بررسی سالانه فارماکولوژی و سم شناسی قسمت 2

فلاون‌های ایزومر دارای 2-جایگزین‌های آریل در یک هسته 4H-کرومن-4- هستند و این ترکیبات بیشتر به فیتواستروژن‌های مختلف متابولیزه می‌شوند. بایکالئین در گیاهی استفاده می‌شود که در طب سنتی چینی استفاده می‌شود و با یک 2-جانشین فنیل ساده، به عنوان یک آنتاگونیست GPER عمل می‌کند تا مهاجرت، چسبندگی و تهاجم ناشی از E{5} را به سلول‌های سرطان پستان کاهش دهد (66). و بیان و فعالسازی 2-تهاجم سلولی القا شده و ماتریکس متالوپروتئیناز-9 را سرکوب کرد (67).

ایزوفلاون ها ترکیبات طبیعی هستند که به طور گسترده در بسیاری از سبزیجات و میوه ها مانند خیار، پیاز، مارچوبه و گوجه فرنگی یافت می شوند. در سال های اخیر، مطالعات علمی بیشتر و بیشتر نشان داده است که ایزوفلاون ها مواد مغذی بسیار مفیدی هستند که می توانند به بهبود ایمنی انسان کمک کنند.

اول، ایزوفلاون ها آنتی اکسیدانی هستند که می توانند رادیکال های آزاد را خنثی کنند، فعالیت رادیکال های آزاد را مهار کنند و از سلول ها در برابر آسیب اکسیداتیو محافظت کنند. این اثر آنتی اکسیدانی می تواند به طور موثر ایمنی انسان را بهبود بخشد و بروز بیماری ها را کاهش دهد.

ثانیاً فلاونوئیدهای ایزومریزه شده نیز اثر مهار التهاب دارند. تحقیقات نشان داده است که التهاب ریشه بسیاری از بیماری ها از جمله بیماری قلبی، سکته مغزی، دیابت و سرطان و غیره است. از آنجایی که ایزوفلاون ها می توانند التهاب را مهار کنند، نقش مهمی در محافظت از سلامت انسان ایفا می کنند.

در نهایت، ایزوفلاون‌ها همچنین می‌توانند تمایز و تکثیر سلولی را تقویت کنند، عملکرد ایمنی را تقویت کنند و به بدن کمک کنند تا آنتی‌بادی‌ها و سلول‌های ایمنی بیشتری تولید کند و در نتیجه ایمنی بدن را تقویت کند.

به طور کلی ایزوفلاون ها یک ماده مغذی بسیار مهم است که می تواند ایمنی انسان را بهبود بخشد و بروز بیماری ها را کاهش دهد. بنابراین باید به ترکیب معقول ساختار رژیم غذایی و افزایش مواد غذایی حاوی ایزوفلاون توجه کرد تا وضعیت جسمی و روحی سالمی داشته باشیم. از این منظر، ما باید ایمنی خود را تقویت کنیم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی ایمنی را بهبود بخشد زیرا سیستانچ همچنین دارای اثرات ضد ویروسی و ضد سرطانی است که می تواند توانایی سیستم ایمنی را برای مبارزه و بهبود ایمنی بدن تقویت کند.

روی فواید سلامتی سیستانچ کلیک کنید

کاتچین های پلی فنولیک مانند (-)-اپیکاتچین در چای سبز، کاکائو و برخی میوه ها وجود دارد و با توجه به مزایای بالقوه سلامتی خود توجه قابل توجهی را به خود جلب کرده است. (-) -اپیکاتچین مسیرهای سیگنالینگ GPER را برای اتساع عروقی مشابه G{2}} (68) فعال کرد و بیوژنز میتوکندریایی را در عضله اسکلتی موش تحریک کرد (69). مشتقات مصنوعی پروپارژیلیک اتر (-) -اپیکاتچین فعالیت خود را در مسیر eNOS/NO حفظ کردند و هنگامی که بی حرکت شدند، به عنوان یک ستون میل ترکیبی برای پایین آوردن GPER از عصاره های پروتئینی سلول های اندوتلیال عمل کردند و (-) -اپیکاتچین را به عنوان لیگاند GPER تأیید کردند. (70).

آنتوسیانین ها دسته متنوعی از فلاونوئیدهای بسیار رنگی هستند که در میوه ها و شراب قرمز یافت می شوند که به دلیل ارزش غذایی و فواید بالقوه برای بیماری های عروقی مورد توجه بوده اند. آگلیکون دلفینیدین و گلیکوزیلات دلفینیدین 3-گلوکوزید در برانگیختن پاسخ‌های گشادکننده عروقی با واسطه NO در موش‌های صحرایی نر برابر بودند، و این پاسخ با پرفیوژن بافتی با G-1 یا E2 تقلید شد و به طور قابل‌توجهی با درمان کاهش یافت. با G36 که GPER را در این مسیر دخیل می کند (71).

زئارالنون یک ماکرولاکتون فنلی است که توسط مایکوتوکسین‌ها در غلات و غلات تولید می‌شود و به الکل‌های اپیمری - و -زرالنون متابولیزه می‌شود. با شیوع گسترده، این ترکیبات توسط حیوانات و انسان ها مصرف می شوند و نگرانی هایی را در مورد اثرات استروژنی بر سیستم تولید مثل، سایر سمیت ها و نقش بالقوه در ایجاد سرطان های وابسته به هورمون ایجاد می کنند. زرالنون آگونیست GPER است و قرار گرفتن در معرض در سلول ها و غدد هیپوفیز خوک باعث افزایش بیان RNA پیام رسان GPER شد، اما نه ER /، همراه با فعال شدن مسیرهای GPER/PKC/p38 برای تنظیم مثبت microRNA miR{4}}، که هدف قرار می دهد. ژن FOS، منجر به مهار سنتز و ترشح هورمون محرک فولیکول و در نتیجه نقص تولید مثل می شود (72، 73). در رده‌های سلولی سرطان روده بزرگ، که معمولاً حساس به هورمون در نظر گرفته نمی‌شوند، زیرالنون باعث رشد سلولی مستقل از لنگرگاه و پیشرفت چرخه سلولی می‌شود که توسط G15 سرکوب می‌شد، از طریق MAPK و عامل مسیر کرگدن YAP1، مکانیسمی را برای ترویج رشد سرطان روده بزرگ فراهم می‌کرد. 74).

چندین کلاس ساختاری از مواد شیمیایی مختل کننده غدد درون ریز مصنوعی لیگاندهای GPER هستند و یک رویکرد غربالگری دارویی برای تشخیص فعالیت‌های آگونیست/آنتاگونیست GPER ایجاد شد. این روش از تصویربرداری سلول زنده برای نظارت بر تغییرات مورفولوژی سلول های فیبروبلاست انسانی MR5C در پاسخ به G{3}} و G15 برای ارزیابی فعالیت GPER استفاده کرد (75). بیسفنول ها به صورت صنعتی تولید می شوند و در بسیاری از محصولات مصرفی در مقیاس وسیع در سراسر جهان گنجانده می شوند و یکی از مهم ترین کلاس های ترکیبات مختل کننده غدد درون ریز هستند. این آنالوگ ها عموماً تمایلات اتصال نسبی بالاتری را برای GPER نسبت به ER نشان می دهند و مسیرهای سیگنال دهی خارج هسته ای را در دوزهای پایین آغاز می کنند که نام کلاسیک آنها را به عنوان استروژن ضعیف به چالش می کشد (76، 77). آنالوگ بیسفنول فلوئوردار BPAF میل ترکیبی 9 برابری بیشتری برای GPER نسبت به ترکیب اصلی داشت که با استفاده از روش اتصال رقابتی فلورسنت در سلول‌های SKBR3 بیانگر GPER تعیین شد، و اثرات غیر ژنومیک با واسطه GPER در غلظت‌های 10-nM مشاهده شد (78). . همانطور که تولیدکنندگان به سمت جایگزین‌های بدون BPA با آنالوگ‌هایی مانند سولفون BPS می‌روند، نگرانی‌ها در مورد فعالیت استروژنی باقی می‌ماند و مستلزم مطالعه بیشتر در زمینه گسترده گیرنده‌های درگیر و افزایش دقت برای نظارت و ارزیابی خطر است.

ترکیبات هدفمند GPER مصنوعی

کشف اینکه GPER می‌تواند در فعالیت‌های ترکیبات استروژنی نقش داشته باشد (19-21، 79) نیاز اساسی به ابزارهای دارویی جدید را برای تمایز بین فعالیت‌های ER/و GPER ایجاد کرد. چالش های به دست آوردن ساختارهای با وضوح اتمی برای GPCR های متصل به غشاء، و عدم وجود چنین ساختاری از GPER، موانع مهمی برای رویکردهای مبتنی بر ساختار به دنبال طراحی و بهینه سازی ترکیبات هدفمند GPER بوده است. رویکردهای غربالگری مجازی و زیست مولکولی ترکیبی منجر به کشف اولین و تا به امروز گسترده ترین آگونیست GPER، G{7}} (80) شد (شکل 3).

این استراتژی از یک صفحه محاسباتی مبتنی بر لیگاند از یک کتابخانه ترکیبی 10 عضوی000-برای شباهت ساختاری با E2 برای رتبه‌بندی ترکیبات برای سنجش‌های اتصال رقابتی فلوسیتومتری مبتنی بر سلول استفاده می‌کند، که از یک E مصنوعی فلورسنت استفاده می‌کند2- کاوشگر برای تشخیص ترکیباتی که اتصال انتخابی GPER را در مورد زیرگروه های گیرنده هسته ای نشان می دهند (80). کاربرد بعدی شیمی دارویی مصنوعی برای مطالعات ساختاری-فعالیت داربست تتراهیدرو{8}Hcyclopenta[c]quinoline منجر به شناسایی اولین آنتاگونیست GPER، G15 (81)، و آنالوگ بهبود یافته، G36 (82) شد. فعالیت، گزینش پذیری و وابستگی GPER G{13}} در چندین رده سلولی ER منفی، از جمله SKBR3 (سرطان سینه) (19)، Hec50 (سرطان آندومتر) (83) و MCF10A (سینه طبیعی) نشان داده شده است. اپیتلیوم) (84) سلول، با به کارگیری رویکردهای کوچک تداخلی RNA (32، 83، 84) و همچنین در سیستم های متعدد در موش های GPER Knockout (KO) (85).

تا به امروز، فعالیت این ترکیبات، در جایی که مورد بررسی قرار گرفته است، در سلول ها و موش های فاقد GPER وجود ندارد (85)، به جز اثرات گزارش شده بر روی توبولین در غلظت های بالا (3-50 میکرومولار) (86، 87). این ترکیبات سری G انتخابی معتبر GPER به صورت تجاری به عنوان مخلوط های راسمیک در دسترس هستند و کاربرد رویکردهای زیست شناسی مولکولی و طیف گسترده ای از مطالعات in vitro و in vivo را برای توصیف لیگاندهای جدید و متمایز کردن GPER از ER / در مسیرهای مختلف در مسیرهای مختلف را امکان پذیر کرده اند. انواع سلول، بافت و اندام انانتیومر (S, R, R) G-1 [1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-بروموبنزو[d][1,3) ]دیوکسل5-ایل){18}}a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]quinolin-8-yl) اتان-1-} با کروماتوگرافی کایرال (مایع با کارایی بالا) به دست آمد و به عنوان اولین داروی جدید تحقیقاتی با هدف GPER (IND)، LNS8801 (88)، برای ورود به آزمایشات بالینی انسانی (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/) پیشرفت کرد. NCT04130516).

رویکرد مورد استفاده برای شناسایی ترکیبات سری G همچنین منجر به کشف ترکیب اگزابی حلقوی AB-1 شد که نمایه انتخابی منحصر به فرد و معکوس را در مقایسه با ترکیبات سری G نشان می‌دهد و به فعالیت GPER متصل نمی‌شود یا بر فعالیت آن تأثیر نمی‌گذارد. در حالی که به عنوان آگونیست ER / پاسخ های ژنومی کلاسیک / رونویسی عمل می کند (و مسیرهای سیگنالینگ غیرکلاسیک سریع با واسطه ER را متضاد می کند) (89). این انتخاب به ویژه با توجه به اینکه بسیاری از ترکیبات هدفمند ER نیز با GPER تعامل دارند قابل توجه است. به عنوان مثال، تعدیل کننده انتخابی گیرنده استروژن (SERM) (4-هیدروکسی) تاموکسیفن (متابولیت فعال تاموکسیفن که در آزمایشات آزمایشگاهی استفاده می شود) آگونیست قوی GPER است (20، 21، 90). هیبرید تاموکسیفن-رالوکسیفن دی فنیل آکریل آمید ساختاری مرتبط، STX، همچنین GPER را در سلول های کلونال هیپوکامپ mHippoE{10}} فعال کرد (37، 91).

تلاش قابل‌توجهی بر توسعه مدل‌های همسانی محاسباتی برای GPER متمرکز شده است، که مطالعات اتصال مولکولی، شبیه‌سازی دینامیک مولکولی، و رویکردهای غربالگری مجازی را، همانطور که در بررسی‌های اخیر توضیح داده شده است، فعال کرده است (92-101). در حالی که پوشش عمیق این موضوع فراتر از محدوده این بررسی است، و توصیف بسیاری از ترکیبات ناقص است، بررسی لیگاندهای جدیدی که شناسایی شده‌اند و خلاصه بینش‌های همراه در مورد اتصال و عملکرد، آموزنده است.

اهمیت ساختاری داربست G-1 به عنوان یک فارماکوفور از طریق چندین برنامه مصنوعی تولید مشتقاتی که اتصال GPER را حفظ می‌کنند، مشخص شده است. گروه سیکلوپنتن اشباع شده و با گروه های تتراهیدروفوران و تتراهیدروپیرانیل جایگزین شده است (98، 102، 103). گروه متیلن با گروه‌های عاملی کربوکسیلات و کربوکسامید (97، 104) جایگزین شده است و مشتقات بی‌آریل گروه 5-بروموبنزو[1،3]دیوکسل توسط جفت متقابل سوزوکی-میاورا (94) تهیه شده‌اند. در مثالی دیگر، یک رنگ فلورسنت بوروندی پیرومتن دی فلوراید (BODIPY) کونژوگه به ​​6-موقعیت یک گروه 5-بروموبنزو[1،3]دیوکسل، ساختار G{15}} را تقلید کرد و لیگاند رقابتی را نشان داد. اتصال به GPER با 3H-E2 و G15 در سلول های SKBR3 (105). ایندول تیازول SAGZ5 مرتبط با آمید با غربالگری مجازی یک مدل فارماکوفور سه بعدی شناسایی شد و مشخص شد که آگونیست GPER است که آدنیلات سیکلاز و متعاقب آن تشکیل cAMP را در سلول‌های HL60 با مقادیر EC50 مشابه G{28}} فعال می‌کند. 106). مدل docking پیشنهاد می‌کند که SAGZ5 در همان سایت آبگریز که برای G{31}} مدل‌سازی شده است، متصل می‌شود.

چندین آنتاگونیست GPER اضافی با برخی شباهت‌های ساختاری به G15 و G36 شناسایی شده‌اند. ترکیبات پیرولوبنزوکسازینون PBX1 و PBX2 به عنوان لیگاندهای GPER با مطالعات اتصال رقابتی شناسایی شدند و در غلظت های 10- میکرومولار تکثیر سلولی SKBR3 و مهاجرت سلولی فیبروبلاست های مرتبط با سرطان ناشی از 100 نانومولار E2 و G{0} را مهار کردند (G{0} ). ترکیبات مرتبط ساختاری دیگری مانند پیرولو[1،{12}}a]کینوکسالین و دی‌هیدوپیرولو[1،{14}}a]کینوکسالین (PQO{15}c و DHPQO{16}}g) شناسایی شدند. به عنوان آنتاگونیست های GPER با استفاده از یک مدل همسانی بر اساس گیرنده کموکاین CXCR4 و با غربالگری مجازی برای ترکیبات با حالت های اتصال مشابه با ترکیبات سری G (108). این ترکیبات مرگ سلولی را در سلول های MCF7 و SKBR3 بیان کننده GPER القا کردند، با آنالوگ های ساختاری که اثرات متفاوتی بر بیان p53 و p21 نشان می دهند. آنالوگ های مرتبط با ساختار این داربست با افزایش فعالیت مشتق دی هیدروپیرولو، از تکثیر سلولی در سلول های TNBC جلوگیری کردند (109).

یک رویکرد مدل‌سازی همسانی برای طراحی آنیلین بنزیلی CIMBA استفاده شد که تحرک کلسیم القایی G{0}} را مهار کرد (110). ساختار CIMBA را می توان به عنوان یک آنالوگ غیر حلقوی G36 در نظر گرفت که باعث افزایش انعطاف پذیری ساختاری و حلالیت در آب در مقایسه با داربست کینولین می شود. تزریق داخل صفاقی CIMBA در یک مدل موش تخمدان‌برداری شده از سنگ‌های صفراوی کلسترولی ناشی از E{3}}به روشی وابسته به دوز جلوگیری کرد. این نتایج مطالعه بیشتر آنتاگونیست های GPER را برای توسعه داروهای جدید برای درمان بیماری سنگ کیسه صفرا کلسترول در زنان تشویق می کند.

یک پپتید مربوط به باقیمانده‌های 295-311 از ناحیه لولا / دامنه AF2 ER (موسوم به ER 17p) باعث القای آپوپتوز در سلول‌های سرطان سینه و افزایش رگرسیون در مدل زنوگرافت تومور منفی ER (111) شد. این پپتید به عنوان آگونیست معکوس GPER، کاهش فسفوریلاسیون EGFR و ERK1/2، کاهش بیان c-fos و القای کاهش وابسته به پروتئازوم GPER پیشنهاد شده است (112). این فعالیت توسط تتراپپتید مصنوعی کوتاه PLMI، که بر پایه N انتهایی پپتید بزرگتر است، تکرار شد، و در حالی که در نظر اول این پپتیدها به طور قابل توجهی متفاوت از سایر داربست های هتروسیکلیک به نظر می رسند، مطالعات اتصال مولکولی یک همبستگی را در اتصال GPER پیش بینی شده نشان می دهد. سایت های ترکیب آنتاگونیست هتروسیکلیک PBX{10}} (112).

فرصت های درمانی برای لیگاندهای انتخابی GPER سرطان

GPER در طیف گسترده‌ای از سرطان‌های انسانی بیان می‌شود و نقش‌های احتمالی را برای تشخیص، پیش‌آگهی یا هدف قرار دادن فعالیت یا بیان آن به عنوان مداخلات درمانی نشان می‌دهد. بیان GPER در سرطان های انسانی (یا رده های سلولی) مانند پستان، آندومتر، تخمدان، پروستات، پانکراس، تیروئید، کولون، ریه، کلیه و ملانوم و بسیاری دیگر ثبت شده است (در 113 بررسی شده است). در بسیاری از رده های سلولی سرطانی، از جمله پستان (84)، آندومتر (114)، تیروئید (115) و تخمدان (116)، G{5}} تکثیر و مسیرهای سیگنالینگ مرتبط را ترویج می کند (شکل 4). با این حال، مهار تکثیر در پستان (117)، ملانوم (118)، پروستات (119، 120)، پانکراس (121)، و سایر رده های سلولی سرطانی نیز گزارش شده است. در یک مدل سرطان پروستات پیوند زنوگرافت موش که هم سرطان حساس به آندروژن و هم سرطان مقاوم به اخته را در بر می گرفت، G{14}} پیشرفت سرطان را مهار کرد اما فقط در بیماری مقاوم به اخته (119، 120). تفاوت در مکانیسم‌های تکثیر سلولی و همچنین غلظت G{18} مورد استفاده ممکن است دلیل این تفاوت‌های آزمایشگاهی باشد.

در انسان، بیان GPER با نتایج ضعیف در سرطان سینه (122-124)، آندومتر (125)، و تخمدان (126) مرتبط است. بیان GPER در متاستازهای سرطان پستان در مقایسه با تومورهای اولیه همسان افزایش یافته است (127، 128) اما جالب است که فقط در زنان تحت درمان با تاموکسیفن (128). بیان GPER همچنین با کاهش مهار رشد تومور در تومورهای پستان ER-/GPER مثبت اولیه درمان شده با تاموکسیفن در مقایسه با مهار آروماتاز ​​ارتباط دارد. این تفاوت در تومورهای پستان ER مثبت اولیه که GPER را بیان نمی کنند وجود ندارد (123، 124). نقش بیان جهانی GPER در مدل موش MMTV-PyMT تومورزایی خودبخودی پستان ارزیابی شده است. در مقایسه با موش‌های نوع وحشی، موش‌های GPER KO تومورهای کوچک‌تری با متاستاز کاهش‌یافته تولید کردند، که نشان می‌دهد، در داخل بدن، GPER یک عملکرد پروتوموروژنیک دارد (129). اینکه آیا این یافته به دلیل بیان در سلول های تومور یا سلول های استرومایی (به عنوان مثال، سلول های ایمنی یا فیبروبلاست ها) است ناشناخته باقی مانده است.

به عنوان آگونیست GPER، اثرات (4-هیدروکسی) تاموکسیفن بر روی سرطان پستان (سلول‌ها) به طور گسترده مورد بررسی قرار گرفته و پیچیده است. سلول‌های MCF7 مقاوم به تاموکسیفن در پاسخ به تاموکسیفن از طریق یک مسیر وابسته به GPER تکثیر شدند (127، 130)، که توسط GPER Knockdown یا G15 مسدود شد (81، 127). تاموکسیفن باعث انتقال سیتوپلاسمی فاکتور رونویسی پروآپوپتوز Foxo3 شد که به نوبه خود ممکن است به مکانیسم های مقاومت کمک کند (32، 90). تاموکسیفن همچنین باعث مهاجرت سلول های سرطان سینه (131) و افزایش بیان آروماتاز ​​در سلول های مقاوم به تاموکسیفن (132) از طریق GPER شد. در داخل بدن، زنوگرافت های مقاوم به تاموکسیفن MCF7 پس از درمان با G15، حساسیت به تاموکسیفن را دوباره به دست آوردند (127). G15 سلول های سرطان سینه را با مهار انتقال اپیتلیال به مزانشیمی به دوکسوروبیسین حساس کرد (133). در نهایت، G{21}} (و همچنین تاموکسیفن و فولوسترانت) کشتن سلول‌های سرطانی پستان با واسطه سلول‌های کشنده طبیعی را افزایش داد که نقش احتمالی دیگری را برای GPER در تنظیم ایمنی پیشنهاد می‌کند (134).

در داخل بدن، اثرات آگونیست ها و آنتاگونیست های GPER با بیان گسترده GPER فراتر از سلول های تومور، از جمله در سلول های ایمنی و استرومایی مرتبط با تومور (مانند فیبروبلاست ها، سلول های چربی و سلول های عروقی) پیچیده می شود. اثرات ضد التهابی GPER و G{2}} احتمالاً بر شروع سرطان و پیشرفت زودهنگام تأثیر می گذارد، همانطور که توسط تسریع تومورزایی کبدی ناشی از التهاب در موش های دارای کمبود GPER مشهود است (135). بیان GPER در فیبروبلاست‌های مرتبط با سرطان پستان نیز نقشی را در پیشرفت سرطان نشان می‌دهد (136-138)، جایی که باعث مهاجرت و تهاجم به سلول‌های سرطانی می‌شود (139-141). سلول‌های چربی در بافت‌های غنی از چربی مانند پستان و افراد چاق (142) نیز به سرطان‌زایی سرطان‌های متعدد کمک می‌کنند (143). سلول‌های چربی آروماتاز ​​را بیان می‌کنند و باعث افزایش سطح استروژن موضعی و همچنین بسیاری از آدیپوکین‌ها و به طور کلی سیتوکین‌ها و هورمون‌های پیش التهابی می‌شوند که می‌توانند تومورزایی را افزایش دهند. از آنجایی که G{13}} چاقی و اختلال عملکرد متابولیک (144)، التهاب (113، 145)، و سمیت قلبی ناشی از شیمی درمانی (146) را کاهش می‌دهد، ممکن است از طریق مکانیسم‌های مختلف، بروز سرطان سینه و سایر سرطان‌ها را کاهش دهد یا نتایج را بهبود بخشد.

GPER همچنین نقش مهمی در بسیاری از انواع سرطان های دیگر دارد. G{0}} تومورزایی کبد را تا حدی با مهار التهاب و فیبروز کاهش داد (135). در مقابل، در سرطان ریه غیر سلولی، بار تومور با درمان E2 یا G{5}} افزایش یافت و با درمان G15 کاهش یافت (147، 148). در سلول های ملانوما، G{9}} (و همچنین تاموکسیفن) از تکثیر در شرایط آزمایشگاهی (149) جلوگیری کرد، و هنگامی که با آنتی بادی درمانی ضد PD ترکیب شد، G{13}} پرایمینگ منجر به کاهش تومور شد. رشد، به طور قابل ملاحظه ای بقای موش های حامل ملانوم را بهبود می بخشد (118). ترکیب G{16}} با درمان مهاری ایمن ایمون نیز در مدل‌های سرطان پانکراس اثربخشی را نشان داد (121). این درمان‌های ترکیبی منجر به حافظه ایمنی، محافظت در برابر چالش مجدد تومور می‌شود و اثرات گسترده‌ای را در سلول‌های تومور و ایمنی نشان می‌دهد (118). این مطالعات منجر به تایید IND برای G-1 در سرطان و متعاقباً شروع اولین کارآزمایی بالینی فاز اول G-1 در سال ۲۰۱۹ شد (https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT04130516).

سیستم قلبی عروقی

استروژن ها نقش مهمی در تنظیم عملکرد قلب و عروق دارند و گیرنده های آنها اهداف بالقوه ای را برای مداخلات درمانی در بیماری های قلبی عروقی متعدد از جمله انفارکتوس میوکارد (بیماری عروق کرونر قلب)، آترواسکلروز، فشار خون شریانی و ریوی و نارسایی قلبی نشان می دهند. نقش(های) استروژن با بروز کمتر فشار خون و بیماری عروق کرونر در زنان پیش از یائسگی در مقایسه با مردان همسن و سال و افزایش قابل توجه در هر دو بیماری پس از یائسگی مشخص می شود (150، 151). نقش GPER در تنظیم عملکرد قلبی عروقی و بیماری به طور گسترده با استفاده از G{3}} نشان داده شده است و شامل تنظیم فشار خون، رگ زایی، عملکرد میوکارد و التهاب است (152).

G{0}}، مانند E2، عمدتاً از طریق تولید اکسید نیتریک در رگ‌های متعدد (از جوندگان، خوک‌ها و انسان‌ها) باعث شل شدن عروق شد و فشار خون را در موش‌ها به شدت کاهش داد، اثری که در موش‌های GPER KO وجود نداشت (31, 71، 153-155). در پرفشاری خون وابسته به نمک با اختلال عملکرد دیاستولیک اولیه (نارسایی قلبی با کسر جهشی حفظ شده)، با استفاده از موش mRen2.Lewis، درمان مزمن G{8}} آرامش میوکارد را در زنان سالم و تخمدان برداشته شده بهبود بخشید و هیپرتروفی و ​​دیواره میوسیت قلبی را کاهش داد. ضخامت، در غیاب تغییرات آشکار در فشار خون (156، 157). اثرات درمانی مشابه G{12}} در موشهای مسن (158) و موشهای با فشار خون بالا ناشی از AngII (159) رخ داد.

درمان G{0}} (به مدت 2 هفته در سن 14 ماهگی) همچنین فشار خون بالا را در موش‌های صحرایی با محدودیت رشد داخل رحمی ماده (یعنی وزن کم هنگام تولد) معکوس کرد (160). علاوه بر اثرات آگونیسم GPER از طریق G{4}}، G36 از افزایش فشار خون ناشی از AngII در موش‌ها از طریق مکانیسم منحصربه‌فردی که ناشی از کاهش Nox1 با عدم تولید گونه‌های فعال اکسیژن درگیر در انقباض عروق ناشی از AngII است، جلوگیری کرد. بنابراین فشار خون بالا (161). در یک مدل موش کاردیومیوپاتی دیابتی، میانگین فشار شریانی، وزن قلبی، و شاخص‌های خطر آتروژنیک و قلبی عروقی با درمان E2 و G{11}} بهبود یافت، با اثرات مفید E2 توسط G15 مهار شد (162). علاوه بر فشار خون شریانی، G{15}} در درمان فشار خون شریانی ریوی، معکوس کردن ناهنجاری‌های عملکردی عضلات قلبی و اسکلتی در موش‌های ماده (163) و نر (164) تخمدان‌برداری شده مؤثر بود.

آترواسکلروز، که می تواند منجر به بیماری عروق کرونر شود، در نتیجه افزایش سطح لیپید در خون و یک حالت التهابی مزمن ایجاد می شود. G{0}} از طریق اقدامات متعدد در هر دو مدل ناشی از رژیم غذایی (165) و ژنتیکی (166) در برابر ایجاد آترواسکلروز محافظت می کند. اول، G{4}} سطح کلسترول پلاسما را کاهش داد (به زیر مراجعه کنید) (144). دوم، G{6}} تمایز را القا کرد و از تکثیر سلول های عضله صاف کرونری جلوگیری کرد (167). سوم، G{8}} التهاب را در مدل آترواسکلروز ناشی از رژیم غذایی در موش کاهش داد (165). مطابق با نقش ضد التهابی برای GPER، موش‌های GPER KO تجمع سلول‌های التهابی و همچنین تصلب شرایین را در موش‌های سالم و تخمدان‌برداری شده افزایش دادند (165). چهارم، G{14}}، و همچنین E2، تولید اکسید نیتریک را در سلول‌های اندوتلیال انسان (هر دو توسط G36 مهار می‌شوند) (165) و افزایش اتساع عروق (166) القا می‌کنند. اختلال عملکرد اندوتلیال و کاهش تولید NO از علائم آترواسکلروز و بیماری عروقی است (151، 168).

غدد درون ریز و متابولیسم

هموستاز متابولیک در مردان و زنان به طور متفاوتی تنظیم می شود (169، 170)، با زنان پیش از یائسگی شیوع کمتر چاقی و دیابت را در مقایسه با مردان هم سن نشان می دهند. این اثرات محافظتی، احتمالاً در نتیجه استروژن، پس از یائسگی از بین می رود (171، 172). این تفاوت جنسی، و همچنین اثرات محرومیت از استروژن، در موش ها نیز وجود دارد (173، 174). درمان جایگزینی استروژن در زنان یائسه، و همچنین در موش های تخمدان برداشته شده، می تواند افزایش وزن و اثرات متابولیکی نامطلوب مرتبط با آن را کاهش دهد (173-176).

بیان GPER با وزن بدن، مصرف انرژی و هموستاز گلوکز مرتبط است. این امر با این واقعیت مشهود است که موش‌های GPER KO افزایش وزن و چربی بدن (در هر دو انبار احشایی و زیر جلدی)، دیس لیپیدمی، مقاومت به انسولین و عدم تحمل گلوکز را نشان دادند (153، 177-180). اینکه GPER متابولیسم پایه را تعدیل می کند از این واقعیت نتیجه گرفت که هیچ تغییری در مصرف غذای روزانه در حالت ثابت یا فعالیت حرکتی مشاهده نشد، اما مصرف انرژی در موش های GPER KO کاهش یافت که مطابق با مشاهده کاهش بیان بافت چربی قهوه ای ژن های ترموژنیک بود. پروتئین جداکننده 1 و {5}}گیرنده آدرنرژیک (177، 179). جالب توجه است، اگرچه تفاوت کلی در مصرف غذا وجود نداشت، موش های ماده GPER KO حساسیت کمتری نسبت به مهار تغذیه کوتاه مدت لپتین و کوله سیستوکینین نشان دادند (179). مطابق با این اثر، درمان G{10}} موش‌های تخمدان‌برداری شده منجر به کاهش گذرا حاد در مصرف غذا شد (181).

استفاده از مدل‌های چاقی از طریق محرومیت از استروژن (یعنی تخمدان‌برداری) یا رژیم غذایی پرچرب (HFD)، درمان مزمن G{1}} به دنبال افزایش وزن منجر به کاهش وزن و بافت چربی، بهبود سطوح لیپیدهای در گردش و افزایش مصرف انرژی بدون تغییر در مصرف غذا یا حرکت (144). به طور مشابه، هیچ تغییری در توده بدون چربی یا تراکم استخوان / محتوای مواد معدنی مشاهده نشد. هم در بافت چربی سفید و هم در بافت چربی قهوه‌ای و همچنین عضله اسکلتی، درمان G{3}} بیان ژن‌های دخیل در بیوژنز میتوکندری و اکسیداسیون اسیدهای چرب را افزایش داد و در عین حال بیان بسیاری از ژن‌های دخیل در التهاب، هیپوکسی و رگ‌زایی را کاهش داد. 144). نکته مهم، همانطور که قبلا مشاهده شد (165)، درمان G-1 موش‌های برداشته شده تخمدان منجر به جذب رحمی نشد (144)، همانطور که با مکمل استروژن اتفاق می‌افتد (182).

موش های GPER KO همچنین گلوکز پلاسما بالاتر و حساسیت به انسولین و تحمل گلوکز مختل و همچنین ترشح انسولین ناقص تحریک شده با گلوکز و استروژن را نشان دادند (177-179). در یک مدل دیابت نوع 1 ناشی از استرپتوزوتوسین، موش‌های ماده GPER KO کاهش انسولین پانکراس و محتوای سلول‌های پانکراس و همچنین گلوکز خون بالاتر را نشان دادند (183). علاوه بر افزایش بقای جزایر (183)، GPER باعث ترشح انسولین در جزایر جدا شده در پاسخ به E2 و G{9}} شد، که هر دو با مهار GPER با G15 یا در جزایر موش GPER KO کاهش یافتند (184). در نهایت، موش های نوع وحشی تخمدان برداشته شده اما نه GPER KO به درمان حاد و مزمن استروژن با بهبود هموستاز گلوکز پاسخ دادند، که نقش GPER را در عملکرد استروژن در داخل بدن آشکار کرد (178، 179).

مدل هایی که در بالا توضیح داده شد همچنین منجر به اختلال عملکرد متابولیک، از جمله مقاومت به انسولین و عدم تحمل گلوکز شدند. درمان با G{0}} همچنین منجر به بهبود هموستاز گلوکز شد، همانطور که با آزمایش‌های تحمل گلوکز و انسولین و کاهش غلظت گلوکز و انسولین ناشتا نشان داده شد (144). یک مطالعه با استفاده از اوارکتومی، استرپتوزوتوسین و HFD برای ایجاد مدل موش دیابت نوع 2 شدید پس از یائسگی، نشان داد که درمان با استروژن و G{5}} باعث بهبود قند خون ناشتا و HOMA-IR (ارزیابی مدل هموستاتیک برای مقاومت به انسولین) شد. با اثرات مفید استروژن توسط G15 معکوس شد (162). عملکرد GPER همچنین برای افزایش ترشح انسولین در انسان در جزایر پانکراس جدا شده از بیماران دیابتی نوع 2 نشان داده شده است که ترشح انسولین تحریک شده با گلوکز افزایش یافته است، در حالی که ترشح گلوکاگون و سوماتوستاتین با تحریک G{11}} کاهش یافته است (185، 186). .

اقدامات لیگاندهای انتخابی GPER در سایر سیستم ها

GPER در پوست بیان می شود و نقش های متعددی در آن ایفا می کند. نقش GPER در ملانوژنز ناشی از استروژن نشان می‌دهد که تعدیل‌کننده‌های GPER می‌توانند کاربردهایی در کلواسما و سایر اختلالات رنگدانه پوست پیدا کنند (187، 188). در عفونت پوست و بافت نرم ناشی از استافیلوکوک اورئوس، G{3} باعث کاهش درمونکروز، احتمالاً از طریق کاهش تجمع کلی نوتروفیل، و افزایش کلیرانس باکتری در غیاب اثرات باکتری‌کشی مستقیم شد (189). تفاوت جنسی مشاهده شده و نقش استروژن در بهبود زخم (190، 191)، همراه با کاهش بهبود در موش های GPER KO (R. Ko، O. Davidson، K. Ahmed، R. Clark، J. Brandenburg، و همکاران، نتایج منتشر نشده)، فرصت های بیشتری را برای درمان آگونیست GPER در شرایط پوستی و بهبود زخم پیشنهاد می کند.

در مورد سیستم کبدی صفراوی، استروژن عملکردهای متعددی در کبد و کیسه صفرا دارد که از عملکرد کبد محافظت می کند و استئاتوهپاتیت را کاهش می دهد و در عین حال باعث تشکیل سنگ کیسه صفرا می شود. استروژن و جنستئین، تا حدی از طریق GPER، سلول های کبدی را از اختلال عملکرد میتوکندری و تجمع تری گلیسیرید محافظت می کنند (192). DHEA، از طریق تبدیل به استروژن، که سپس از طریق GPER عمل می کند، استئاتوهپاتیت غیر الکلی موش را کاهش داد (47). تشکیل سنگ های صفراوی ناشی از استروژن شامل GPER و ER می شود، با مسیرهای متمایز تبلور کلسترول برای دو گیرنده توصیف شده (193). علاوه بر این، در موش‌های GPER KO، تشکیل سنگ صفراوی وجود نداشت، در حالی که با درمان موش‌های نوع وحشی با استروژن و G{5}} افزایش یافت (193، 194). برعکس، تشکیل سنگ کیسه صفرا توسط آنتاگونیست های انتخابی GPER مانند آنالوگ G36، CIMBA کاهش یافت، که نشان می دهد هدف قرار دادن GPER با آنتاگونیست ها ممکن است یک فرصت درمانی برای این بیماری باشد (110).

در دستگاه گوارش، G{0}} عملکرد حرکتی (یعنی انقباض عضلانی و در نتیجه تحرک)، درد احشایی (195، 196) و آسیب خونرسانی مجدد را به دنبال ایسکمی روده/ خونرسانی مجدد از طریق کاهش آسیب سلول های کریپت کولون کاهش داد (197). G{4}} همچنین مرگ و میر و آسیب بافتی را در مدلی از بیماری کرون کاهش داد (198)، و فعال سازی GPER همچنین التهاب روده را در مدل کولیت حاد کاهش داد و در نتیجه عملکرد سد مخاطی روده را بهبود بخشید (199، 200). به نظر می رسد بیان روده ای GPER در بیماری کرون (198)، کولیت اولسراتیو (201) و سندرم روده تحریک پذیر (202) افزایش یافته است.

GPER جنبه های متعددی از عملکرد کلیه، از جمله شریان کلیوی و تون عروقی شریان بین لوبولار را تنظیم می کند (203، 204). استروژن و G{2}}، از طریق فعال‌سازی GPER، فعالیت H plus - ATPase را در سلول‌های توبولار کلیوی تحریک کردند (205) و دفع Na به علاوه در داخل بدن را تنظیم کردند (206). ایکاریین، آگونیست GPER، پودوسیت های کلیه را از آپوپتوز محافظت کرد (207)، و در نفروپاتی فشار خون بالا، G{7}} پروتئینوری را بدون تغییرات فشار خون کاهش داد (208، 209). G{10}} همچنین آسیب سلولی کلیوی ناشی از درمان با متوترکسات را کاهش داد (210). جالب توجه است، موش‌های GPER KO فیبروز کلیوی مرتبط با سن و بیماری کلیوی را به میزان زیادی کاهش دادند، احتمالاً از طریق تنظیم Nox1، همانطور که در قلب و عروق مشاهده شد، که نشان‌دهنده نقش درمانی آنتاگونیست‌های GPER در بیماری مزمن کلیوی است (161، 211).

به نظر می رسد بسیاری از اثرات مفید استروژن در بافت ها و بیماری های غیر تولید مثلی شامل اثرات ضد التهابی است که حداقل تا حدودی از طریق GPER انجام می شود که به طور گسترده در سلول های ایمنی بیان می شود (145). مطابق با این، موش‌های GPER KO در بسیاری از مدل‌ها التهاب را افزایش دادند (135، 165، 177، 179، 212)، در حالی که تجویز G{7}} التهاب را در مدل‌های موشی متعدد کاهش داد، از جمله آلرژی ریه با واکنش بیش از حد راه هوایی (213)، چاقی مزمن و دیابت (144)، بیماری های التهابی روده (198، 214)، و بیماری های عصبی مزمن (212، 215-218). در میان اقدامات خود، G{15}} تولید سیتوکین ضد التهابی IL-10 را در سلول‌های Th17 ارتقا داد (219، 220) و تولید سیتوکین‌های ناشی از لیپوپلی ساکارید را در ماکروفاژها کاهش داد (217). فعالیت GPER همچنین برای محافظت از رشد جنین و زنده ماندن نوزاد در زمان عفونت مادر و التهاب جفت کافی بود، که یک راه درمانی را از طریق G{23}} (221) پیشنهاد می‌کند.

GPER نقش گسترده ای در سیستم عصبی مرکزی و محیطی ایفا می کند، همانطور که با مجموعه ای از اقدامات محافظتی G{0}} در بیماری های عصبی/تخریب کننده عصبی حاد و مزمن نشان داده شده است (218). در مدل مولتیپل اسکلروزیس (آنسفالومیلیت خودایمنی تجربی)، G{2}} هم شدت را کاهش داد و هم شروع علائم را از طریق کاهش واکنش ایمنی به تاخیر انداخت (212، 217). در مدل‌های بیماری آلزایمر و پارکینسون و پس از آسیب مغزی تروماتیک، G{5}} اقدامات متعددی از عملکردهای عصبی را تا حدی با کاهش التهاب عصبی بهبود بخشید (222-225). در مدل‌های آسیب‌دیدگی مغزی و نخاعی، G{8} حفاظت را ارائه کرد (223، 226، 227). در مدل‌های سکته مغزی، G{12}} اندازه انفارکتوس، نفوذپذیری سد خونی-مغزی، و سرکوب سیستم ایمنی ناشی از سکته مغزی (228-232) را از طریق بهبود سیگنال‌دهی بقای عصبی (228، 233) و بهبود عملکرد میکروواسکولار مغزی (231)، کاهش داد. اتوفاژی در آستروسیت ها (234) یا مهار التهاب میکروگلیال با واسطه TL (229). فعال‌سازی GPER با G{23}} نیز اثرات ضد افسردگی و ضد اضطراب را نشان داد (81، 235)، که توسط مطالعات بر روی موش‌های GPER KO (236) پشتیبانی شد. شناخت، یادگیری، حافظه و سایر اثرات رفتاری (مانند لوردوز) نیز از طریق اقدامات G{27}} با GPER مرتبط است (222, 224, 237-241).

نتیجه گیری و جهت گیری های آینده
از زمان آخرین بررسی ما از فارماکولوژی GPER در سال 2015 (7)، پیشرفت های قابل توجهی در درک عملکرد GPER و کاربردهای بالقوه لیگاندهای هدفمند GPER (هم آگونیست و هم آنتاگونیست) حاصل شده است. ترکیبات طبیعی و مصنوعی جدید به عنوان آگونیست ها و آنتاگونیست های GPER شناسایی شده اند که نقش GPER را در اثرات مفید فیتواستروژن ها و همچنین اثرات مضر اختلالات غدد درون ریز نشان می دهد. شناسایی مداوم اقدامات و کاربردهای جدید GPER، که اغلب از طریق استفاده از لیگاندهای هدفمند GPER نشان داده شده است، تقریباً در هر سیستم بدن، فرصت هایی را برای توسعه درمانی چنین لیگاندهای هدفمند و لزوم ارزیابی اثرات GPER داروهای فعلی و در حال توسعه نشان می دهد. . با پیشرفت کارآزمایی‌های بالینی G{4}} به فاز I/II در سال 2020 برای سرطان‌های پیشرفته (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516)، و فرصت‌های جالب در اختلالات متابولیک و قلب و عروق، کلیه و بیماری‌های کبدی- صفراوی، به غیر از بیماری‌های ایمنی، عصبی، گوارشی و عفونی، ترکیبات هدف‌دار GPER ممکن است کاربرد گسترده‌ای در داروسازی پیدا کنند.

بیانیه افشا

نویسندگان، مخترعان حق ثبت اختراعات ایالات متحده مربوط به ترکیبات انتخابی GPER (7875721 و 8487100) و برنامه های کاربردی آنها (10251870؛ 10471047؛ 10561648؛ 106823185 و 10،682،385، 8، 10.682،385، 10، 10.682.385، 10.682.385، 10.682.385، 10.682.385، 10.682.349. PER G{22}} توسعه گروه، و Linnaeus Therapeutics. نویسندگان حق دریافت حق امتیاز را دارند که توسط سیاست‌های دانشگاه برای مخترعان مدیریت می‌شود، اما در هیچ یک از شرکت‌های صدور مجوز هیچ سود سهامی ندارند.

قدردانی

بدینوسیله از تمامی کسانی که در این زمینه دانشی داشته اند تشکر می کنیم و از کسانی که به دلیل طولانی بودن کارشان قابل استناد نبود پوزش می طلبیم. نویسندگان توسط مؤسسه ملی بهداشت R01 کمک های مالی CA127731، CA163890، و CA194496 حمایت شدند. شرکت دیالیز کلینیک; مرکز تعالی تحقیقات زیست پزشکی در اتوفاژی، التهاب و متابولیسم (P20 GM121176). و مرکز جامع سرطان دانشگاه نیومکزیکو (P30 CA118100).

ادبیات نقل شده

1. Santoro N، Epperson CN، Mathews SB. 1394. علائم یائسگی و مدیریت آنها. اندوکرینول. متاب. کلین. شمال آم. 44:497-515

2. مهتا جی، کلینگ جی ام، منسون جی. 2021. خطرات، مزایا، و روش های درمانی هورمون درمانی یائسگی: مفاهیم فعلی. جلو. اندوکرینول. 12:564781

3. شمال ام. یائسگی Soc. هورمون Ther. مشاور بیانیه موقعیت پانل. 2018. بیانیه موضع هورمون درمانی 2017 انجمن یائسگی آمریکای شمالی. یائسگی 25:1362-87

4. McDonnell DP، Wardell SE، Chang CY، Norris JD. 2021. درمان های غدد درون ریز نسل بعدی برای سرطان سینه. جی. کلین. اونکول. 39:1383-88

5. Haines CN، Wardell SE، McDonnell DP. 2021. درمان های هدفمند گیرنده استروژن فعلی و در حال ظهور برای درمان سرطان پستان. مقالات بیوشیمی. 65:985-1001

6. Dahlman-Wright K، Cavailles V، Fuqua SA، Jordan VC، Katzenellenbogen JA، و همکاران. 2006. اتحادیه بین المللی فارماکولوژی. LXIV. گیرنده های استروژن فارماکول. مکاشفه 58:773-81

7. Prossnitz ER، Arterburn JB. 2015. اتحادیه بین المللی فارماکولوژی پایه و بالینی. XCVII. گیرنده استروژن جفت شده با پروتئین G و تعدیل کننده های فارماکولوژیک آن فارماکول. مکاشفه 67:505-40

8. Fruzzetti F, Fidecicchi T, Montt Guevara MM, Simoncini T. 2021. Estetrol: انتخابی جدید برای پیشگیری از بارداری. جی. کلین. پزشکی 10:5625

9. Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC, Hauser R, Prins GS, et al. 2009. مواد شیمیایی مختل کننده غدد درون ریز: بیانیه علمی انجمن غدد درون ریز. غدد درون ریز مکاشفه 30:293-342

10. Lorand T, Vigh E, Garai J. 2010. عملکرد هورمونی ترکیبات استروژنی غیر استروئیدی مشتق از گیاه و انسانی: فیتواستروژن ها و بیگانه استروژن ها. Curr. پزشکی شیمی. 17:3542-74

11. Frye CA، Bo E، Calamandrei G، Calza L، Dessi-Fulgheri F، و همکاران. 2012. اختلالات غدد درون ریز: مروری بر برخی منابع، اثرات و مکانیسم های اعمال بر رفتار و سیستم های عصبی غدد درون ریز. J. نورواندوکرینول. 24:144-59

12. Song S, Guo Y, Yang Y, Fu D. 2022. پیشرفت در پاتوژنز و استراتژی های درمانی برای پوکی استخوان. فارماکول. آنجا 237:108168

13. Yang F, Li N, Gaman MA, Wang N. 2021. رالوکسیفن اثرات مطلوبی بر پروفایل لیپیدی در زنان دارد و تأثیر مفید آن بر خطر قلبی عروقی را توضیح می‌دهد: متاآنالیز کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده. فارماکول. Res. 166:105512

14. Nabieva N، Fasching PA. 2021. بررسی مجدد درمان غدد درون ریز برای بیماران مبتلا به سرطان پستان - تاریخچه، استاندارد مراقبت، و احتمال بهبود. Cancers 13:5643

15. Wehling M. 1994. اقدامات غیر ژنومیک هورمونهای استروئیدی. گرایش های اندوکرینول. متاب. 5:347-53

For more information:1950477648nn@gmail.com