابراین یک پپتیدیل دی پپتیداز است)، Ang I را به Ang II [22,24] و برادی کینین را به متابولیت های غیر فعال تبدیل می کند [25]. Ang-1-7) همچنین یک سوبسترا از ACE است و توسط آنزیم به یک متابولیت غیرفعال، Ang-(1-5) تبدیل می‌شود [26،27]. در مقابل، ACE2 یک کربوکسی پپتیداز ساده است که Ang I و Ang II را به ترتیب به Ang 1-9 و Ang-(1-7) هیدرولیز می‌کند، اگرچه میل ترکیبی برای Ang II 400- برابر بیشتر از که برای Ang I [24]. ACE2 برادی کینین را جدا نمی کند. مهارکننده های معمولی ACE، از جمله رامیپریل، فعالیت آنزیمی را مسدود می کنند، اما ACE2 به این دسته از عوامل حساس نیست [22]. C-پایانه ACE2 یک دامنه گذرنده با دم سیتوزولی است که هیچ شباهتی به ACE ندارد. به این دامنه شبه کلترین گفته می شود، که همولوگ کلترین است، پروتئینی که در آن بیان می شودکلیهو قاچاق ناقل اسیدهای آمینه به سطح سلول را تنظیم می کند و عملکرد منحصر به فردی را به ACE2 اعطا می کند. به طور غیرمنتظره ای، ACE2 به عنوان گیرنده میزبان برای ویروس کرونا عمل می کند. در اوایل دهه 2000، برهمکنش بین دامنه اتصال گیرنده پروتئین اسپایک ویروسی و دامنه پروتئاز میزبان ACE2 برای ورود ویروس SARSCoV و اخیراً SARS-CoV ضروری بود{6}} [16،17،28،29]. در مقایسه با SARS-CoV، چندین جهش در باقی مانده اسیدهای آمینه در رابط بین SARS-CoV-2 و ACE2 مشهود است. برخی ممکن است فعل و انفعالات بین SARS-CoV{16}} و ACE2 را تقویت کنند، اما برخی دیگر ممکن است با تأثیر منفی بر فعل و انفعالات آبگریز و تشکیل پل نمکی، میل ترکیبی را کاهش دهند [17]، اگرچه میل پیوندی کلی SARS-CoV{20}} به ACE2 10- تا 20-برابر بیشتر از SARS-CoV [29] است که ممکن است تا حدی تداوم COVID-19 را توضیح دهد.

رنین آنژیوتانسینوژن را به Ang I تبدیل می کند که متعاقباً توسط ACE شکسته می شود و Ang II را تشکیل می دهد (شکل 1). Ang II یک مولکول مؤثر اصلی RAS کلاسیک است و به گیرنده جفت شده با پروتئین G (GPCR) که AT1R نامیده می شود، متصل می شود. از آنجایی که فعال سازی AT1R میانجی فرآیندهای انقباض عروقی، تکثیری، پیش التهابی و سودآور است، آنتاگونیست های گیرنده مانند ACEi/ARB به سنگ بنای این بیماری تبدیل شده اند.کلیهو درمان بیماری های قلبی عروقی [4-6،30]. ACE2 Ang II را به Ang-(1-7)، که به GPCR دیگری (MasR) متصل می‌شود، می‌شکند [7،23،31]. از آنجایی که فعال‌سازی MasR فرآیندهای بیماری‌زای واسطه‌شده توسط AT1R را لغو می‌کند، محور ACE{9}}Ang-(1-7)-MasR اساساً اقدامات RAS کلاسیک را متعادل می‌کند و از آسیب اندامی که بعداً بحث خواهد شد، جلوگیری می‌کند. در مقابل، محاصره RAS توسط ACEi/ARBs بیان ACE2 را تنظیم می‌کند، اگرچه مکانیسم دقیق آن علیرغم شواهد قوی از چندین حیوان، مدت‌ها ناشناخته بود.

مطالعات [15،{1}}]. با این حال، نقش آنزیم تبدیل کننده TNF (TACE) در برش اکتودومین ACE2 سپس کشف شد [35]. با استفاده از موش‌های p47phox-/-، که در آن‌ها زیرواحد p47phox نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید فسفات نقش مهمی در تولید سوپراکسید القا شده توسط Ang II ایفا می‌کند، مشخص شد که استرس اکسیداتیو به دنبال فعال‌سازی RAS بیان/فعالیت TACE را از طریق فسفوریلاسیون p38 افزایش می‌دهد. پروتئین کیناز فعال، برای جدا کردن ACE2 از کاردیومیوسیت ها (شکل 3). حذف اختصاصی Tace از میوکارد از ریزش ACE2 با وجود تزریق Ang II جلوگیری کرد [35]. نقش گیرنده آنژیوتانسین نوع 2 (AT2R) با نقش محور ACE{17}}Ang-({19}})-MasR مرتبط است، اما به خوبی درک نشده است (شکل 1). AT2R یک گیرنده برای Ang II است، اما پیامدهای فعال‌سازی AT2R برخلاف فعال‌سازی AT1R است. اثر ضد التهابی محافظت از عروق بلوک AT1R توسط والزارتان به طور قابل توجهی در موش های AT2R ناک اوت (KO) کاهش یافت، به این معنی که تحریک AT2R پس از محاصره AT1 است.

از نظر محافظت از عروق مهم است [36]. علاوه بر این، به نظر می‌رسد که Ang-({2}}) به عنوان آگونیست AT2R عمل می‌کند، همانطور که در گزارشی که اثر ضد آترواسکلروتیک Ang-(1-7) در موش‌های ApoE-/- به بهترین شکل نشان داده شده است توسط مهار شیمیایی AT2R محاصره AT2R همچنین نشان داد که اثر ضد فشار خون Ang-({13}}) تا حد زیادی توسط AT2R به جای MasR انجام می شود [37،38]. اخیراً، یک نقش حفاظتی خاص برای ATR2 توسط یک سری مطالعات با استفاده از آگونیست غیر پپتیدی AT2R [{21}}] بیان شده است. فعال‌سازی AT2R در لوله‌های پروگزیمال از احتباس سدیم از طریق درونی‌سازی/غیرفعال‌سازی ناقل‌های اصلی سدیم جلوگیری کرد و فشار خون موش‌های پرفشار خون را کاهش داد [42]. از آنجایی که AT2R اثرات ضد التهابی نیز داردکلیه[41]، تحریک AT2R به طور قابل توجهی بهبود یافتکلیهآسیب شناسی در مدل جوندگان دیابت نوع 1 (T1DM). بنابراین، همراه با مسر، AT2R به نظر می رسد گیرنده اصلی یک بازوی جایگزین و متعادل کننده RAS باشد. توابع خاص اندام توسط محل بیان AT2R، و توابع AT2R که با توابع MasR متفاوت هستند، نیاز به مطالعه بیشتر دارند.

نورترن بلات در ابتدا به این معنی بود که بیان ACE2 به قلب محدود می شود.کلیه،و بیضه [2]. با این حال، مطالعات بعدی توزیع آناتومیکی را گسترش داد. پنوموسیت های ریه نوع 2 و سلول های اندوتلیال (ECs) و سلول های ماهیچه صاف عروقی (VSMCs) اندام های مختلف ACE2 را بیان می کنند [43]. سلول های اپیتلیال پرزهای روده نیز ACE2 را بیان می کنند که حمل و نقل اسید آمینه را تنظیم می کند [44]. ACE2 به طور معمول توسط سلول های کبدی انسان های سالم و همچنین در سلول های اپیتلیال مجرای صفراوی و EC های سینوسی بیماران مبتلا به بیماری سیروز کبدی بیان می شود [45]. در مقابل، شواهد مستقیمی از بیان ACE2 در مغز انسان وجود ندارد، اگرچه بیان ACE2 در زیر مجموعه‌ای از نورون‌های پارا بطنی موش گزارش شده است [46]. مهمتر از همه، با ظهور کووید{11}}، داده‌های مبتنی بر تجزیه و تحلیل رونویسی تک سلولی بیان ACE2 به طور انفجاری در حال رشد هستند [47-49] و بینش‌های بسیار باکیفیتی را به دست می‌دهند که دانش ما را در مورد بیان ACE2 متحول می‌کند. .

سیستانچ بیماری کلیوی/کلیوی را بهبود می بخشد

ACE2 در بیماری های کلیوی

نتایج حاصل از مطالعات حیوانینقش ACE2 دربیماری های کلیویدر مدل های حیوانی نفروپاتی دیابتی به بهترین وجه تثبیت شده است. در حال حاضر به طور گسترده پذیرفته شده است که فعال سازی RAS داخل کلیه از نظر پاتوژنز چنین نفروپاتی اهمیت ویژه ای دارد [50]. به طور متناقض، اجزای RAS سیستمیک علیرغم فعال شدن قوی اجزای RAS داخل کلیوی در بیماران مبتلا به نفروپاتی دیابتی کاهش می یابد. این موضوع بحث های زیادی را برانگیخته است [51]. القای T1DM با استرپتوزوتوسین (STZ) بیان ACE2 را در سلول های اپیتلیال لوله پروگزیمال موش کاهش می دهد [52]. در مقایسه با موش‌های نوع وحشی T1DM، حذف Ace2 در موش‌های T1DM القا شده با STZ کاهش را تسریع کرد.عملکرد کلیهو میزان آسیب گلومرولی و توبولو بینابینی را به روشی وابسته به زمان افزایش داد [53]. از دست دادن Ace2 با تشدید آلبومینوری و افزایش فشار خون همراه بود [52]. پاسخ به پریندوپریل به طور قابل توجهی با حذف ژنتیکی Ace2 یا درمان با یک مهار کننده ACE2 کاهش یافت. تشدیدکلیهبافت شناسی و آلبومینوری پس از حذف ژن Ace2 نیز در موش های آکیتا، مدل حیوانی دیگری از T1DM نشان داده شده است [46].

نتایج حاصل از مدل های حیوانی دیابت نوع 2 (T2DM) نسبتاً پیچیده است. در مقایسه با موش‌های نوع وحشی، بیان ACE2 در موش‌ها به طور قابل‌توجهی بالاتر بودکلیهاز موش‌های db/db، مدلی از T2DM، با افزایش همزمان سطح ACE2 در ادرار اما نه در پلاسما [54،55]. این ممکن است منعکس کننده ریزش با واسطه TACE از اکتودومین ACE2 [56] باشد که با سطوح بالای گلوکز در سلول های مختلف، از جمله فعال می شود.کلیهسلول های اپیتلیال لوله پروگزیمال [57،58]. TACE که با نام‌های دی‌اینتگرین و متالوپروتئیناز 17 (ADAM17) نیز شناخته می‌شود، متالوپروتئینازی است که می‌تواند اکتودومین ACE2 را که در آن تنظیم شده است، دفع کند.کلیه هادر موش‌های دیابتی زمانی که مهارکننده درون‌زای آن، بازدارنده بافتی متالوپروتئیناز 3، کاهش می‌یابد [55]. همراه با مشاهدات از مدل‌های موش دیابت نوع 1، حدس زده می‌شود که تنظیم مثبت بیان و فعالیت ACE2 لوله‌ای ممکن است یک رویداد اولیه در طول دوره طبیعی بیماری باشد، اما به نظر می‌رسد که این ویژگی‌ها با پیشرفت نفروپاتی دیابتی در تنظیم دخیل TACE کاهش می‌یابند، اگرچه بیشتر مطالعات برای آشکار کردن ارتباط دقیق بین سیگنالینگ گلوکز وابسته به زمان و تنظیم درون کلیوی ACE2 مورد نیاز است. تغییرات در بیان ACE2 نیز در موش Col4a3-/- گزارش شده است، مدل حیوانی سندرم آلپورت [59] که با نقص ژنتیکی در غشای پایه گلومرولی مشخص می‌شود. موش ها در بدو تولد طبیعی هستند، اما به زودی دچار پروتئینوری و صدمات پیشرونده لوله بینابینی گلومرولی می شوند. بیان ACE2 با پیشرفت آن همبستگی معکوس داردآسیب کلیویدر چنین موش هایی، با افزایش در سطح Ang II و کاهش در سطح Ang-(1-7).

اثر تجویز ACE2 در چندین مدل حیوانی مورد بررسی قرار گرفته استآسیب کلیه. ACE2 نوترکیب انسانی (rhACE2) به طور موثر فشار خون بالا با واسطه Ang II را کاهش داد وآسیب کلیوی[10،11]، پیشرفت نفروپاتی دیابتی در موشهای آکیتا (با کاهش آلبومینوری) [60]، و سرکوب فیبروز بینابینی توبولی در حیوانات ApoE-/- (الگویی از تصلب شرایین با پیشروندهکلیهضایعات) با لغو فسفوریلاسیون AKT [61]. ACE2 موش نوترکیب (rmACE2) به موش‌های مبتلا به نفروپاتی دیابتی ناشی از STZ داده شده است، بنابراین موش‌های db/db و Col4a{5}}/-موش [62،63]. با کمال تعجب، یک اثر محافظتی rmACE2 تنها در موش Col4a{11}}/- [62،63]، بدون در نظر گرفتن مسیر زایمان مشهود بود. rmACE2 توسط یک مینی پمپ اسمزی در یک مطالعه [62] و DNA minicircle Ace2 یک بار در مطالعه دیگر تزریق شد [63]. بنابراین، تفاوت در اثربخشی درمان rmACE2 ممکن است در درجه اول به سطح / فعالیت ACE2 درکلیهبافت یا ادرار، زیرا فعالیت ACE2 ادراری تنها در موش های Col4a3-/- به طور قابل توجهی افزایش یافت، علیرغم افزایش چشمگیر فعالیت های سرمی تمام موش های تزریق شده STZ، موش های db/db و Col4a3-/- موش [63]. یک توضیح احتمالی این است که rmACE2 تنها زمانی می‌تواند از سد فیلتراسیون گلومرولی عبور کند (مثلاً در موش‌های Col4a3-/-)، و بنابراین، اثربخشی تحویل سیستمیک ACE2 ممکن است در موش‌های مبتلا محدود شود. پروتئینوری خفیف (به عنوان مثال، موش های تزریق شده با STZ، موش های db/db) [63].

سیستانچ درد کلیه/کلیه را بهبود می بخشد

بر اساس نقشی که ACE2 درکلیههموستاز، چندین مداخله دارویی به دنبال تنظیم مثبت بیان ACE2 در مدل های مختلف بیماری آزمایش شده است. ثابت ترین نتایج مربوط به مطالعات با استفاده از ACEi/ARBs است. یک مطالعه روی موش‌های با فشار خون طبیعی گزارش داد که لیزینوپریل یا لوزارتان به طور قابل‌توجهی فعالیت ACE2 را در قشر کلیه افزایش می‌دهد و دفع ادراری Ang-({3}}) را افزایش می‌دهد [34]. یک 2-درمان تلمیزارتان در موش‌ها به ترتیب ACE2 را افزایش داد و بیان ACE را در تونیکا و لایه اندوتلیال شریان‌های کلیه کاهش داد [64]. در موش‌های db/db که کاندسارتان داده شد، آسیب لوله‌های کلیوی و آلبومینوری بهبود یافت. سطح بیان ACE2، AT2R، و MasR افزایش یافته است. و فعالیت ACE2 با کاهش پروتئین کیناز تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی (ERK) 1/2 فسفوریلاسیون [12] افزایش یافت، اگرچه دوزهای فوق العاده بالای کاندسارتان باعث افزایشآسیب کلیویو افزایش فعال سازی ERK1/2 کلیه. درمان اولمزارتان موش Col4a{3}}/-هم بافت شناسی گلومرولی و هم توبولو بینابینی (آسیب شناختی) را با تنظیم مثبت بیان ACE2 و فعال شدن متعاقب آن ACE2-Ang-(1-7)-MasR بهبود بخشید. محور، با وجود تداوم نقص ژنتیکی [65].

سایر مداخلات دارویی که به دنبال فعال کردن محور ACE2-Ang-(1-7)-MasR هستند، نتایج ثابت کمتری به همراه داشته است یا نیاز به اعتبارسنجی بیشتر دارد [66-72]. نتایج درمان با دیمینازن استورات (DIZE)، یک فعال کننده شناخته شده ACE2، تا حدودی متناقض است و به نظر می رسد به مدل تجربی انتخاب شده بستگی دارد [66،67]. DIZE بیان گلومرولی ACE2 را بازیابی کرد و سطوح Ang II و Ang-(1-7) کل کلیه را در موش‌های دیابتی ناشی از STZ به حالت عادی بازگرداند [66]، اما هیچ تأثیری بر فشار خون در Cyp1a ناشی از ایندول{15}}کاربینول نداشت {18}}رن{19}} موش‌های تراریخته با فشار خون بدخیم، علی‌رغم القای قابل‌توجهکلیهفعالیت ACE2 و بیان Ang-(1-7) [67]. این ممکن است به این معنی باشد که بیان ژنتیکی رنین از طریق فعال سازی دارویی ACE2 غلبه نکرده است. این واقعیت که ویتامین D یک تنظیم کننده منفی رونویسی رنین [69] است، تحقیقات در مورد اثرات ویتامین D فعال بر بیان ACE2 کلیه را تشویق کرده است. کلسیتریول ACE2 را تنظیم مثبت کرد، اما بیان ACE را در کلیه موش های دیابتی ناشی از STZ کاهش داد. فسفوریلاسیون کلیه p38 و ERK کاهش یافت [70]. با این حال، پاریکالسیتول به تنهایی یا در ترکیب با آلیسکیرن، یک مهارکننده مستقیم رنین، علیرغم کاهش فعالیت ACE2 سرم و افزایش بیان ACE2 قشر مغز، باعث کاهش دفع آلبومین ادراری در موش‌های دیابتی غیرچاق نشد [71]. برعکس، نقش فاکتور رشد فیبروبلاست 23 (FGF23) در مدولاسیون منفی بیان ACE2 پیشنهاد شده است [{18}}]. در واقع، ترکیب FGF23/لوزارتان اثر لوزارتان را بر تنظیم دخل و تصرف mRNA Ace2 در کلیه طرف مقابل مدل انسداد حالب یک طرفه به خطر انداخت [72]. FGF23 به تنهایی بر سطح mRNA Ace2 تأثیری نداشت. با هم، شواهد تجربی نشان می‌دهد که ACE2 نقش محافظتی در چندین مدل بیماری کلیوی ایفا می‌کند، به‌ویژه زمانی که فعال‌سازی موضعی باشد تا سیستمیک. مداخلات دارویی بیان و فعالیت موضعی ACE2 را افزایش می دهد. ACEi/ARB نتایج امیدوارکننده‌ای را نشان داده‌اند، اما کاملاً سازگار نیستند. مطالعات بیشتر در مورد اعمال موضعی ACE2 در بیماری های کلیوی باید بر روی متناسب سازی درمان های وابسته به زمینه متمرکز شود.

نتایج از بیماران مبتلا بهبیماری های کلیویاکثر مطالعات روی ACE2 در انسان باکلیهبیماری ها مشاهده ای هستند. در کلیه انسان، ACE2 در سلول های اپیتلیال لوله پروگزیمال و به میزان کمتر در گلومرول ها مشاهده شده است، جایی که کاهش همزمان ACE2 و تنظیم مثبت ACE در بیماران مبتلا به T2DM و نفروپاتی دیابتی آشکار گزارش شده است [76،77]، نشان دهنده تغییرات در نسبت ACE/ACE2. کاهش تنظیم ACE2 در بافت کلیه به طور مداوم در مطالعات دیگر بر روی بیماران مبتلا به T2DM و گلومرولواسکلروز ندولر گزارش شده است [78]، اگرچه ACE نیز کاهش یافت. نسبت ACE/ACE2 اندازه گیری نشد. تجزیه و تحلیل سطح/فعالیت پروتئین ACE2 ادرار غیر تهاجمی است و بینش های ارزشمندی را در مورد فعالیت محور ACE داخل کلیوی ارائه کرده است. سطوح ACE2 ادراری به طور مستقل خطر میکروآلبومینوری را پیش بینی می کند و منعکس کننده مراحل و پیشرفت مزمن است.بیماری کلیوی(CKD) [79]. دیابت سطح ACE2 ادرار را در چنین بیمارانی افزایش می دهد [80]. به طور جالب توجهی، دفع و فعالیت پروتئین ACE2 ادراری در نوجوانان مبتلا به T1DM بدون عارضه در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت، که با سطوح بالاتر هموگلوبین A1c مرتبط بود، اما نه با تخمین میزان فیلتراسیون گلومرولی، فشار خون، یا آلبومینوری [81]، که قویاً نشان می دهد که ادرار ACE2 ممکن است نشانگر زیستی اولیه (و حساس) نفروپای دیابتی باشد، بنابراین منعکس کننده شدت بیماری است.آسیب کلیوی،با توجه به مکانیسم ریزش ACE2 توسط سلول های اپی لیال لوله پروگزیمال پس از قرار گرفتن در معرض گلوکز بالا [{2}}،82].

ACE2 در بیماری های قلبی عروقی و ریوی 

ACE2 در بیماری های قلبی عروقیACE2 به طور معمول در قلب، فیبروبلاست، چربی اپی کاردیال و ECs عروق کرونر یافت می شود [35،83،84]. Ang-(1-7)/MasR در کاردیومیوسیت ها، فیبروبلاست ها، ECs و VSMC های عروق کرونر بیان می شود [85-88]. نقش محور ACE2-Ang-(1-7)-MasR به شدت در مدل‌های حیوانی مختلف بیماری‌های قلبی عروقی و همچنین در انسان بررسی شده است. ایمونوهیستوشیمی برای ACE2 در قلب انسان و موش نشان داد که آسیب ایسکمیک بیان ACE را عمدتاً در اندوتلیوم عروقی و ماهیچه صاف و کمتر در کاردیومیوسیت ها تنظیم می کند [89]. به نظر می رسد این یک پاسخ جبرانی به ایسکمی است، نه واسطه آسیب بافتی، زیرا از دست دادن Ace2 باعث تسریع بیشتر بازسازی ناسازگار بطن چپ پس از انفارکتوس میوکارد (MI) می شود، که با درمان با ARB جلوگیری شد [90،91]. بیان بیش از حد ACE2 [92] یا تجویز سیستمیک Ang-({19}}) [93] همچنین باعث حفظ عملکرد قلب و کاهش التهاب پس از MI شد. مطالعه ای بر روی بیماران مبتلا به کاردیومیوپاتی اتساع ایدیوپاتیک نشان داد که از دست دادن هتروزیگوتیک ACE2 برای ترویج بازسازی نامطلوب میوکارد در پاسخ به اضافه بار فشار کافی است [94]، که دلالت بر نقش محافظتی ACE2 در نارسایی قلبی (HF) دارد. HF با کسر جهشی حفظ شده ارتباط نزدیکی با چاقی دارد و با التهاب بافت چربی اپیکارد مشخص می شود [84،95،96] که با از دست دادن ACE2 و افزایش پلاریزاسیون ماکروفاژها به فنوتیپ M1 پیش التهابی بیشتر می شود. Ang-({31}}) پلاریزاسیون ماکروفاژ M1 را در بافت چربی اپیکارد موشهای چاق Ace2 KO ضعیف کرد و از پیشرفت HF جلوگیری کرد [84،97].

فعال‌سازی محور ACE2-Ang-(1-7)-MasR به کنترل فشار خون کمک می‌کند.کلیویسطوح mRNA Ace2 در موش‌های با فشار خون خود به خود (SHR) و SHRهای مستعد سکته مغزی [98] کاهش یافت، و بیان بیش از حد عدسی ویروسی ACE2 [99,100] یا پیش‌درمان با rhACE2 [10] افزایش فشار خون را در موش‌های SHR و موش‌های دارای فشار خون بالا کاهش داد. . رتینوپاتی دیابتی یکی دیگر از شرایط پیش التهابی است که با فعال شدن محور ACE{10}}Ang-(1-7)-MasR [101,102] کاهش می یابد. توجه داشته باشید، سطوح mRNA ACE2 به شدت بیماری ریز عروقی را در بیماران دیابتی پیش بینی می کند. چنین بیمارانی که علیرغم 40 سال کنترل ضعیف گلیسمی از رتینوپاتی عاری ماندند، سطوح بالاتری از mRNA های رونویسی شده از ژن های محور ACE{18}}Ang-(1-7)-MasR نسبت به سن و جنس نشان دادند. - و دیابتی های همسان با قند خون مبتلا به رتینوپاتی [103]. به طور خاص، درمان با Ang-({27}}) عملکرد in vivo سلول‌های ترمیمی عروقی مشتق از مغز استخوان CD34 و سلول‌های رگ‌زایی در گردش را که در بیماران دیابتی ناکارآمد هستند، بازسازی کرد و از آسیب عروقی ناشی از استرس اکسیداتیو جلوگیری کرد [103]. تجویز داخل چشمی AAV-ACE2 یا Ang-(1-7) نشت و التهاب عروقی شبکیه ناشی از دیابت را کاهش داد، در نتیجه از رتینوپاتی جلوگیری کرد [102].

CISTANCHE نارسایی کلیه/کلیه را بهبود می بخشد

اثربخشی ACEi/ARB های مختلف از نظر افزایش بیان/فعالیت ACE2 در قلب و عروق به شدت مورد بررسی قرار گرفته است و نتایج کاملاً امیدوارکننده و ثابتی را به همراه داشته است [13-15،80،104-106]. به عنوان مثال، اولمزارتان بیان ACE2 و Ang-(1-7) را در آئورت SHRs تنظیم مثبت کرد [104]. فشار خون توسط لیزینوپریل یا لوزارتان کنترل می شد که با افزایش سطح mRNA Ace2 قلبی همراه بود [105]. به نظر می‌رسد که اثرات ACEi/ARBs بر روی محور ACE{10}}Ang-({12}})-MasR، مناسب بودن ACEi/ARBs را برای بیماران مبتلا به بیماری‌های قلبی عروقی بیشتر تقویت کند. ACE2 در بیماری های ریوی ACE2 به وفور توسط اپیتلیوم آلوئولی و برونش، اندوتلیوم و سلول های عضله صاف عروق ریوی موش صحرایی بیان می شود، اما در سلول های عضله صاف نایژه بیان نمی شود [90]. بیان ACE2 با افزایش سن در هر دو جنس به طور چشمگیری کاهش می یابد. موش های ماده بیان ACE2 بیشتری نسبت به نرها حفظ می کنند. آسیب حاد ریه ناشی از سیگار کشیدن باعث کاهش ACE2 ریه و تنظیم مثبت ACE می شود [107]. نقش دقیق ACE2 در طول آسیب حاد ریه توسط مطالعات بر روی موش‌های Ace2 KO مشخص شده است. آسیب ریه در چنین موش هایی با استنشاق اسید یا سپسیس [108]، عفونت SARS-CoV [109] و بلئومایسین [110] ایجاد شد و شدیدتر از موش های نوع وحشی بود. rhACE2 تغییرات بافت‌شناسی و عملکرد ریه را در مدل‌های ناشی از سپسیس [108] و فشار خون ریوی (PH) آسیب ریه و فیبروز در مدل ناشی از بلئومایسین بهبود بخشید [110]. قابل ذکر است، تزریق داخل وریدی rhACE2 به بیماران مبتلا به PH همودینامیک ریوی را بهبود بخشید و سطح نشانگرهای اکسیداتیو و التهابی را کاهش داد [111]. یازده بیمار با PH ارثی یا ایدیوپاتیک فعالیت ACE2 کمتری نسبت به افراد سالم نشان دادند. این اولین مطالعه ای بود که اثر درمانی rhACE2 را در انسان بررسی کرد و بر کاربرد بالقوه ACE2 به عنوان یک درمان جدید تأکید کرد. DIZE [112] و لوزارتان [108،109،113] آسیب ریه موش را با حفظ بیان ACE2 [113] کاهش دادند، اگرچه کارایی آنها در انسان های مبتلا به بیماری های ریوی ثابت نشده است.

ACEi/ARBs در عصر کووید-19

SARS-CoV-2 برای اولین بار در اواخر سال 2019 شناسایی شد، اما در زنجیره مشترک دو ویروس کرونای انسانی بسیار بیماری زا (CoV) قرار دارد که در دو دهه گذشته توصیف شده است، بنابراین SARS-CoV و سندرم تنفسی خاورمیانه (MERS) )-CoV [114]. در طول اولین اپیدمی SARS-CoV، ACE2 انسانی به عنوان گیرنده پروتئین سطحی (پروتئین S) SARS-CoV شناسایی شد [108,109]. هنوز مشخص نیست که آیا عفونت SARSCoV{11}} بیان ACE2 را تغییر می‌دهد یا خیر. مطالعات اخیر نشان داد که بیان ACE2 پس از عفونت افزایش می‌یابد [115]، و نشان می‌دهد که این امر با القای اینترفرون‌ها زمانی که سلول ورود ویروس را شناسایی می‌کند، تحریک می‌شود [49]. هرگونه نگرانی در مورد استفاده از ACEi/ARBs ممکن است آسیب پذیری نسبت به SARS-CoV را با تنظیم مثبت گیرنده ACE2 ویروسی افزایش دهد، قبل از ظهور کووید{18}} مشخص نشده بود، احتمالاً به این دلیل که اکثر مطالعات در مورد اثرات ACEi / ARBs بر بیان ACE2 پس از آن گزارش شد.

گزارش‌های اولیه نشان می‌دهد که بیماری‌های همراه در بیماران مبتلا به کووید بسیار شایع است-19. اینها عبارتند از فشار خون بالا، دیابت، بیماری عروق کرونر و CKD [116-118]. علاوه بر این، فراوانی شرایط زمینه‌ای از قبل موجود در بیمارانی که دوره‌های بالینی شدیدتری از عفونت کووید را نشان می‌دهند، در مقایسه با بیمارانی که دوره‌های بالینی خفیف دارند، به طور قابل‌توجهی بیشتر است [119]. بلافاصله پس از شناسایی ACE2 به عنوان گیرنده SARS-CoV-2 [16-18]، پیشنهاد شد که استفاده مداوم از ACEi/ARBs در بیماران مبتلا به بیماری‌های زمینه‌ای، SARS-CoV را تسهیل می‌کند{10}} عفونت و افزایش خطر ابتلا به بیماری شدید و پیامد کشنده [19]. دیگران بعداً نگرانی‌های مشابهی را مطرح کردند [20،21،120]، و بحث شدیدی را در مورد ادامه استفاده یا توقف ACEi/ARBs در بیماران مبتلا به کووید{15}} و زمینه‌ای قلبی عروقی یابیماری های کلیوی. در حقیقت، نامه‌ای اخیر گزارش داد که بسیاری از بیماران از آمریکای جنوبی، آمریکای مرکزی و اسپانیا قبلاً درمان خود را با چنین داروهایی قطع کرده یا قصد دارند آن‌ها را قطع کنند [121].

باید تاکید کرد؛ با این حال، اگرچه این نگرانی ها (بیشتر) توسط متخصصان بیان شده است، اما بر اساس شواهد علمی بسیار ضعیف است (جدول 1) [122-129]. تا به امروز، هیچ شواهد بالینی قطع یا ادامه استفاده از ACEi/ARBs را در بیماران آلوده به COVID{2}} [28،{4}}] قویاً توصیه نمی‌کند. در عوض، شواهد موجود به نفع ادامه استفاده از ACEi/ARBs در بیماران مبتلا به کووید-19 (جدول 2) [133-135] است، اگرچه یک مطالعه نشان داد که ACEi/ARBs خطر ابتلا به بیماری حاد را افزایش می‌دهد.آسیب کلیهدر بیماران مبتلا به عفونت شدید COVID{0}} [136]. به عنوان مثال، مهار AT1R توسط لوزارتان آسیب حاد ریوی ناشی از SARS-CoV را در موش تضعیف کرد [108]، و عفونت SARS-CoV بیان ACE2 را در ریه‌های موش و سلول‌های کشت‌شده کاهش داد، که به این معنی است که فعال‌سازی کنترل‌نشده RAS نقش مهمی در پاتوژنز دارد. آسیب حاد ریه ناشی از SARSCoV یک مطالعه که تعداد کمی از بیماران کووید-19 را ثبت‌نام کرد، گزارش داد که سطوح پلاسمایی Ang II به صورت خطی با بار ویروسی و میزان آسیب ریه مرتبط است، و نویسندگان حتی پیشنهاد کردند که ARB‌ها باید برای درمان کووید تغییر کاربری دهند{10} } [137]. اخیراً، یک مطالعه چند مرکزی گذشته‌نگر بزرگ شامل 1128 بیمار مبتلا به کووید{14} مبتلا به فشار خون بالای ACEi/ARB نشان داد که استفاده بستری توسط بیماران کووید{15}} مرگ و میر ناشی از همه علل را کاهش می‌دهد [133]. علی‌رغم سوگیری‌های بالقوه مربوط به برون‌یابی داده‌های موش‌های آلوده به SARS-CoV، مطالعات انجام شده با تعداد محدودی از بیماران، و آنالیزهای گذشته‌نگر، به نظر می‌رسد شواهدی مبنی بر خطرناک بودن درمان‌های ACEi/ARB با شواهد متعادل می‌شوند.برای دیدگاه مخالف ترس ها بی اساس هستند به طور مناسب، جوامع آموخته ادامه درمان‌های آنتاگونیست RAS را در بیماران مبتلا به کووید-19 با شرایط زمینه‌ای مانند HF، فشار خون بالا، بیماری ایسکمیک قلبی یابیماری کلیوی.مگر اینکه شواهد ملموسی برای حمایت از توقف ACEi/ARB موجود باشد. درمان باید با ارجاع به وضعیت همودینامیک بیمار و تظاهرات بالینی فردی باشد [131,132].

نتیجه گیری

در مدت زمانی که ACE2 کشف شد، درک ما از چگونگی تأثیر RASکلیهو پیشرفت بیماری قلبی عروقی گسترش یافته است. در طول دو دهه گذشته، نقش محافظتی ACE2 (از نظر فعال سازی متضاد محور کلاسیک RAS) در بسیاری از تنظیمات بالینی و تجربی نشان داده شده است. اثرات مثبت ACEi/ARBs بر فعال‌سازی محور ACE2-Ang- (1-7)-MasR، تجویز آنها را برای بیماران مبتلا بهکلیهو بیماری های قلبی عروقی، تا زمانی که کووید-19 ظاهر شد. گیرنده ویروس انسانی ACE2 است. بنابراین، ابزارهای بدون چالش قبلی ACEi/ARBs به چالش کشیده شده اند. پیشنهاد شده است که استفاده از ACEi/ARB ممکن است خطر ابتلا به عفونت SARSCoV{2}} را با تنظیم دگرگونی گیرنده ACE2 افزایش دهد. با این حال، شواهد علمی حداقل است. بسیاری از شواهد انباشته شده تا به امروز نشان می دهد که عفونت SARS-CoV به این معنی نیست که درمان با ACEi/ARB در بیمارانی که به طور معمول برای چنین داروهایی تجویز می شوند، متوقف شود. آزمایش‌های هدایت‌شده برنامه‌ریزی‌شده [122,138] به زودی تصمیم‌گیری بالینی را در زمینه ACEi/ARB در بیماران آلوده به کووید{9}} هدایت می‌کند.