صحبت متخصصان اندام مصنوعی در مورد وضعیت رشد، چالش ها و فرصت های کلیه مصنوعی

در حال حاضر، نارسایی کلیه به یک مشکل عمده بهداشت عمومی در سراسر جهان تبدیل شده است. بر اساس داده های سال 2021، حدود 4.7 میلیون بیمار تحت درمان جایگزینی کلیه هستند. به دلیل کمبود منابع کلیوی و سایر عوامل، اکثر بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی درمان جایگزینی کلیه را با همودیالیز و دیالیز صفاقی دریافت می کنند، اما هر دو حالت دیالیز دارای معایبی هستند. همودیالیز کیفیت زندگی پایینی دارد و میزان مرگ و میر نسبتاً بالایی دارد. کیفیت زندگی دیالیز صفاقی بالا است و میزان مرگ و میر نسبتاً پایین است، اما هزینه آن بالا است و پس از چند سال، بیماران دیالیز صفاقی ممکن است به دلیل عواملی مانند نقص فنی مجبور به روی آوردن به همودیالیز شوند. با توجه به دلایل فوق، مردم همیشه امیدوارند که سیستم کلیه مصنوعی ایجاد کنند که بتواند بیماران را از کاستی های دیالیز سنتی رهایی بخشد و استقلال بیماران را افزایش دهد تا بتوانند از زندگی عادی و حقوق کاری برخوردار شوند.

کلیک کنید تا کپسول توبولوزا برای بیماری کلیوی cistanche

در 5 ژوئن 2023، Nature Reviews Nephrology مروری را منتشر کرد که توسط کارشناسان تیم توسعه کلیه مصنوعی اروپا و تیم توسعه اندام مصنوعی نوشته شده بود. پس از بررسی نمونه‌های اولیه کلیه‌های مصنوعی، کارشناسان کلیه‌های مصنوعی را به دو دسته دستگاه‌های دیالیز پوشیدنی و کلیه‌های مصنوعی تقسیم کردند. این دو نوع کلیه مصنوعی مزایا و معایب خود را دارند و فرصت ها و چالش ها در کنار هم وجود دارند. علاوه بر این، فناوری جدید غشای نیمه تراوا به توسعه کلیه های مصنوعی و حتی بهبود فناوری همودیالیز موجود کمک می کند.

دستگاه دیالیز پوشیدنی

نقطه درد دستگاه های دیالیز پوشیدنی بسیار مهم است، یعنی بازسازی دیالیز. با در نظر گرفتن همودیالیز سنتی به عنوان مثال، 4 ساعت دیالیز به 120-150لیتر دیالیز نیاز دارد. بیماران نمی توانند این همه دیالیز را با خود حمل کنند. بنابراین، یک ماشین پوشیدنی باید دستگاهی را اجرا کند که به طور مداوم دیالیز را در یک سیستم حلقه بسته بازسازی کند.

در حال حاضر، دستگاه‌های بازسازی دیالیز مورد استفاده در دستگاه‌های دیالیز پوشیدنی معمولاً شامل مبدل‌ها/غشاهای کاتیونی مانند رزین‌های پلی استایرن هستند. آنها کاتیون هایی مانند یون های پتاسیم، سدیم و هیدروژن را حذف می کنند. همچنین آنیون‌ها با روش‌های مختلفی مانند پایه اکسید زیرکونیوم/پلی استایرن با یون‌های فلزی بی‌حرکت (مانند آهن یا لانتانیم) برای تبدیل فسفات به باز حذف می‌شوند. روش فوق می تواند مقدار pH دیالیز را تنظیم کند و در نتیجه تعادل اسید-باز و یونی بیمار را بازیابی کند. در حذف املاح آلی، روش متداول مورد استفاده، جذب کربن فعال است. مطالعات نشان داده است که 81 درصد از املاح اورمیک آلی موجود در دیالیز توسط کربن فعال جذب می شوند، از جمله املاح متصل به پروتئین.

با این حال، کربن فعال را نمی توان برای حذف اوره استفاده کرد، زیرا میل ترکیبی کربن فعال برای اوره بسیار کم است ({0}}.1-0.2 میلی مول در گرم معمولا) و بازده اوره بالاتر از سایرین است. املاح اورمیک آلی بنابراین برای حذف باید از روش های دیگری مانند هیدرولیز آنزیمی، تجزیه الکتروشیمیایی و جذب استفاده کرد.

1 هیدرولیز آنزیمی

هیدرولیز اوره آز یک استراتژی بسیار موثر است، 30 ~ 50 گرم اوره آز فعال می تواند اوره تولید شده در طی 4 ساعت دیالیز را به طور کامل حذف کند. با این حال، تجزیه اوره آمونیوم تولید می کند که سمی تر است. زیرکونیوم فسفات می‌تواند آمونیوم را متصل کند، اما در عین حال، زیرکونیوم فسفات می‌تواند یون‌های کلسیم، منیزیم و پتاسیم را در دیالیز کاملاً حذف کند و نیاز به تزریق مجدد دارد. با این حال، این باعث افزایش اندازه و وزن دستگاه دیالیز می شود. اگر نوع جدیدی از غشای نیمه تراوا فقط بتواند آمونیوم را جذب کند، روش هیدرولیز آنزیمی می تواند به طور گسترده مورد استفاده قرار گیرد.

2 تجزیه الکتروشیمیایی

از نظر تئوری، تجزیه الکتروشیمیایی می تواند امکان تبدیل مستقیم اوره به نیتروژن و دی اکسید کربن را فراهم کند. این دو ماده سمی نیستند و می توانند مستقیماً در جو تخلیه شوند. با این حال، روش تجزیه الکتروشیمیایی همچنین می تواند یون های کلرید در خون را به هیپوکلریت تبدیل کند و اکسیداسیون بیشتر ممکن است نیتریت، نیترات، آمونیوم و غیره را تشکیل دهد.

به نظر می رسد امتحان سایر مواد الکترود نقاط درد ذکر شده را بهبود می بخشد. گرافیت، آلیاژ نیکل-مس و دی اکسید تیتانیوم همگی راه حل های خوبی هستند. در شرایط خنثی یا کمی قلیایی، الکترودهای فوق می توانند اوره را اکسید/الکترولیز کرده و مواد سمی کمتری تولید کنند. با این حال، اینکه آیا الکترودهای فوق الذکر می توانند در محیط های پیچیده و متغیر و استفاده شده دیالیز بهتر عمل کنند، هنوز به تحقیقات بیشتری نیاز دارد.

3 جذب

در حال حاضر، به نظر می رسد جذب بهترین روش برای حل اوره در دیالیز باشد. جذب را می توان به جذب شیمیایی (پیوند کووالانسی) و جذب فیزیکی (برهمکنش دو قطبی تشکیل شده توسط پیوند هیدروژنی) تقسیم کرد که در آن جذب شیمیایی پایدار، برگشت ناپذیر اما آهسته است. جذب فیزیکی سریع اما ناپایدار است. در حال حاضر، برخی از آلیاژها و مواد جدید می توانند نقاط درد فوق را بهبود بخشند. کیتوزان ماده ای است که با جذب فیزیکی اوره را جذب می کند. اگرچه نیروی پیوند جذب کیتوزان کم است (فقط 0.2mmol/g)، پس از تشکیل کمپلکس با یون‌های فلزی، مانند یون‌های مس، نیروی اتصال می‌تواند تا 4.4mmol/g افزایش یابد.

علاوه بر این، غشای پایه مخلوط (MMM) متشکل از پلی استایرن نین هیدرین، پلی اتر سولفون، و پلی وینیل پیرولیدون نیز نیروی اتصال خوبی از خود نشان داد. اصل جذب MMM، جذب شیمیایی به علاوه جذب فیزیکی، با سرعت و پایداری بالا است. شایان ذکر است که حداکثر ظرفیت جذب MMM در 70 درجه است. بنابراین، نحوه ساخت MMM دارای ظرفیت جذب بالاتر در 37 درجه هنوز نیاز به مطالعه بیشتر دارد.

کلیه بیو مصنوعی

کلیه مصنوعی (BAK) یک کلیه مصنوعی است که ترکیبی از بیولوژی و شیمی فیزیکی است. BAK حاوی سلول های پروگزیمال کلیه است و دارای فعالیت های انتقال، متابولیسم و ​​غدد درون ریز است که می تواند عملکرد لوله های کلیوی انسان را تقلید کند. برخلاف دستگاه‌های دیالیز پوشیدنی، BAK تا حدی با روش‌های بیولوژیکی (سلول‌ها) عمل می‌کند. مطالعات بر روی بیماران مبتلا به آسیب حاد کلیه (AKI) نشان می دهد که BAK می تواند میزان بقای بیماران را بهبود بخشد. با این حال، بزرگترین مشکل با BAK کسب و ذخیره سلول است. اگر موسسات پزشکی یا شرکت های مرتبط نتوانند تولید، حمل و نقل، ذخیره سازی و توزیع موثر سلول های فوق را حل کنند، دسترسی به BAK همیشه کم خواهد بود. علاوه بر این، امکان مطالعه چگونگی افزایش عمر سلول ها برای کاهش هزینه استفاده از BAK نیز وجود دارد.

نکات: خون بیمار ابتدا از تجهیزات دیالیز سنتی برای حذف آلبومین، مولکول های کوچک و سموم اورمیک متصل به پروتئین ها عبور کرده و سپس وارد تجهیزات واکنش بیولوژیکی می شود. در دستگاه بیوراکشن، سلول‌های لوله‌ای، مقداری از مواد را بازجذب و انتقال می‌دهند و آلبومین و سایر مواد مفید را به بدن برمی‌گردانند و وارد خون می‌کنند.

علاوه بر این، چالش BAK کوچک سازی است. در حال حاضر، BAK پوشیدنی در مدل های حیوانی (گوسفند/خوک بدون کلیه) به موفقیت اولیه دست یافته است. در مدل گوسفند بدون کلیه، هیچ رد در گوسفند رخ نداد و زمان بقای موفقیت آمیز بیش از 7 روز بود. در مدل خوک، پس از کاشت BAK، خوک ها پس زدن را تجربه نکردند و اثر درمانی ایده آل بود.

غشای دیالیز جدید

درست مانند فناوری هوافضا در نهایت فناوری غیرنظامی را بهبود خواهد بخشید. سیستم کلیه مصنوعی طراحی شده برای شرایط شدید (کوچک سازی، مصرف انرژی کم، مقدار کمی دیالیز و غیره) در نهایت پیشرفت غشاهای دیالیز را ارتقا داد و حتی فناوری همودیالیز موجود را بیشتر بهینه کرد.

1 فیلم پلیمری

برای افزایش طول عمر دیالیز و کاهش نیاز بیماران به تعویض قطعات دستگاه دیالیز. محققان با زیست سازگاری غشاهای دیالیز دست و پنجه نرم کرده اند. غشاهای پلیمری یک ایده موثر هستند. غشای پلی وینیلیدین فلوراید اصلاح شده توسط پلی وینیل الکل و کیتوزان می تواند به طور موثر زیست سازگاری را بهبود بخشد. روش دیگر این است که افزودن آرگاتروبان یا مواد هیدروفیل به غشای پلی سولفون می تواند خطر ترومبوز را کاهش دهد و ایمنی همودیالیز را افزایش دهد.

2-فیلم پایه سیلیکونی نانومتری

غشاهای سنتی مبتنی بر سیلیکون زیست سازگاری ضعیف، عمر مفید کوتاهی دارند و مستعد تشکیل ترومبوز هستند. با این حال، با توسعه فناوری الکترونیکی، به ویژه ماشین‌های فوتولیتوگرافی، دیگر ساختن فیلم‌های مبتنی بر نانو سیلیکون دشوار نیست. غشاهای مبتنی بر نانوسیلیکا می توانند آغازگر دستگاه های همودیالیز in vivo باشند. در سال 2022، یک همودیالایزر غشایی مبتنی بر نانو سیلیکون با موفقیت در خوک ها کاشته شد. این همودیالیز می تواند به صورت خودکار همودیالیز را انجام دهد. میزان کلیرانس کراتینین و اوره آن معادل دیالیزهای فیبر سنتی است، اما سرعت جریان خون تنها 1/20 است. بنابراین دیگر نیازی به پمپ خون نیست. جریان خون با اختلاف فشار فیزیولوژیکی شریانی-وریدی حاصل می شود. علاوه بر این، این نوع همودیالیز می‌تواند حسگرهای الکترونیکی و سیستم‌های میکروموتور را با یک تراشه سیلیکونی 5×5 متر مربع ترکیب کند که می‌تواند یک سیستم نظارت پزشکی چند پارامتری برای نظارت بر وضعیت همودیالیز در زمان واقعی ایجاد کند که مساعد است. به درمان پزشکی فردی

3 یون دوباره جذب شد

AWEDI یک یون بازجذب شده است که رزین تبادل یونی، غشای تبادل یونی و ولتاژ اعمال شده را برای دستیابی به بازجذب انتخابی یون ترکیب می کند و به طور موثر عمل لوله های کلیوی را تقلید می کند. مطالعات نشان داده اند که سیستم AWEDI می تواند به طور موثری یون های سدیم، پتاسیم، منیزیم و کلسیم را بازجذب کند و حتی گلوکز نیز قابل بازجذب است. با این حال، سیستم AWEDI نیز با سه چالش مواجه است. اول، سیستم AWEDI توانایی ضعیفی در حذف سموم اورمیک با وزن مولکولی > 180 Da دارد. دوم، راندمان انتقال یون به ولتاژ مربوط می شود. اگر ولتاژ بیش از حد بالا باشد، آب ممکن است برای تشکیل هیدروژن و اکسیژن تقسیم شود. اگر ولتاژ خیلی کم باشد، راندمان بازجذب زیاد نخواهد بود. در نهایت، گزینش پذیری یون کریستال های مختلف تفاوت زیادی دارد (تا 42 درصد) و این تفاوت ها به اندازه AWEDI، غلظت دیالیز، مقدار pH و حتی ولتاژ مربوط می شود.

نمونه اولیه دستگاه دیالیز کلیه مصنوعی/پوشیدنی

در حال حاضر، PAK و WAK نمونه‌های اولیه دستگاه‌های دیالیز کلیه مصنوعی/پوشیدنی هستند که در تحقیقات بالینی مورد استفاده قرار گرفته‌اند که در میان آنها WAK معروف‌ترین آنهاست. وزن WAK حدود 5 کیلوگرم است. مطالعات بالینی تأیید کرده اند که WAK می تواند به طور مداوم برای 4 تا 8 ساعت یا حتی 24 ساعت کار کند. WAK می تواند اولترافیلتراسیون موثر را در عرض 24 ساعت ارائه دهد و نرخ کلیرانس اوره، کراتینین و فسفر به ترتیب 10±17، 8±16 و 9±15 میلی لیتر در دقیقه است. با این حال، در طول 24-ساعت مطالعه بالینی، گاز دی اکسید کربن بیش از حد در دیالیز و انعقاد در مدار خارج از بدن منجر به خاتمه زودهنگام مطالعه شد.

If hemodialysis is not considered, automatic WAK (AWAK) is a smaller (2kg) peritoneal dialysis device, which can significantly reduce the consumption of dialysate, and most adult patients can carry it with them. A study in 2022 showed that in 14 patients with peritoneal dialysis, AWAK could work 10.5 hours a day for 3 consecutive days. The study showed that AWAK significantly cleared urea (20.8 to 14.9mm; P = 0.001), creatinine (976 to 668uM; P = 0.001), and phosphorus (1.7 to 1.5mM; P = 0.03), and weekly peritoneal Urea clearance index, Kt/V>1.7. هیچ عارضه جانبی جدی در بیماران رخ نداد. اگرچه برخی از بیماران ناراحتی شکمی را تجربه کردند، اما پس از تخلیه دیالیز یا مدفوع تسکین یافتند.

4 نمونه اولیه PAK دیگر منتشر شده و تحقیقات بالینی مرتبط در حال انجام است. با این حال، وزن این نمونه های اولیه PAK بیشتر یا برابر با 10 کیلوگرم است. بنابراین از نظر قابل حمل بودن مشابه WAK می باشد.

به طور کلی، نمونه های اولیه کلیه های مصنوعی و BAK یکی پس از دیگری بیرون آمده اند. اگرچه چالش های زیادی وجود دارد، اما با پیشرفت پزشکی و سایر رشته ها، این چالش ها یکی پس از دیگری حل خواهند شد. علاوه بر این، اندام‌های مصنوعی را می‌توان به سیستم‌های سنجش میکرو (مانند نظارت بر بار مایع و اجزای خاص خون) اضافه کرد و با فناوری‌هایی مانند هوش مصنوعی ترکیب کرد تا توصیه‌های پزشکی فردی را ایجاد کند.

منابع:

1. Ramada DL, de Vries J, Vollenbroek J, et al. سیستم های کلیه مصنوعی قابل حمل، پوشیدنی و قابل کاشت: نیازها، فرصت ها و چالش ها نات ریو نفرول. 5:1-10 ژوئن 2023.