نقص اتوفاژی در اختلالات رشد عصبی قسمت 1

خلاصه

اتوفاژی یک مسیر خود هضم سلولی از طریق لیزوزوم است و نقش مهمی در حفظ هموستاز سلولی و محافظت سلولی دارد. مشخص کردن ژن‌های مرتبط با اتوفاژی در مدل‌های سلولی و حیوانی، عملکردهای فیزیولوژیکی متنوع اتوفاژی را در انواع سلول‌ها و بافت‌های مختلف نشان می‌دهد.

اتوفاژی یکی از نقاط داغ تحقیقات کنونی است و حافظه بخشی ضروری از زندگی روزمره ما است. به نظر می رسد این دو ارتباط چندانی با هم ندارند، اما رابطه بسیار نزدیکی با هم دارند.

اتوفاژی فرآیندی است که در آن سلول ها اجزای خود را می گیرند، تجزیه می کنند و دوباره استفاده می کنند. این فرآیند در اکثر سلول ها وجود دارد. می تواند مواد مغذی مورد نیاز سلول ها را تامین کند و در عین حال مواد مضر سلول ها را پاکسازی کند و متابولیسم طبیعی سلول ها را حفظ کند.

در سال های اخیر، مطالعات نشان داده اند که اتوفاژی ارتباط نزدیکی با حافظه دارد. اتوفاژی می تواند مواد زائد و مواد مضر را در سلول ها پاک کند و بر عملکرد نورون ها تأثیر بگذارد و در نتیجه بر عملکرد طبیعی حافظه تأثیر بگذارد. علاوه بر این، اتوفاژی همچنین می تواند متابولیسم را تقویت کند و اجزای سلولی جدیدی را در طول چرخه سلولی تولید کند که برای ترمیم نورون ها و بهبود حافظه بسیار مفید است.

علاوه بر این، مطالعات نشان داده اند که اتوفاژی ممکن است در پیشگیری از بیماری نیز بسیار مفید باشد. به عنوان مثال، اتوفاژی می تواند پروتئین های انباشته شده در سلول ها را پاکسازی کند، که اغلب در افراد مسن و بیماران مبتلا به بیماری های مرتبط با سن دیده می شود. پاکسازی این پروتئین ها می تواند به طور موثری از مرگ و انحطاط نورون ها جلوگیری کند و در نتیجه بروز بیماری های مرتبط با افزایش سن را کاهش دهد.

به طور خلاصه اتوفاژی نقش بسیار مثبتی در بهبود حافظه و جلوگیری از بروز بیماری ها دارد. ما باید به حفظ سبک زندگی سالم و ورزش و رژیم غذایی مناسب توجه داشته باشیم که می تواند باعث بروز اتوفاژی، تقویت حافظه و جلوگیری از بروز بیماری ها شود. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ دسرتیکولا یک ماده دارویی سنتی چینی است که اثرات منحصر به فرد بسیاری دارد که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی Cistanche deserticola ناشی از ترکیبات فعال متعددی است که شامل تانیک اسید، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره می شود. این مواد می توانند سلامت مغز را از طریق مسیرهای مختلف ارتقا دهند.

روی 10 روش برای بهبود حافظه کلیک کنید

در سیستم عصبی مرکزی، با بازیافت ارگانل های آسیب دیده و کمپلکس ها یا توده های پروتئینی به اشتباه تا شده، اتوفاژی در عملکردهای سیناپسی نورون ها ادغام می شود و تحت تنظیم مشخصی در بخش های عصبی پیش سیناپسی و پس سیناپسی قرار می گیرد.

تعداد زیادی از مطالعات عملکرد محافظت عصبی اتوفاژی را در بیماری‌های عصبی عمده، مانند بیماری آلزای مردان (AD)، بیماری پارکینسون (PD)، بیماری هانتینگتون (HD) و اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) نشان داده‌اند.

شواهد ژنتیکی و ژنومی اخیر بشر نقش مهم و در حال ظهور اتوفاژی را در رشد مغز انسان و پیشگیری از طیفی از اختلالات رشد عصبی نشان داده است.

در اینجا ما شواهدی را مرور خواهیم کرد که نشان‌دهنده پیوند علت کمبود اتوفاژی با بیماری‌های مادرزادی مغز، مکانیسمی که به موجب آن اتوفاژی در رشد عصبی عمل می‌کند، و پتانسیل درمانی اتوفاژی را بررسی خواهیم کرد.

واژه‌های کلیدی: اختلالات رشد عصبی، اوتیسم، اتوفاژی عصبی، نوروژنز، رشد سیناپسی.

معرفی

ماکرواتوفاژی (که از این به بعد اتوفاژی نامیده می شود) مسیر تخریب اساسی است که توسط آن اجزای سلولی تجزیه شده و از طریق لیزوزوم بازیافت می شوند.

نورون‌های مغز پس از میتوتیک و با عمر طولانی به اتوفاژی برای حذف توده‌ها و اندامک‌های پروتئینی ناکارآمد برای حفظ هموستاز عصبی تکیه می‌کنند. در نورون‌ها، کمبود اتوفاژی باعث تجمع پروتئین‌های یوبی‌کوئیتین‌شده، دیستروفی آکسون، انتقال غیرطبیعی سیناپسی، و متعاقب آن نورون‌زایی نورون‌زایی می‌شود. فعالیت با بیماری های مختلف سیستم عصبی مرکزی انسان (CNS) از جمله اختلالات عصبی و تکاملی عصبی مرتبط است [1،2].

تا به امروز، مجموعه ای بسیار حفاظت شده از ژن های مرتبط با اتوفاژی (ATGs) همراه با نقش آنها در فرآیند اتوفاژی مشخص شده است [3]. اتوفاژی با تشکیل کمپلکس UNC{2}مانند کیناز (ULK1) آغاز می‌شود که شامل ULK1، ATG13L، FIP200 و ATG101 است [4].

در پاسخ به وضعیت تغذیه سلول ها، کمپلکس ULK1 را می توان توسط هدف پستانداران پروتئین کیناز فعال شده با AMP (AMPK) یا کمپلکس 1 (mTORC1) برای شروع یا پایان اتوفاژی به ترتیب فسفریله کرد [5].

در شرایط کاهش مواد مغذی، ULK1 از مهار mTORC1 آزاد می‌شود و متعاقباً اجزای کمپلکس Beclin1-VPS34 را برای تنظیم فعالیت کیناز VPS34، که برای هسته‌زایی فاگوفور لازم است، فسفریله می‌کند [6، 7]. گسترش فاگوفور به دو سیستم کونژوگه مانند یوبیکوئیتین بستگی دارد که با واسطه ATG7 [8] انجام می شود.

به عنوان آنزیمی شبیه E{0}}، ATG7 می‌تواند ATG5 و ATG12 را برای تشکیل یک کمپلکس ATG{4}} که بیشتر به ATG16L1 متصل می‌شود، ترکیب کند. با کمک کمپلکس ATG16L1/ATG5-12، ATG7 همچنین می‌تواند ترکیب پروتئین LC3-I به فسفواتانول آمین را برای تولید LC{12}}II، که می‌تواند غشاهای اتوفاگوزومی را متصل کرده و به انباشته شدن کمک کند، تقویت کند. استخدام [9، 10].

در نهایت، اتوفاگوزوم با یک لیزوزوم ترکیب می‌شود و یک اتولیزوزوم تشکیل می‌دهد، جایی که تخریب مواد سیتوپلاسمی و اندامک‌ها در حضور آنزیم‌های هیدرولیتیک لیزوزومی اتفاق می‌افتد. آثار رو به رشد ارتباطی بین مسیرهای سیگنال‌دهنده ناهنجار از جمله اتوفاژی تا اختلالات رشد عصبی را نشان داده‌اند. اختلالات عصبی-رشدی گروه چندوجهی از بیماری های روانی را در بر می گیرد که با نقص های شناختی و اختلالات رفتاری مشخص می شود.

شایع‌ترین اختلالات رشدی اختلالات طیف ناحیه‌آوتیسم (ASDs) که عمدتاً با نقص در ارتباطات اجتماعی و تعامل و همچنین رفتارهای محدود و تکراری تشخیص داده می‌شوند.

ASD اغلب با سایر بیماری‌های همراه از جمله ناتوانی ذهنی، نقص‌های حرکتی و ناهنجاری‌های پردازش حسی همراه است [11]. مطالعات متعددی علت شناسی ASD را نشان داده است که به عوامل ژنتیکی و عوامل غیر ژنتیکی نسبت داده می شود، مانند عوامل محیطی موثر بر خطر ابتلا به ASD به صورت مکمل [12، 13].

زیرمجموعه ای از ASD شامل اوتیسم، اسکلروز توبروس، سندرم X شکننده و دیگران است [14]. ارتباط سببی اختلال اتوفاژی با اختلالات رشد عصبی با گزارش اخیر انواع مضر و مغلوب ATG7 در انسان برجسته شده است [15].

در اینجا، ما شواهد مرتبط با اختلالات اتوفاژی را با اختلالات رشد عصبی خلاصه می‌کنیم و نقش مختصر اتوفاژی در رشد عصبی و عملکرد سیناپسی را مرور می‌کنیم.

شواهدی برای اختلالات اتوفاژی در اختلالات رشدی عصبی جهش ژنتیکی اختلالات رشد عصبی ژنزین مرتبط با اتوفاژی

اضافه کردن

ASD توسط ترکیبی از عوامل ژنتیکی و محیطی ایجاد می شود. وراثت پذیری ASD توسط متاآنالیزها 60 تا 90 درصد برآورد شده است [16].

مطالعات ژنتیک انسانی از گروه‌های زیادی از بیماران ASD و گروه‌های کنترل، بسیاری از گونه‌های ژنتیکی نادر از جمله واریانت‌های شماره نسخه (CNVs) و گونه‌های تک نوکلئوتیدی (SNVs) مرتبط با ASD را شناسایی کرده‌اند [17، 18].

باکسبام و همکارانش با استفاده از مدل eXomeHidden Markov (XHMM) برای نمونه‌ای از موارد و کنترل‌های ASD با نسب همسان، قبلاً افزایش موارد CNV کوچک در ASD را شناسایی کردند [19].

با انجام غنی‌سازی و تجزیه و تحلیل مسیر ژن‌های مختل شده توسط حذف در موارد ASD، آن‌ها غنی‌سازی قابل‌توجهی از پنج ژن مرتبط با اتوفاژی از جمله GABARAPL2، GABARAPL1، MAP1LC3A، GABARAP و MAP1LC3B را مشاهده کردند که ارتولوگ پستانداران در ژن اتوفاژی مخمر هستند[19]. این مطالعه بر اختلال در تنظیم ASD اتوفاژین دلالت دارد.

در حمایت از این مفهوم، یک مطالعه اخیر گزارش داده است که تجمع گاباراپ ها در مغز پس از مرگ بیماران ASD افزایش می یابد و کاهش اتوفاژی در موش های نوجوان GABAergic interneuronsin جلو مغز باعث تشکیل گونه های با وزن مولکولی بالا از GABARAPs می شود [20]. این موش‌های با کمبود اتوفاژی مجموعه‌ای از اختلالات رفتاری اجتماعی مشابه ASD را نشان می‌دهند [20].

لکوانسفالوپاتی های ژنتیکی

لکوآنسفالوپاتی های ژنتیکی مجموعه ای از اختلالات ناهمگن هستند که با نقص ماده سفید مغز در سیستم عصبی مرکزی (CNS)، اختلال حرکتی، آتاکسی و اختلال در رشد شناختی مشخص می شوند [21].

پروتئین VPS11، کدگذاری شده توسط ژن VPS11، یک جزء اصلی از کمپلکس های پروتئینی CORVET (کلاس C هسته واکوئل/آندوزوم اتصال) است که در قاچاق غشاء و همجوشی لیزوزوم-اندوزوم نقش دارد.

با استفاده از کل exomesequencing، مطالعه اخیر ما یک هموزیگوسیتی را برای یک نوع نادرست VPS11 (C846G) در پنج فرد مبتلا به سندرم لوکوآنسفالوپاتی گزارش کرد [14].

مطالعه بیشتر نشان می دهد که جهش C846G در VPS11 باعث از دست دادن عملکرد در مسیر اتوفاژی در سلول های انسانی می شود و گورخرماهی حامل جهش VPS11 کاهش قابل توجهی در میلیناسیون CNS نشان می دهد [14]. این مطالعه نقصی را در مسیر اتوفاژی-لیزوزوم با واسطه VPS به عنوان مکانیسمی برای برخی از اشکال لوکوآنسفالوپاتی نشان می‌دهد.

آتاکسی دوران کودکی

آتاکسی دوران کودکی یک بیماری نادر است که منجر به مشکلات ناهماهنگی و حرکات و همچنین مشکلات شناختی و تاخیر رشد در کودکان می شود [22].

یک مطالعه اخیر یک جهش نادرست هموزیگوت را در ATG5، یک ژن اصلی در اتوفاژی، در دو خواهر و برادر مبتلا به آتاکسی مادرزادی شناسایی کرده است [22]. سلول های مشتق شده از افراد، نقص هایی را در فعالیت اتوفاژی نشان می دهند [22].

مخمری که دارای جهش هموزیگوت ATG5 است در مقایسه با سلول های طبیعی سطوح پایین تری از اتوفاژی را نشان می دهد [22].

آزمایش‌های بیشتر نشان می‌دهد که معرفی ATG5 انسان وحشی، اما نه شکل جهش‌یافته، به مگس‌های میوه فاقد fy ATG5 می‌تواند حرکت طبیعی را بازگرداند [22]. یافته ها حاکی از آن است که جهش در ATG5 مسئول علائم آتاکسی دوران کودکی است.

میکروسفالی اولیه

میکروسفالی اولیه یک اختلال رشد عصبی مادرزادی است که با کاهش دور سر و حجم مغز مشخص می شود [23].

با استفاده از کل تجزیه و تحلیل exomesequencing، یک مطالعه اخیر یک جهش غالب در ALFY را شناسایی کرده است که یک پروتئین داربست اتوفاژی را به عنوان یک جهش مسبب به میکروسفالی اولیه کد می کند[23].

نتایج نشان می دهد که مگس های تراریخته با بیان بیش از حد ALFY انسانی جهش یافته، فنوتیپ میکروسفالی را در بیماران انسانی خلاصه می کنند [23]. آزمایش‌های بیشتر نشان می‌دهد که ALFY نوع وحشی، اما نه ALFY انسانی جهش یافته، حذف دانه‌های DVL3 را برای تنظیم سیگنال‌دهی Wnt کنترل می‌کند [23].

اخیرا، میسون و همکاران. گزارش کرده اند که از بین بردن بیان ALFY در مغز موش باعث ایجاد اتصال آکسونی رشدی و اختلال در شکل گیری کمیسورهای اصلی پیش از مغز می شود [24].

در مجموع، این یافته ها نشان می دهد که اتوفاژی با واسطه ALFY نقش مهمی در رشد مغز انسان و میکروسفالی ایفا می کند.

For more information:1950477648nn@gmail.com