کاربرد مهارکننده‌های C5 در بیماری‌های گلومرولی در سال 2021

خلاصه

مسیر کمپلمان یک مکانیسم ضروری در ایمنی ذاتی است، اما در آسیب شناسی های متعدد نیز دخیل است. برای بیماری های کلیوی، شواهد قوی از اختلال در تنظیم مسیر جایگزین در سندرم همولیتیک اورمیک آتیپیک (aHUS) منجر به استفاده از eculizumab، اولین مهارکننده ضد C5 موجود در عمل بالینی شد. تحقیقات بنیادی فشرده منجر به توسعه داروهای جدید بعدی، مانند مهارکننده‌های طولانی اثر C5، داروهای خوراکی، یا آنتاگونیست‌های C5aR، گیرنده C5a شد. داده‌های جدید در حوزه مهار C در بیماری‌های گلومرولی هنوز محدود است و عمدتاً بر 1) اثر eculizumab، یک مهارکننده طولانی‌اثر C5 در aHUS، و 2) استفاده از آواکوپان، یک آنتاگونیست C5aR تمرکز دارد. در واسکولیت آنتی بادی سیتوپلاسمی ضد نوتروفیل. چندین مطالعه جدید در حال انجام یا برنامه ریزی شده برای چند سال آینده، کارایی مهار C5 را در میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک ثانویه، گلومرولوپاتی C3، نفروپاتی غشایی، یا نفروپاتی ایمونوگلوبولین A ارزیابی می کند.

کلید واژه ها

واسکولیت مرتبط با ANCA، مهارکننده های کمپلمان، مهارکننده های C5، سندرم اورمیک همولیتیک، بیماری های کلیوی، میکروآنژیوپاتی های ترومبوتیک

معرفی

درمان های ضد کمپلمان ابتدا برای درمان هموگلوبینوری شبانه حمله ای (PNH)، یک اختلال سلول های بنیادی خونساز کلونال، که منجر به عدم وجود CD59، تنظیم کننده سیستم کمپلمان، در سطوح گلبول های قرمز آسیب دیده می شود، توسعه یافت. بیماران مبتلا به PNH همولیز داخل عروقی وابسته به مکمل را تجربه می کنند که عمدتاً با تجویز اکولیزوماب، یک آنتی بادی ضد C5 انسانی برطرف می شود [1]. این اولین نشانه پیشرفت برای این دارو بود.

دومین پیشرفت زمانی رخ داد که eculizumab در زمینه نفرولوژی معرفی شد. پس از اینکه نشان داد که یک اختلال در مسیر جایگزین در سندرم همولیتیک اورمیک آتیپیک (aHUS) وجود دارد، از eculizumab برای درمان این بیماری استفاده شد. نتایج چشمگیری را نشان داد، با کاهش در مرحله نهایی بیماری کلیه از 50 درصد در یک سال در گروه های تاریخی به 6-15 درصد پس از درمان [2-5].

با مسدود کردن قسمت انتهایی سیستم کمپلمان، ایمنی ذاتی تا حدی غیرفعال می شود، به ویژه در برابر باکتری های محصور شده. اگرچه این درمان‌ها یک عامل خطر برای عفونت‌های تهاجمی مننگوکوکی هستند، اما می‌توان با واکسیناسیون و آنتی‌بیوتراپی پیشگیرانه از عفونت پیشگیری کرد.

این بررسی بر روی جدیدترین یافته‌های مربوط به استفاده از داروهای ضد C5 در بیماری گلومرولی تمرکز خواهد کرد. چندین مهارکننده مکمل دیگر (مهارکننده های مسیر لکتین، فاکتور B و غیره) ساخته شده اند و در حال حاضر در حال ارزیابی هستند - یا در آینده مورد ارزیابی قرار خواهند گرفت - برای بیماری های گلومرولی. با این حال، این موارد در بررسی حاضر مورد بحث قرار نخواهند گرفت.

اینجا را کلیک کنید تا بدانید سیستانچی چیست

سیستم مکمل: اصول

سیستم مکمل را می توان از طریق سه مسیر فعال کرد: مسیر کلاسیک، مسیر لکتین اتصال به مانوز، و مسیر جایگزین (شکل 1). از این میان، مسیر کلاسیک پس از شناسایی کمپلکس‌های ایمنی توسط C1q فعال می‌شود، و مسیر لکتین عمدتاً توسط سطوح میکروبی فعال می‌شود، در حالی که مسیر جایگزین به‌طور خود به خود با پدیده «تیک اور» فعال می‌شود. مسیر جایگزین پاسخ دو مسیر اول را تقویت می کند یا می تواند توسط پروپردین فعال شود.

شکل 1. سیستم مکمل: خلاصه. سیستم مکمل را می توان از طریق سه مسیر فعال کرد: مسیر کلاسیک، مسیر لکتین اتصال به مانوز و مسیر جایگزین. مسیر کلاسیک به دنبال شناخت کمپلکس‌های ایمنی فعال می‌شود، و مسیر لکتین عمدتاً توسط سطوح میکروبی فعال می‌شود، در حالی که مسیر جایگزین به‌طور خود به خود با پدیده «تیک اور» فعال می‌شود. مسیر جایگزین پاسخ دو مسیر اول را تقویت می کند. این مسیرها منجر به تشکیل یک C3 کانورتاز می شود که C3 را به C3a و C3b می شکافد. سپس C3b برای تشکیل یک C5 کانورتاز ترکیب می‌شود که C5 را به C5a و C5b می‌شکند. C3a و C5a مولکول های پیش التهابی هستند. C5b همراه با C6، C7، C8 و C9 منجر به تشکیل کمپلکس حمله غشایی (MAC) می شود که منجر به لیز سلولی می شود.

این مسیرها منجر به تشکیل یک C3 کانورتاز (C4bC2a برای مسیرهای کلاسیک و لکتین یا C3bBb برای مسیر جایگزین) می شود که C3 را به C3a و C3b می شکافد. سپس C3b برای تشکیل یک C5 کانورتاز (C4bC2aC3b برای مسیرهای کلاسیک و لکتین یا C3bBbC3b برای مسیر جایگزین) ترکیب می‌شود که C5 را به C5a و C5b می‌شکند. C3a و C5a که آنافیلاتوکسین نامیده می شوند، مولکول های پیش التهابی هستند که پس از بستن به گیرنده های سلولی التهابی خود، باعث آزاد شدن سیتوکین های پیش التهابی و عوامل وازواکتیو می شوند. در همین حال، C3b خود opsonization را ترویج می کند. همراه با C6، C7، C8 و C9، C5b منجر به تشکیل کمپلکس حمله غشایی می‌شود که منجر به لیز سلولی (سلول‌های اندوتلیال، باکتری‌ها و غیره) می‌شود [6].

سیستم کمپلمان، به ویژه تیک اور خود به خودی، نیاز به کنترل دقیق دارد، که توسط مهارکننده هایی مانند فاکتور H، فاکتور I، پروتئین کموتاکتیک مونوسیت (MCP) و CD55 در نظر گرفته می شود. این پروتئین ها در چندین نقطه بازرسی برای مهار واکنش دخالت دارند [6].

رسوب گلومرولی مجموعه حمله غشایی در بخش بزرگی از بیماران مبتلا به بیماری های کلیوی مختلف گزارش شده است، اما بسته به بیماری به طور متغیری قرار دارد، مانند در امتداد دیواره مویرگی در نفروپاتی غشایی و لوپوس. در مزانژیوم در نفروپاتی و لوپوس ایمونوگلوبولین A (IgA). یا در سراسر گلومرول در گلومرولوپاتی C3 (C3G)، aHUS، و آنتی بادی سیتوپلاسمی ضد نوتروفیل (ANCA) مرتبط با واسکولیت. آزمایش اثربخشی درمان های ضد C5 در این شرایط وسوسه انگیز است، اما نقش علّی سیستم مکمل در اکثر این بیماری ها نامشخص است (جدول 1) [7].

بیشتر درمان‌هایی که تاکنون برای هدف‌گیری C5 ایجاد شده‌اند، از برش C5 به C5a و C5b جلوگیری می‌کنند، اما سایر داروها مکانیسم اثر متفاوتی دارند - برای مثال، آواکوپان گیرنده C5a را مسدود می‌کند و جمدیسیران تولید C5 را در سلول‌های کبدی مهار می‌کند. خواص این داروهای مهارکننده C5 در شکل 2 نشان داده شده است.

شکل 2. درمان های ضد C5. (الف) خلاصه ای از مکانیسم های مختلف مهار مسیر پایانی. Cemdisiran، یک مهارکننده RNA، از تولید C5 در سلول های کبدی جلوگیری می کند. Eculizumab، eculizumab، crovalimab و nomacopan از برش C5 به C5a و C5b جلوگیری می کنند. آواکوپان آنتاگونیست گیرنده C5a است که در مسیرهای التهابی دخیل است. (ب) خلاصه ای از ویژگی های مختلف درمان های ضد C5 در بیماری های کلیوی.

aHUS، سندرم اورمیک همولیتیک آتیپیک؛ ANCA، آنتی بادی سیتوپلاسمی ضد نوتروفیل؛ IgAN، نفروپاتی ایمونوگلوبولین A. IV، داخل وریدی؛ MAb، آنتی بادی مونوکلونال؛ MAC، مجتمع حمله غشایی؛ RNAi، مهارکننده اسید ریبونوکلئیک؛ SC، زیر جلدی؛ TMA، میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک.

عصاره سیستانچ

سندرم همولیتیک اورمیک آتیپیک

تقریباً 10 سال است که درمان ضد C5 برای aHUS نتایج چشمگیری داشته است، با کاهش قابل توجه در تعداد بیماران تحت دیالیز مزمن پس از aHUS، افزایش همزمان تعداد بیماران با حفظ عملکرد کلیه و افزایش مشابه در تعداد بیماران با پیوندهای کارآمد پس از پیوند برای aHUS [8]. در سال 2021، داده‌های جدیدی در مورد مشخصات ایمنی، پیامدهای قطع و مزایای eculizumab، یک مهارکننده جدید ضد C5 در دسترس قرار گرفت.

در مورد ایمنی اکولیزوماب، یک تجزیه و تحلیل ایمنی {{0}}سال از یک گروه ثبت نام از 865 بیمار (535 بزرگسال و 330 کودک) تحت درمان با بیش از یا مساوی 1 دوز اکولیزوماب برای نشانه aHUS گزارش شده است [9]. این گروه با 456 بیمار aHUS که هرگز درمان نشده بودند مقایسه شد (3{35}}7 بزرگسال و 149 کودک). عفونت مننگوکوکی در یک کودک و دو بزرگسال رخ داد که به ترتیب نشان دهنده 0.11 و 0.17 رویداد در هر 100 سال بیمار است. از سه بیمار مبتلا به بیماری مننگوکوک مهاجم، دو نفر پروفیلاکسی آنتی بیوتیکی دریافت نکرده بودند. سایر بیماران نیز در معرض خطر عفونت جدی بودند (مثلاً عفونت‌های آسپرژیلوس یا عفونت‌های ناشی از باکتری‌های محصورشده مانند نایسریا گونوره، استرپتوکوک پنومونیه و هموفیلوس آنفلوآنزا) با نرخ 7.48 رویداد در هر 100 بیمار-سال در بزرگسالان و 5.15 رویداد در هر رویداد. 100 سال بیمار در کودکان در مقایسه، گروه کنترل به‌ترتیب 17/6 و 12/1 رویداد در هر 100 سال بیمار داشتند. مرگ در 4.7 درصد از بزرگسالان تحت درمان و 1.8 درصد از کودکان تحت درمان اتفاق افتاد. عفونت عامل اصلی مرگ و میر باقی ماند و مسئول 33 درصد موارد بود. در گروه تحت درمان، مرگ در گروه بزرگسالان درمان نشده کمتر بود (9.9 درصد) اما بیشتر از کودکان درمان نشده بود (0 درصد). این تفاوت را می توان با ضعف فرضی بیماران بزرگسال درمان نشده و بیماری کمتر شدید در محیط کودکان توضیح داد [9].

اطلاعات قابل توجه در مورد عفونت های مهاجم مننگوکوک در یک مطالعه ثبتی شامل بیماران PNH و aHUS [10] و مبتلایان به نورومیلیت اپتیکا [11] تأیید شده است. به ترتیب 0.25 و 0.54 رویداد در هر 100 بیمار-سال گزارش شد. به دلیل واکسیناسیون سیستماتیک علیه سروتیپ های مختلف مننگوکوک، ACYW و B و استفاده از پروفیلاکسی پنی سیلین، میزان عفونت به طور معمول از سال 2010 کاهش یافته و میزان مرگ و میر بسیار پایین باقی مانده است.

با توجه به خطر عفونت و هزینه درمان، قطع مصرف اکولیزوماب باید مورد بحث قرار گیرد و در مقابل خطر عود aHUS سنجیده شود. یک مطالعه آینده نگر اخیر [12] شامل 55 بیمار (چه کودکان و چه بزرگسالان) با سابقه aHUS تحت درمان با اکولیزوماب، نتیجه را پس از قطع دارو مورد مطالعه قرار داد. در میان این بیماران، 51 درصد دارای یک نوع ژن مکمل مرتبط با aHUS بودند. از بیماران بدون واریانت های ژنتیکی، تنها یک مورد عود را تجربه کرد. این مورد منحصر به فرد پس از مطالعه به عنوان پورپورای ترومبوسیتوپنیک مادرزادی ترومبوتیک (فعالیت ADAMTS13 در 5 درصد و یک نوع بیماری زا در ژن ADAMTS13) مجدداً طبقه بندی شد. در بین بیمارانی که دارای یک نوع ژن مکمل هستند، عودها بیشتر بود (12 نفر از 28 بیمار، 42.9 درصد). این عودها عمدتاً در حین یا پس از عفونت رخ می دهد. بنابراین، بیماران باید به دقت تحت نظر باشند، به خصوص در حوالی دوره های عفونی. میزان عود را می توان بیش از حد تخمین زد زیرا 16 درصد از بیماران قبلاً قبل از ورود به مطالعه بیشتر یا مساوی 1 عود را تجربه کرده بودند [13]. تجزیه و تحلیل چند متغیره افزایش خطر عود را برای بیماران تحت درمان با اکولیزوماب با C5b9 محلول در پلاسما بزرگتر یا مساوی 300 نانوگرم در میلی لیتر در شروع مطالعه نشان داد. این عودها با اکولیزوماب درمان شدند و 11 بیمار از 13 بیمار سطح پایه کراتینین خود را به دست آوردند. در طول کل مطالعه، اکولیزوماب به مدت 24 ماه به طور متوسط ​​تجویز نشد و صرفه جویی در هزینه 32 یورو،000،000 [12] برآورد شد.

راوولیزوماب، آنتی بادی مونوکلونال انسانی دیگری که همان اپی توپ را روی پروتئین C5 مورد هدف قرار می دهد که اکولیزوماب است، نتایج امیدوارکننده ای را در aHUS نشان داده است [14]. این دارو از eculizumab مهندسی شده است تا نیمه عمر طولانی تری داشته باشد و در نتیجه نرخ انفوزیون هر 8 هفته به جای هر 2 هفته با eculizumab انجام شود. این مطالعه فاز III (ALXN1210-aHUS-311) نشان داد که اکولیزوماب می‌تواند پاسخ کامل میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA) را در 53.6 درصد از بیماران در عرض 26 هفته القا کند. بهبودی در عملکرد کلیه در 68 درصد بیماران مشاهده شد و از شیر گرفتن دیالیز در 58 درصد از بیماران دیالیز در ابتدا امکان پذیر بود. این مطالعه یک کارآزمایی تک بازویی بود و برای مقایسه natalizumab و eculizumab طراحی نشده بود. در مطالعه C{13}} که اثر اکولیزوماب را در aHUS ارزیابی کرد، نتایج زیر به دست آمد [2]: پاسخ TMA کامل در 56 درصد بیماران، هر گونه بهبود عملکرد کلیه در 54 درصد بیماران و در میان افرادی که در ابتدای مطالعه دیالیز شده بودند، 83 درصد می‌توانستند از این روش جدا شوند. با این حال، تفاوت در میزان از شیر گرفتن دیالیز بین natalizumab و eculizumab (58 درصد در مقابل 83 درصد) نگرانی‌هایی را ایجاد کرد [15]. این را می توان با تعاریف و جمعیت های مختلف موجود در دو مطالعه توضیح داد. جمعیت ها با گنجاندن 1) مراکز آسیایی با پاسخ کلیوی کمتر کامل و 2) بیماران کمتر با یک نوع بیماری زا در ژن های مرتبط با مکمل (57 درصد در گروه eculizumab در مقابل 31 درصد در گروه eculizumab) تفاوت داشتند [16 ]. زمان متوسط ​​برای دستیابی به پاسخ کامل TMA نیز در بین بیماران تحت درمان با اکولیزوماب افزایش یافت ({28}} روز در مقابل 57 روز). در طول دوره تمدید مطالعه ALXN{30}} aHUS-311 [16]، چهار بیمار دیگر به پاسخ‌های کامل TMA دست یافتند و گروه درمان-پاسخ را به 61 درصد از تعداد کل بیماران و گروه کلیوی افزایش داد. پاسخ طولانی مدت بود مشخصات ایمنی رانیبیزوماب در مطالعات اولیه و توسعه یافته مشابه اکولیزوماب است، اما همچنان در گروه های بزرگتر به تایید نیاز دارد. Ravulizumab همچنین در کودکان و نوجوانان مورد مطالعه قرار گرفته است و در یک مطالعه کنترل نشده آینده نگر شامل 18 بیمار که قبلاً مهارکننده های مکمل دریافت نکرده اند، ایمن و موثر به نظر می رسد [17].

کرووالیماب تک مولکولی در یک مطالعه فاز III (COMMUTE-a و -p) برای نشانه aHUS در بزرگسالان یا بیماران اطفال مورد بررسی قرار خواهد گرفت. کرووالیماب یک مهارکننده C5 طولانی اثر است که می تواند به صورت زیر جلدی تجویز شود.

نتیجه گیری به شرح زیر است.

• درمان های ضد C5 خطر عوارض عفونی را در محیط واقعی به همراه دارند، اما خطر عفونت مهاجم مننگوکوکی را می توان با واکسیناسیون مناسب و پیشگیری از آنتی بیوتیک تعدیل کرد.

• Eculizumab را می توان در بیماران aHUS قطع کرد که منجر به میزان عود<5% in aHUS patients without a pathogenic variant in complement genes and with a relapse rate of approximately 50% in aHUS patients with a pathogenic variant. When discontinuation is proposed, careful follow-up should occur, especially during or after an infectious event.

• راوولیزوماب، یکی دیگر از درمان‌های ضد C5، با نیمه‌عمر طولانی‌تر، در aHUS مؤثر است، اما غیرحققی بودن آن در مقایسه با اکولیزوماب تاکنون در کارآزمایی‌های مقایسه‌ای ثابت نشده است.

پودر سیستانچ

سایر میکروآنژیوپاتی های ترومبوتیک

در حالی که نقش علّی مسیر جایگزین به خوبی در aHUS توضیح داده شده است، در سایر اشکال TMAها، به عنوان مثال، سندرم اورمیک همولیتیک مرتبط با سم شیگا (STEC-HUS) یا TMAهای ثانویه کمتر واضح است [18]. اگر مسیر جایگزین، حرکت اولیه ضایعات کلیه نباشد، درمان های ضد C5 موثر نخواهد بود.

در طول شیوع STEC-HUS در سال 2011 در شمال اروپا (عمدتا آلمان)، اکولیزوماب در دو مطالعه گذشته نگر بزرگ مورد ارزیابی قرار گرفت و اثربخشی برای پیامدهای کلیوی یا مرگ و میر نشان نداد [19،20]. گزارش‌های چندگانه و سری موارد مزیت بالقوه اکولیزوماب را در TMAهای ثانویه نشان داده‌اند، اما همه گزارش‌ها گذشته‌نگر هستند، فاقد گروه‌های کنترل هستند، و اثربخشی نسبی در معرض یک سوگیری انتشار است [21،22].

پروفایل های مشابه بیمار در مطالعات ژنتیکی aHUS یا سایر اشکال TMA نشان داده نشده است. در حالی که یک نوع نادر (فرکانس آللی < 0.1 درصد) در ژن های مکمل یا آنتی بادی های ضد فاکتور H در 50 تا 60 درصد از بیماران مبتلا به aHUS یافت می شود، تنها در 5 درصد از STEC وجود دارد. -HUS و موارد HUS ثانویه [23،24]. در مقابل، aHUS اولیه ممکن است پس از پیوند کلیه به عنوان عود بیماری اولیه، در طول یا بعد از بارداری، و در طول فشار خون بدخیم مواجه شود. در این موارد، انواع نادر به ترتیب در 29 درصد، 56 درصد و 51 درصد از بیماران یافت می شود [25-27]. مهم است که به یاد داشته باشید که تجزیه و تحلیل ژنتیکی در TMAها برای تفسیر پیچیده است و به تخصص یک آزمایشگاه تخصصی نیاز دارد. علاوه بر این، از آنجایی که نتایج به سرعت در دسترس نیستند، نمی توان مدیریت درمانی را تا زمانی که تجزیه و تحلیل ژنتیکی انجام داد به تأخیر انداخت.

برای دور زدن این مشکل، یک آزمون عملکردی مانند تجزیه و تحلیل ex vivo توسط گروه‌های مختلف مطالعه توسعه داده شده است [28]. این شامل انکوباسیون سرم بیمار در شرایط آزمایشگاهی بر روی سلول‌های اندوتلیال کشت‌شده (عمدتاً سلول‌های اندوتلیال میکروواسکولار پوستی انسان جاودانه شده [HMEC{1}}]) و تعیین کمیت رسوبات C5b9 با استفاده از میکروسکوپ کانفوکال است. نتایج امیدوارکننده‌ای در مورد aHUS منتشر شده است، با رسوب بالای C5b9 در مرحله حاد aHUS، که پس از بهبودی کاهش می‌یابد. جالب توجه است که وقتی سلول‌های HMEC{6}} توسط آدنوزین دی فسفات فعال می‌شوند، بیماران در حال بهبودی یا حتی آنهایی که حاملان بدون علامت گونه‌های بیماری‌زا در ژن‌های مکمل هستند، رسوب C5b9 را افزایش دادند [28]. این آزمایش در بیماران مبتلا به فشار خون بدخیم مورد ارزیابی قرار گرفت و نشان داد که در 26 بیمار، 18 نفر رسوب عظیم C5b9 داشتند. علاوه بر این، این زیر گروه شامل همه بیماران با یک واریانت بیماریزا در ژن های مکمل (9 از 18، 50 درصد) بود [29]. این آزمایش در سایر TMA های ثانویه نیز مورد ارزیابی قرار گرفته است، و فعال سازی مکمل ex vivo در نسبتی از بیماران بین 59 تا 100 درصد متفاوت است [30-32]، با برخی شواهد غیرمستقیم از اثربخشی eculizumab. باید تاکید کرد که انجام و تکثیر این تست عملکردی در آزمایشگاه‌های غیرتخصصی دشوار است، بنابراین یک آزمایش قوی که امکان شناسایی سریع aHUS با واسطه مکمل را فراهم می‌کند هنوز توسعه نیافته است. علاوه بر این، شواهد بالینی قوی در مورد اثربخشی داروهای ضد C5 در HUS ثانویه وجود ندارد.

امسال، Alexion Pharmaceuticals (بوستون، MA، ایالات متحده آمریکا) یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده با دارونما را برای ارزیابی اثربخشی اکولیزوماب در برخی از TMAهای ثانویه (NCT04743804) راه‌اندازی کرد، اما برای مثال، بیماران باردار یا مبتلا به سرطان را مستثنی کرد. AKARI Therapeutics (نیویورک، نیویورک، ایالات متحده آمریکا) همچنین نوماکوپان را در TMA مرتبط با پیوند سلول های بنیادی خونساز کودکان در طول یک کارآزمایی کنترل نشده، برچسب باز، فاز III (NCT04784455) ارزیابی خواهد کرد. این مطالعات دانش ما را در مورد مهار C5 در TMA های ثانویه افزایش می دهد.

مکمل سیستانچ

گلومرولوپاتی C3

C3G، از جمله بیماری رسوب متراکم (DDD) و گلومرولونفریت C3 (C3GN)، بیماری دیگری است که باعث اختلال در تنظیم مسیر جایگزین می شود. برخی از بیماران دارای یک نوع نادر در ژن‌های مرتبط با کمپلمان هستند و برخی دیگر دارای آنتی‌بادی‌های خودکار پتانسیل C3 و/یا C5 کانورتاز هستند، مانند فاکتورهای نفریتی C3 و C5 [33]. این بیماری از نظر تئوری می تواند از مهار C5 بهره مند شود.

برآورد بروز این بیماری نادر دشوار است و ممکن است به ترتیب بین 1 تا 3 مورد در هر 1،{3}}،000 نفر [33] متغیر باشد و از آنجایی که طبقه بندی در C3G هنوز به خوبی تعریف نشده است. ، انجام کارآزمایی های تصادفی کنترل شده مشکل ساز است. تا به امروز، دو مطالعه گذشته‌نگر [34،35] و دو کارآزمایی کنترل‌نشده آینده‌نگر، برای ارزیابی اثربخشی eculizumab در این نشانه تلاش کرده‌اند [36،37]. اولین مطالعه در سال 2012 یک مطالعه اثبات مفهوم بود که اثربخشی اکولیزوماب را در شش بیمار (سه بیمار مبتلا به DDD و سه با C3GN) با بیوپسی پروتکل پس از 1 سال درمان ارزیابی کرد. به عنوان یک نشانگر پیش‌بینی کننده بالقوه پاسخ به درمان، نویسندگان افزایش سطح C5b9 محلول در سرم را در شروع اکولیزوماب پیشنهاد کردند. این افزایش sC5b9 تنها سه بیمار از شش بیمار را شامل می شود. دو نفر از آنها پاسخ بالینی خوبی داشتند [36]. دو کارآزمایی زیر مجموعه‌ای گذشته‌نگر بودند، اولی هفت بیمار (پنج با C3GN و دو مورد با DDD) را گزارش کرد [35] و دومی همه 26 بیمار مبتلا به C3G را که توسط اکولیزوماب از یک ثبت فرانسوی درمان شده بودند ارزیابی کرد [34]. ولته و همکاران [35] پیامدهای مطلوب (بهبود یا تثبیت عملکرد کلیه) را در پنج بیمار از هفت بیمار خود گزارش کردند. مطالعه رجیستری فرانسه به ترتیب پاسخ بالینی کلی را در 23 درصد و پاسخ بالینی جزئی را در 23 درصد دیگر از بیماران گزارش کرد. عوامل مرتبط با پاسخ بالینی کلی شامل نسبت بیشتری از گلومرولونفریت سریع پیشرونده، با نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی پایین در شروع eculizumab و حضور هلال های سلولی در بیوپسی بود. هیچ تفاوت آماری در سطح سرمی C5b9 محلول در این مطالعه مشاهده نشد [36].

A prospective off-on-off-on clinical trial without a control group included six patients with immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) and four patients with C3G. All included patients had serum sC5b9 levels of >1,000 ng/mL and 24-hour proteinuria levels of >3.5 گرم تنها سه نفر از 10 بیمار به درمان پاسخ دادند (دو بهبودی جزئی و یک بهبودی کامل) که با کاهش 50 درصدی پروتئینوری و دفع<3.5 g/24 hr for partial and <0.3 g/24 hr for complete remission, respectively. This study is also interesting in that it shows that eculizumab was effective in dramatically reducing the level of sC5b9 in all patients, with only a few clinical responses [37].

باید مشخص شود که آیا قسمت پروگزیمال آبشار کمپلمان، به عنوان مثال، C3، C3a، و C3b، در واقع هیچ نقش مهمی در این بیماری ندارد. برای پاسخ به این سوال، برنامه‌هایی برای مطالعه سه مولکول در C3G وجود دارد: ایپتاکوپان، یک مهارکننده فاکتور B. دانیکوپان، یک مهارکننده فاکتور D. و نارسوپلیماب، یک مهارکننده مسیر لکتین.

در نتیجه، eculizumab می تواند برای برخی از بیماران، مانند بیماران مبتلا به اشکال هلالی C3G مفید باشد. با این حال، این مشاهدات بر اساس تعداد کم بیماران است و نباید توصیه شود.

واسکولیت آنتی بادی سیتوپلاسمی ضد نوتروفیل

پاتوژنز واسکولیت مرتبط با ANCA شناخته شده است که سیستم کمپلمان را درگیر می کند. نوتروفیل ها در این بیماری نقش اساسی دارند و پس از پرایم شدن توسط سیتوکین ها، مسئول ضایعات اندوتلیال هستند. در همان زمان، نوتروفیل‌ها باعث آزاد شدن پروپردین و فاکتور B می‌شوند که برای فعال‌سازی مسیر جایگزین حیاتی هستند. مسیر جایگزین منجر به تولید C5a می شود که پاسخ التهابی را با به کارگیری و پرایمینگ دیگر نوتروفیل ها تقویت می کند [38،39].

در یک مدل تجربی از ویروس‌های مرتبط با آدنو در موش، مشخص شد که C5a و C5aR بازیگران کلیدی در ضایعات عروقی هستند [40]. پس از آن، آواکوپان، آنتاگونیست خوراکی گیرنده های C5a، در دو مطالعه فاز II (CLEAR و CLASSIC) مورد ارزیابی قرار گرفت. مطالعه CLEAR عدم حقارت آواکوپان را برای پاسخ بالینی و مشخصات ایمنی در این آسیب شناسی نشان داد [41]. علیرغم اینکه کارآزمایی به عنوان یک مطالعه غیرحقوری تعیین شد، نشانه‌هایی از اثربخشی بیشتر آواکوپان هنگام در نظر گرفتن امتیاز فعالیت واسکولیت بیرمنگام (BVAS) وجود داشت. این مطالعه شامل 67 بیمار بود که به سه گروه تقسیم شدند: پردنیزون با دوز بالا (60 میلی گرم در روز)، پردنیزون با دوز پایین (20 میلی گرم در روز) به اضافه 30 میلی گرم آواکوپان دو بار در روز، و 30 میلی گرم آواکوپان دو بار در روز به تنهایی. مطالعه CLASSIC دو دوز مختلف آواکوپان (10 یا 30 میلی گرم دو بار در روز) را در ترکیب با استاندارد مراقبت (SOC) در مقابل SOC به تنهایی ارزیابی کرد [42]. همچنین پروفایل ایمنی خوبی را نشان داد و به نظر می‌رسد دوز بالاتر آواکوپان زمان بهبودی را کاهش می‌دهد.

اخیراً، گزارش‌هایی از یک مطالعه فاز III (ADVOCATE) [43] برای مقایسه کورتیکواستروئیدها در مقابل آواکوپان، هر دو با سیکلوفسفامید یا ریتوکسیماب، گزارش شده است. گروه کورتیکواستروئید یک دوز کاهشی از پردنیزون را تا روز 140 دریافت کردند که با وزن و سن هر بیمار سازگار بود. این با دوز شروع 60 میلی گرم پردنیزون برای بزرگسالان با وزن بیشتر یا مساوی 55 کیلوگرم مطابقت داشت. گروه آواکوپان 30 میلی گرم دو بار در روز در طول 52 هفته دوره مطالعه دریافت کردند. هر دو گروه همچنین دارونما و ریتوکسیماب را به مدت 4 هفته یا سیکلوفسفامید به مدت 12 هفته و به دنبال آن آزاتیوپرین در هفته 15 دریافت کردند. استفاده از گلوکوکورتیکوئیدها در طول دوره غربالگری مجاز بود و 75 درصد از بیماران دوز معادل پردنیزون را 46.7 ± 7/46 دریافت کردند. 53.2 میلی گرم در روز در گروه آواکوپان.

هیچ تفاوتی بین دو گروه در مورد بهبودی در هفته 26 مشاهده نشد (به ترتیب 72.3 درصد در مقابل 70.1 درصد برای آوکوپان و کورتیکواستروئیدها)، اما آواکوپان برای دستیابی به بهبودی پایدار در هفته 52 برتر بود (به ترتیب 65.7 درصد در مقابل 54.9 درصد). . این یک پیشرفت مهم برای درمان‌های ضد مکمل است زیرا می‌تواند عوارض عفونی مرتبط با این بیماری را کاهش دهد (هر گونه عفونت به ترتیب در 68.1 درصد در مقابل 75.6 درصد و هر عفونت فرصت‌طلب جدی به ترتیب در 3.6 درصد در مقابل 6.7 درصد؛ برای آوکوپان و پردنیزون).

با این حال، رژیم کاهشی گروه پردنیزون با قطع گلوکوکورتیکوئیدها در هفته 20 سوال برانگیز است. وقفه سریعتر از سایر مطالعات در واسکولیت ANCA بود، همانطور که در مطالعه PEXIVAS نشان داده شد، که گلوکوکورتیکوئیدها را حداقل تا هفته 52 حفظ کرد، حتی در هفته 20. رژیم کاهش دوز [44]. یک متاآنالیز همچنین نشان داد که دوره های طولانی تر گلوکوکورتیکوئیدها با عود کمتری همراه است [45]. این قطع سریع گلوکوکورتیکوئیدها می تواند میزان عود را در هفته 52 افزایش دهد، زمانی که، در همان زمان، درمان مداوم در گروه آواکوپان در دسترس بود. از سوی دیگر، می تواند خطر عفونی رژیم طولانی تر گلوکوکورتیکوئیدها را دست کم بگیرد.

در نتیجه، آوکوپان می‌تواند تا حدی جایگزین گلوکوکورتیکوئیدها در واسکولیت ANCA شود تا عوارض جانبی شناخته شده کورتیزون را کاهش دهد، با محدودیت‌هایی که قبلاً توضیح داده شد - یعنی تزریق گلوکوکورتیکوئیدها در بیماران آواکوپان و از شیر گرفتن سریع گلوکوکورتیکوئیدها در گروه دیگر.

کپسول سیستانچ

نفروپاتی ایمونوگلوبولین A و نفریت لوپوس

نفروپاتی IgA (IgAN) یک علت بسیار شایع گلومرولونفریت در سراسر جهان و در نتیجه بیماری مزمن کلیه است. به نظر می رسد که سیستم مکمل در این بیماری دخیل است، با مطالعات مهم ژنومی که خانواده ژن CFHR را به عنوان یک منبع حساسیت شناسایی می کند، با اثرات متضادی که برای ژن های CFHR منفرد ذکر شده است. به عنوان مثال، کمبود هموزیگوت CFHR1/CFHR3 محافظ است، در حالی که افزایش سطح پلاسمایی FHR5 یک عامل خطر مستقل است [46]. رسوب مکرر مزانژیال IgA با C3 و C5b9 مشاهده می شود و حتی یک ارتباط احتمالی بین شدت رسوب C5b9 و شدت بیماری وجود دارد [7].

مطالعات تجربی در یک مدل موش IgAN همچنین نشان داد که سویه‌های حذفی برای C3aR یا C5aR رسوب کمتری IgA در مزانژیوم داشتند. استفاده از آنتاگونیست‌های C3aR و C5aR باعث کاهش تکثیر سلولی ناشی از IgA و تولید اینترلوکین{5}} و MCP-1 می‌شود که در مسیرهای التهابی نقش دارند [47]. تعداد کمی از گزارش‌های موردی، اثر مثبت بالقوه مهار C5 را گزارش می‌کنند [48،49]، اما هیچ کارآزمایی تصادفی‌سازی شده شاهدی هنوز منتشر نشده است.

یک مطالعه فاز دوم در سال 2015 برای ارزیابی آواکوپان آنتاگونیست C5aR در IgAN (NCT02384317) راه اندازی شد، اما هنوز هیچ نتیجه ای در دسترس نیست. مطالعه سمدیسیران (NCT03841448) برای این نشانه برنامه ریزی شده است. Cemdisiran یک مهارکننده RNA است که به طور خاص کبد را هدف قرار می دهد و تولید C5 کبدی را مسدود می کند. اثربخشی و ایمنی اکولیزوماب (NCT04564339) در بیماران مبتلا به نفریت لوپوس پرولیفراتیو یا IgAN در کارآزمایی‌های بالینی فاز II ارزیابی می‌شود.

نفریت لوپوس تظاهرات بالینی مکرر لوپوس اریتماتوز سیستمیک است. این بیماری با رسوب کمپلکس ایمنی همراه با جزء مکمل مسیر کلاسیک ("الگوی خانه کامل") در کلیه ها همراه است. برخی از مدل های موش نشان داده اند که هدف قرار دادن C3aR یا C5aR برای کاهش التهاب کلیه می تواند مفید باشد [50].

در نتیجه، سایر بیماری‌های گلومرولی مانند IgAN یا نفریت لوپوس می‌توانند از درمان‌های ضد مکمل سود ببرند، اما تاکنون شواهد واقعی از اثربخشی آن وجود ندارد.

نتیجه

در سال‌های اخیر، نتایج قابل‌توجهی از مهار C5 در aHUS اولیه، از جمله مواردی که توسط حاملگی یا پس از پیوند کلیه ایجاد شده‌اند، و نتایج جالبی از آنتاگونیست C5aR در واسکولیت ANCA وجود داشته است. اثربخشی این داروها باید در کارآزمایی های بالینی بزرگتر مورد مطالعه قرار گیرد و در زمینه TMA ثانویه ارزیابی شود. در حال حاضر چندین آزمایش در حال انجام است. مهارکننده های جدید و طولانی اثر C5، مانند رانیبیزوماب یا کرووالیماب، ممکن است بار درمان های مزمن را کاهش دهند. اشکال زیر جلدی و خوراکی مهارکننده های کمپلمان نیز ممکن است تحمل و انطباق درمان را بهبود بخشد. نکته مهم، محاصره C5 به نظارت دقیق و همچنین واکسیناسیون ضد مننگوکوک و ضد بیوتراپی پیشگیرانه برای کاهش خطر عفونی ذاتی این داروها نیاز دارد.

منابع

1. Hillmen P، Young NS، Schubert J، و همکاران. مهارکننده مکمل اکولیزوماب در هموگلوبینوری شبانه حمله ای N Engl J Med 2006؛ 355: 1233-1243.

2. فاخوری ف، هورمانت ام، کمپیستول جی ام، و همکاران. اکولیزوماب مهارکننده پایانه کمپلمان در بیماران بزرگسال مبتلا به سندرم اورمیک همولیتیک آتیپیک: یک کارآزمایی با برچسب باز تک بازو. Am J Kidney Dis 2016؛ 68:84-93.

3. Fakhuri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. سندرم اورمیک همولیتیک. Lancet 2017؛ 390:681-696.

4. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. اکولیزوماب مهارکننده پایانه کمپلمان در سندرم همولیتیک-اورمیک آتیپیک. N Engl J Med 2013؛ 368:2169-2181.

5. Licht C، Greenbaum LA، Muus P، و همکاران. اثربخشی و ایمنی اکولیزوماب در سندرم اورمیک همولیتیک آتیپیک از تمدید 2-سال مطالعات فاز 2. کلیه Int 2015؛ 87:1061-1073.

6. والپورت ام جی. متمم. اول از دو قسمت N Engl J Med 2001؛ 344:1058-1066.

7. Koopman J, van Essen MF, Rennke HG, de Vries A, van Kooten C. رسوب مجتمع حمله غشایی در کلیه های انسان سالم و بیمار. Front Immunol 2021؛ 11:599974.

8. Zuber J, Frimat M, Caillard S, et al. استفاده از انسداد کمپلمان بسیار فردی، نتایج بالینی پس از پیوند کلیه و اپیدمیولوژی کلیه سندرم اورمیک همولیتیک آتیپیک را متحول کرده است. J Am Soc Nephrol 2019؛ 30:2449– 2463.

9. Rondeau E، Catalind SR، Al-Dakkak I، Miller B، Webb N، Landau D. Eculizumab ایمنی: تجربه پنج ساله از ثبت جهانی سندرم اورمیک همولیتیک آتیپیک. Kidney Int Rep 2019؛ 4:1568-1576.

10. Socié G، Caby-Tosi MP، Marantz JL، و همکاران. اکولیزوماب در هموگلوبینوری شبانه حمله ای و سندرم اورمیک همولیتیک آتیپیک: تجزیه و تحلیل فارماکووژیلانس سالانه 10-. Br J Haematol 2019؛ 185:297-310.

11. Wingerchuk DM, Fujihara K, Palace J, et al. ایمنی و اثربخشی طولانی مدت اکولیزوماب در آکواپورین{2}} NMOSD با IgG مثبت. آن نورول 2021؛ 89: 1088-1098.

12. فاخوری ف، فیلا م، هومل ای، و همکاران. قطع مصرف اکولیزوماب در کودکان و بزرگسالان مبتلا به سندرم همولیتیک-اورمیک آتیپیک: یک مطالعه چند مرکزی آینده نگر. Blood 2021؛ 137:2438-2449.

13. Brodsky RA. Eculizumab و aHUS: توقف یا عدم توقف. Blood 2021; 137:2419-2420.

14. Rondeau E, Scully M, Ariceta G, et al. مهارکننده طولانی اثر C5، اکولیزوماب، در بیماران بزرگسال مبتلا به سندرم اورمیک همولیتیک آتیپیک که به عنوان مکمل درمان با مهارکننده ها ساده نیستند، موثر و بی خطر است. کلیه Int 2020؛ 97:1287-1296.

15. Menne J. آیا ravulizumab درمان جدید انتخابی برای سندرم همولیتیک اورمیک آتیپیک (aHUS) است؟ کلیه Int 2020؛ 97:1106-1108.

16. Barbour T, Scully M, Ariceta G, et al. اثربخشی و ایمنی طولانی‌مدت اکولیزوماب مهارکننده C5 مکمل طولانی‌مدت برای درمان سندرم اورمیک همولیتیک آتیپیک در بزرگسالان. Kidney Int Rep 2021؛ 6:1603-1613.

17. Ariceta G، Dixon BP، Kim SH، و همکاران. مهارکننده طولانی‌اثر C5، اکولیزوماب، در کودکان مبتلا به سندرم اورمیک همولیتیک آتیپیک، مؤثر و بی‌خطر است که مکمل درمان با مهارکننده نیست. کلیه Int 2021؛ 100:225-237.

18. Palma L, Sridharan M, Sethi S. مکمل در میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک ثانویه. Kidney Int Rep 2021؛ 6:11-23.

19. Kielstein JT, Beutel G, Fleig S, et al. بهترین مراقبت های حمایتی و تبادل پلاسمای درمانی با یا بدون اکولیزوماب در سندرم همولیتیک-اورمیک ناشی از E. coli O104:H4 تولید کننده شیگا توکسین: تجزیه و تحلیل ثبت STEC-HUS آلمان. Nephrol Dial Transplant 2012؛ 27:3807-3815.

20. Menne J، Nitschke M، Stingele R، و همکاران. اعتبار سنجی استراتژی های درمانی برای اشریشیا کلی O104:H4 ناشی از سندرم همولیتیک اورمیک: یک مطالعه مورد-شاهدی. BMJ 2012؛ 345:e4565.

21. Caravaca-Fontan F, Praga M. مهارکننده های مکمل در سندرم های اورمیک همولیتیک ثانویه مفید هستند. کلیه Int 2019; 96:826-829.

22. Duineveld C، Wetzels J. مهارکننده های کمپلمان در سندرم های اورمیک همولیتیک ثانویه مفید نیستند. کلیه Int 2019; 96:829-833.

23. Frémeaux-Bacchi V، Sellier-Leclerc AL، Vieira-Martins P، و همکاران. انواع ژن مکمل و سندرم اورمیک همولیتیک مرتبط با اشریشیا کلی تولید کننده سم شیگا: مطالعه ژنتیکی و بالینی گذشته نگر. Clin J Am Soc Nephrol 2019؛ 14:364– 377.

24. Le Clech A, Simon-Tillaux N, Provôt F, et al. سندرم های اورمیک همولیتیک آتیپیک و ثانویه تظاهرات مشخصی دارند و هیچ فاکتور خطر ژنتیکی مشترکی ندارند. کلیه Int 2019؛ 95:1443-1452.

25. Bruel A, Kavanagh D, Noris M, et al. سندرم اورمیک همولیتیک در بارداری و پس از زایمان Clin J Am Soc Nephrol 2017؛ 12:1237-1247.

26. El Karoui K, Boudhabhay I, Petitprez F, et al. تاثیر انواع اورژانسی فشار خون بالا و انواع کمپلمان نادر بر تظاهر و نتیجه سندرم اورمیک همولیتیک آتیپیک. Haematologica 2019؛ 104:2501-2511.

27. Le Quintrec M, Lionet A, Kamar N, et al. میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک de novo مرتبط با جهش متعاقب پیوند کلیه. Am J Transplant 2008؛ 8:1694-1701.

28. نوریس ام، گالبوسرا ام، گاستولدی اس، و همکاران. دینامیک فعال سازی کمپلمان در aHUS و نحوه نظارت بر درمان اکولیزوماب خون 2014؛ 124: 1715-1726.

29. Timmermans S، Wérion A، Damoiseaux J، Morelle J، Reutelingsperger CP، van Paassen P. عوامل تشخیصی و خطر برای نقص های مکمل در اورژانس فشار خون بالا و میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک. فشار خون بالا 2020؛ 75: 422-430.

30. Galbusera M، Noris M، Gastoldi S، و همکاران. یک تست ازمایشگاهی فعالسازی مکمل روی اندوتلیوم برای درمان فردی با اکولیزوماب در سندرم اورمیک همولیتیک. Am J Kidney Dis 2019؛ 74:56–72.

31. Palomo M، Blasco M، Molina P، و همکاران. فعال سازی کمپلمان و میکروآنژیوپاتی های ترومبوتیک. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:1719-1732.

32. Timmermans S، Damoiseaux J، Werion A، Reutelingsperger CP، Morelle J، van Paassen P. چشم انداز عملکردی و ژنتیکی اختلال در تنظیم کمپلمان در امتداد طیف میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک و پیامدهای بالقوه آن بر نتایج بالینی. Kidney Int Rep 2021؛ 6:1099-1109.

33. Smith R, Appel GB, Blom AM, et al. گلومرولوپاتی C3: درک یک بیماری نادر کلیوی ناشی از مکمل Nat Rev Nephrol 2019؛ 15:129-143.

34. Le Quintrec M, Lapeyraque AL, Lionet A, et al. الگوهای پاسخ بالینی به اکولیزوماب در بیماران مبتلا به گلومرولوپاتی C3. Am J Kidney Dis 2018؛ 72:84–92.

35. Welte T, Arnold F, Kappes J, et al. درمان گلومرولوپاتی C3 با اکولیزوماب BMC Nephrol 2018؛ 19:7.

36. Bomback AS، Smith RJ، Barile GR، و همکاران. Eculizumab برای بیماری رسوب متراکم و گلومرولونفریت C3. Clin J Am Soc Nephrol 2012؛ 7:748-756.

37. Ruggenenti P، Daina E، Gennarini A، و همکاران. بلوک کنورتاز C5 در گلومرولونفریت غشایی پرولیفراتیو: یک کارآزمایی بالینی تک بازو Am J Kidney Dis 2019؛ 74:224–238.

38. Nakazawa D، Masuda S، Tomaru U، Ishizu A. پاتوژنز و مداخلات درمانی برای واسکولیت مرتبط با ANCA. Nat Rev Rheumatol 2019؛ 15:91-101.

39. Van Timmeren MM، Heeringa P. پاتوژنز واسکولیت مرتبط با ANCA: بینش های اخیر از مدل های حیوانی. Curr Opin Rheumatol 2012؛ 24:8-14.

40. Xiao H, Dairaghi DJ, Powers JP, et al. مسدود کردن گیرنده C5a (CD88) در برابر MPO-ANCA GN محافظت می کند. J Am Soc Nephrol 2014; 25:225-231.

41. Jayne D، Bruchfeld AN، Harper L، و همکاران. کارآزمایی تصادفی شده آواکوپان مهارکننده گیرنده C5a در واسکولیت مرتبط با ANCA. J Am Soc Nephrol 2017؛ 28:2756–2767.

42. Merkel PA, Niles J, Jimenez R, et al. درمان کمکی با آواکوپان، یک مهارکننده خوراکی گیرنده c5a، در بیماران مبتلا به واسکولیت آنتی‌بادی سیتوپلاسمی ضد نوتروفیل. ACR Open Rheumatol 2020؛ 2:662-671.

43. Jayne D، Merkel PA، Schall TJ، Bekker P; گروه مطالعاتی ADVOCATE. آوکوپان برای درمان واسکولیت مرتبط با ANCA. N Engl J Med 2021؛ 384:599-609.

44. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. تبادل پلاسما و گلوکوکورتیکوئیدها در واسکولیت شدید مرتبط با ANCA N Engl J Med 2020؛ 382:622-631.

45. Walsh M, Merkel PA, Mahr A, Jayne D. اثرات طول مدت درمان با گلوکوکورتیکوئید بر میزان عود در واسکولیت مرتبط با آنتی بادی سیتوپلاسمی آنتی نوتروفیل: یک متاآنالیز. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010؛ 62: 1166-1173.

46. ​​Zipfel PF، Wiech T، Rudnick R، Afonso S، Person F، Skerka C. مهارکننده های مکمل در آزمایشات بالینی برای بیماری های گلومرولی. Front Immunol 2019؛ 10:2166.

47. Zhang Y، Yan X، Zhao T، و همکاران. هدف قرار دادن گیرنده های C3a/C5a از تکثیر سلول های مزانژیال انسانی جلوگیری می کند و نفروپاتی ایمونوگلوبولین A را در موش کاهش می دهد. Clin Exp Immunol 2017؛ 189:60-70.

48. Ring T، Pedersen BB، Salkus G، Goodship TH. استفاده از اکولیزوماب در نفروپاتی IgA هلالی: اثبات اصل و معما؟ کلین کلین J 2015؛ 8:489-491.

49. Rosenblad T، Rebetz J، Johansson M، Békássy Z، Sartz L، Karpman D. Eculizumab درمان برای نجات عملکرد کلیه در نفروپاتی IgA. Pediatr Nephrol 2014؛ 29:2225-2228.

50. Trouw LA، Pickering MC، Blom AM. سیستم کمپلمان یک هدف درمانی بالقوه در بیماری روماتیسمی است. Nat Rev Rheumatol 2017؛ 13:538-547.

الکسیس وریون، اریک روندو

بخش مراقبت های ویژه و نفرولوژی حاد، SINRA، Hospital Tenon، Assistance Publique-Hôpitaux de Paris، پاریس، فرانسه