اتوفاژی با پیری ملاقات می کند: مروری

سالمندی با اختلالات بیولوژیکی مشخص می شود که آسیب پذیری در برابر عوامل استرس زا، ایجاد بیماری های مزمن (به عنوان مثال، دیابت، بیماری های قلبی عروقی، سرطان، تخریب عصبی) و کاهش عملکرد را افزایش می دهد. تغییرات در اتوفاژی و سایر سیستم های کنترل کیفیت سلولی اخیراً در میان فرآیندهای زمینه ساز پیری و شرایط بیماری مرتبط گنجانده شده است [1]. اتوفاژی به خطر افتاده در بازیافت اجزای سلولی منسوخ شکست می خورد و به تجمع توده های پروتئینی داخل سلولی، میتوکندری های آسیب دیده و رسوبات لیپوفوسین کمک می کند. مسیرهای اتوفاژی اختصاصی اندامک (از جمله میتوفاژی، که به طور انتخابی میتوکندری را هدف قرار می دهد) نیز شناسایی شده است [2،3]. اجزای داخل سلولی ممکن است خواص پیش التهابی داشته باشند. بنابراین، فعالیت هماهنگ ماشین‌های بازیافت به ویژه در طول پیری برای محدود کردن انتشار عمده مولکول‌های مرتبط با آسیب و توقف پیری ملتهب مهم است [3،4]. اگر عوامل تعیین‌کننده مولکولی این تغییرات آشکار شوند، می‌توان داروهای ضد پیری و مداخلات شخصی‌سازی‌شده با هدف کنترل کیفیت سلولی برای افزایش طول عمر و سلامتی ایجاد کرد.

گلیکوزید سیستانچ همچنین می تواند فعالیت SOD را در بافت های قلب و کبد افزایش دهد و به طور قابل توجهی محتوای لیپوفوسین و MDA را در هر بافت کاهش دهد و به طور موثر رادیکال های مختلف اکسیژن فعال (OH-، H2O2 و غیره) را از بین ببرد و از آسیب DNA ناشی از آن محافظت کند. توسط رادیکال های OH گلیکوزیدهای فنیل اتانوئید سیستانچ دارای توانایی مهار قوی رادیکال های آزاد، توانایی کاهش بالاتری نسبت به ویتامین C، بهبود فعالیت SOD در سوسپانسیون اسپرم، کاهش محتوای MDA و اثر محافظتی خاصی بر عملکرد غشای اسپرم هستند. پلی ساکاریدهای سیستانچ می توانند فعالیت SOD و GSH-Px را در گلبول های قرمز و بافت ریه موش های آزمایشگاهی مسن ناشی از D-گالاکتوز افزایش دهند و همچنین محتوای MDA و کلاژن را در ریه و پلاسما کاهش دهند و محتوای الاستین را افزایش دهند. اثر پاک کنندگی خوب بر روی DPPH، طولانی شدن زمان هیپوکسی در موش های پیر، بهبود فعالیت SOD در سرم، و به تاخیر انداختن انحطاط فیزیولوژیکی ریه در موش های آزمایشگاهی پیر. و این پتانسیل را دارد که دارویی برای پیشگیری و درمان بیماری های پیری پوست باشد. در عین حال، اکیناکوزید موجود در سیستانچ توانایی قابل توجهی در از بین بردن رادیکال های آزاد DPPH دارد و توانایی حذف گونه های فعال اکسیژن و جلوگیری از تخریب کلاژن ناشی از رادیکال های آزاد را دارد و همچنین اثر ترمیم خوبی بر آسیب آنیون رادیکال آزاد تیمین دارد.

روی Cistanche Chemist Warehouse کلیک کنید

【برای اطلاعات بیشتر:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

در شماره ویژه، با عنوان "خودوفاژی با پیری II ملاقات می کند"، ما مطالبی را در مورد بررسی تغییرات در اتوفاژی و سایر فرآیندهای کنترل کیفیت سلولی در زمینه پیری و شرایط مرتبط جمع آوری کردیم. این شماره ویژه ویرایش دوم پروژه تحریریه "اتوفاژی با پیری ملاقات می کند" است که نظرات مختلف و در عین حال مکمل را توسط پزشکان و محققان پایه ای که در زمینه بیوجرونتولوژی در انسان و مدل های پیش بالینی کار می کنند جمع آوری کرده است [5-12 ].

گزارش شده است که اتوفاژی تغییر یافته و اختلال عملکرد میتوکندری به دنبال ایسکمی/پرفیوژن مجدد (I/R) در کبد ایجاد می شود که منجر به کاهش بقای سلول های کبدی می شود [6]. این تا حدی به فعالیت بی‌نظم کالپاستاتین مهارکننده درون‌زای کالپین (CAST) نسبت داده می‌شود که با I/R فعال می‌شود و باعث مرگ سلول‌های کبدی می‌شود [6]. تجزیه و تحلیل بیوپسی‌های کبد از موش‌ها و انسان‌های مسن نشان داد که کاهش تحمل کبد پیر به I/R با کاهش نیمه‌عمر ذاتی CAST پس از I/R مرتبط است. بنابراین، کاهش CAST به عنوان عاملی در آسیب کبدی مرتبط با سن به دنبال I/R پیشنهاد شده است [6].

سارکوپنی، کاهش توده عضلانی و قدرت که با افزایش سن رخ می دهد، با تغییر اتوفاژی نیز همراه است [10،13]. برچسب‌گذاری و حذف معیوب میتوکندری در مجموعه رویدادهایی که منجر به آتروفی عضلانی و کاهش عملکرد فیزیکی می‌شود به دلیل تولید انرژی ناکارآمد و افزایش تولید گونه‌های اکسیژن فعال نقش دارد. ترخیص محموله های غرق شده توسط میتوفاژی به عنوان مسیری که ممکن است برای توسعه درمان در برابر سارکوپنی مورد استفاده قرار گیرد نشان داده شده است [10]. رابطه بین نشانگرهای میتوفاژی، معیارهای عملکرد فیزیکی و ترکیب بافت اندام تحتانی در افراد مسن غیرفعال مورد بررسی قرار گرفت [14]. حجم عضلانی کوچکتر و شاخص های ترکیب بافت پایین تر در افراد مسن در مقایسه با شرکت کنندگان جوانتر یافت شد، که نشان می دهد تغییر میتوفاژی ممکن است با بدتر شدن ترکیب بافت اندام تحتانی و اختلال عملکرد عضلانی همراه باشد [14]. تغییرات میتوکندری نیز با اختلال در هموستاز آهن در عضلات افراد مسن با عملکرد فیزیکی پایین مرتبط است [8]. تجزیه و تحلیل سطوح پروتئین ناقل آهن (به عنوان مثال، میتوفرین و فراتاکسین)، حذف DNA میتوکندری (mtDNA) و نشانگرهای اتوفاژی/میتوفاژی در نمونه‌های عضلانی از افراد مسن غیرفعال، اختلالاتی را در هموستاز آهن سلولی و میتوکندریایی آشکار کرد [8]. در مجموع، این یافته‌ها از این فرضیه حمایت می‌کنند که اختلالات مربوط به سن در فرآیندهای کنترل کیفیت میتوکندری ممکن است به بی‌ثباتی mtDNA کمک کند [8].

انباشته شدن پروتئین های نوروتوکسیک به اشتباه در نورون های حرکتی به دلیل پاکسازی اتوفاژی ناکارآمد به عنوان یک ویژگی پاتولوژیک اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) و محرک تخریب عصبی شناخته شده است. نشان داده شده است که تنظیم دگرگونی اتوفاژی از طریق عوامل فارماکولوژیک باعث افزایش پاکسازی توده های پروتئینی و کاهش فنوتیپ های بیماری در شرایط in vitro و in vivo می شود [12]. با این حال، برای آزمایش استراتژی‌های درمانی که اتوفاژی را در ALS هدف قرار می‌دهند، مطالعات بیشتری مورد نیاز است [12].

اتوفاژی و لیپوفاژی تغییر یافته در فیبروبلاست بیماران حامل جهش p.K126R RAB7 که مسئول بیماری Charcot-Marie-Tooth نوع 2B، یک نوروپاتی محیطی آکسون غالب است، توصیف شده است [5]. بیماران مبتلا به جهش K126R افزایش همزمان فعالیت لیزوزومی و اتوفاژی را نشان دادند که با فنوتیپ حرکتی مرتبط بود [5]. برعکس، افزایش مرتبط با سن در بیان پروتئین مهارکننده اتوفاژی Rubicon در مغز پس از مرگ و سلول‌های بنیادی پرتوان ناشی از انسان در افراد مبتلا به بیماری آلزایمر (AD)، و همچنین در موش‌های تراریخته و سلول‌های نوروبلاستوما مشاهده شد [15]. نکته قابل توجه، مشخص شد که پروتئین روبیکون در سطح نورون‌ها قرار دارد و از طریق تجمع توده‌های پروتئینی سمی در تخریب عصبی نقش دارد [15]. موش‌های تراریخته AD فاقد پروتئین Rubicon تجمع پروتئین آمیلوئید در هیپوکامپ و بیان کمتری از گیرنده اتوفاژی p62 را نشان دادند [15]. بر این اساس، سلول‌های نوروبلاستوما که پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید (APP) را بیان می‌کنند، ترشح APP/آمیلوئید بالاتری را در غیاب روبیکون نشان دادند، که در سلول‌های فاقد پروتئین 5 مربوط به اتوفاژی یا پروتئین 27 مربوط به Ras، تنظیم‌کننده ترشح اگزوزوم، مشاهده نشد [15]. ]. این یافته ها نقش روبیکون در مسیر آمیلوئید و یک هدف درمانی جدید احتمالی برای AD و سایر اختلالات عصبی را نشان می دهد [15].

کاهش اتوفاژی عصبی نیز در تعیین طول عمر و طول عمر نقش دارد [11]. مرگ زودرس سلولی در آسکومیست Podospora anserina، فاقد PaATPE، یک فاکتور مونتاژ، F1Fo-ATP-سینتاز میتوکندری گزارش شده است [7]. PaATPE برای تعیین شکل و نگهداری فراساختار میتوکندری، که بر عملکرد اندامک‌ها، تولید اکسیدان و مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی تأثیر می‌گذارد، حیاتی است [7]. حذف ژن‌های PaAtpe و PaAtg1 که اجزای کلیدی دستگاه اتوفاژی را کد می‌کنند، منجر به کاهش میتوفاژی و ترمیم طول عمر در Podospora anserina شد [7]. این داده‌ها نشان می‌دهند که دیمرسازی F1Fo-ATP-سینتاز تغییر یافته در مرگ سلولی ناشی از اتوفاژی نقش دارد.

انعطاف‌پذیری سلولی از طریق مهارکننده کیناز وابسته به سیکلین p27Kip1 به دست می‌آید که باعث افزایش اتوفاژی و مهار آپوپتوز می‌شود. عملکرد p27Kip1 با توجه به محلی سازی آن متفاوت است. در حالی که ایزوفرم سیتوزولی p27Kip1 انعطاف‌پذیری سلولی را ارتقا می‌دهد، p27Kip1 هسته‌ای می‌تواند از پیشرفت چرخه سلولی جلوگیری کرده و باعث آپوپتوز و/یا پیری سلولی شود [9]. محلی سازی دیفرانسیل p27Kip1 توسط فسفوریلاسیون وابسته به کیناز، از جمله پروتئین کیناز B (AKT) و 50 پروتئین کیناز فعال شده با AMP (AMPK) تنظیم می شود. جابجایی هسته ای p27Kip1 در طول پیری افزایش می یابد [9].

نشان داده شده است که هورمون محرک فولیکول (FSH)، یک فاکتور رشد فولیکولی شناخته شده برای زنده ماندن، اثرات پیری را بر روی سلول های گرانولوزای کشت شده در محیط های غنی شده با Dgalactose کاهش می دهد [16]. به نظر می رسد این پدیده از طریق فعال شدن میتوفاژی و سیگنالینگ AMPK رخ می دهد. گلوکوفاژ تقویت‌شده در سلول‌های پیر D-gal یافت شد، اثری که با درمان FSH تقویت شد و از طریق فعال‌سازی فسفوئینوزیتید 3-کینازها (PI3K)/AKT [16] تقویت شد. قابل توجه، مهارکننده‌های PI3K و AKT (LY294002 و GSK690693) اثرات FSH بر گلوکوفاژ را کاهش دادند. محاصره همزمان مسیرهای AMPK و PI3K/AKT اثرات مثبت FSH بر تعدیل انرژی در پیری سلول های تخمدان را کمرنگ کرد و نشان می دهد که گلوکوفاژ و میتوفاژی از طریق PI3K/AKT و AMPK ممکن است برای کاهش پیری تخمدان مورد هدف قرار گیرند [16]. در نهایت، یافته های هرهوری و همکاران. [17] نشان می‌دهد که ترویج اتوفاژی از طریق مهارکننده‌های پروتئازوم ممکن است به عنوان یک استراتژی برای مدیریت سندرم‌های پروژروئید عمل کند.

تضاد علاقه:نویسندگان هیچ تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

منابع

1. Schmauck-Medina، T. مولیر، آ. لاتروپ، اس. ژانگ، جی. کلوپیکی، اس. مدسن، HB; کائو، اس. سوندنبرو، سی. منسل، ای. Vestergaard، MB; و همکاران ویژگی های جدید پیری: خلاصه نشست سالمندی کپنهاگ 2022. پیری 2022، 14، 6829-6839. [CrossRef] [PubMed]

2. کیم، آی. رودریگز-انریکز، اس. Lemasters، JJ تخریب انتخابی میتوکندری توسط میتوفاژی. قوس. بیوشیمی. بیوفیز. 2007، 462، 245-253. [CrossRef] [PubMed]

3. یائو، R.-Q. رن، سی. Xia، Z.-F. یائو، Y.-M. اتوفاژی اختصاصی اندامک در بیماری های التهابی: یک هدف درمانی بالقوه زیربنای کنترل کیفیت اندامک های متعدد. اتوفاژی 2021، 17، 385-401. [CrossRef]

4. پیکا، ا. لزا، AMS؛ لیوونبرگ، سی. پسچه، وی. کالوانی، آر. لندی، ف. برنابعی، ر. Marzetti، E. سوخت رسانی به پیری التهابی از طریق اختلال عملکرد میتوکندری: مکانیسم ها و اهداف مولکولی. بین المللی جی. مول. علمی 2017, 18, 933. [CrossRef]

5. رومانو، آر. دل فیوره، در مقابل ساوری، پ. Palama, IE; پیسیوتا، سی. پاریسون، دی. بوچی، سی. Guerra، F. اتوفاژی و عملکرد لیزوزومی در فیبروبلاست های CMT2B حامل جهش RAB7K126R. Cells 2022, 11, 496. [CrossRef] [PubMed]

6. فلورس تورو، جی. چون، SK; Shin، JK; کمبل، جی. لیختنبرگر، ام. چپمن، دبلیو. زندهاس، آی. بهرنس، ک. لیوونبرگ، سی. Kim, JS نقش مهم کالپاستاتین در آسیب ایسکمی / خونرسانی مجدد در کبدهای مسن. Cells 2021، 10، 1863. [CrossRef] [PubMed]

7. وارنزمن، وی. مارشال، LM; Osiewacz، HD اختلال F1 Fo-ATP-سینتاز دیمریزه شدن منجر به القای مرگ سلولی وابسته به اتوفاژی با واسطه سیکلوفیلین d و تسریع پیری می شود. Cells 2021, 10, 757. [CrossRef] [PubMed]

8. پیکا، ا. Saini, SK; Mankowski، RT; کامنوف، جی. آنتون، SD; مانینی، TM; Buford، TW; Wohlgemuth، SE; شیائو، آر. کالوانی، آر. و همکاران بیان تغییر یافته میتوفرین و فراتاکسین، حوضچه آهن حساس تر و آسیب DNA میتوکندریایی بیشتر در عضله اسکلتی افراد مسن تر. Cels 2020, 9, 2579. [CrossRef] [PubMed]

9. مک کی، LK; White, JP مسیر AMPK/p27Kip1 به عنوان یک هدف جدید برای ترویج اتوفاژی و انعطاف‌پذیری در سلول‌های پیر. Cells 2021, 10, 1430. [CrossRef] [PubMed]

10. تریلو، م. هود، DA تظاهرات سن در اتوفاژی، میتوفاژی و لیزوزوم در عضله اسکلتی. Cells 2021, 10, 1054. [CrossRef] [PubMed]

11. کنستانتینیدیس، جی. Tavernarakis، N. اساس مولکولی اتوفاژی عصبی در پیری بینش از Caenorhabditis elegans. Cells 2021, 10, 694. [CrossRef] [PubMed]

12. امین، ع. پررا، ND; Beart، PM; ترنر، بی جی; شعبانپور، ف. اسکلروز جانبی آمیوتروفیک و اتوفاژی: اختلال عملکرد و هدف گیری درمانی. Cells 2020, 9, 2413. [CrossRef] [PubMed]

13. جوزف، ا.-م. Adhihetty، PJ; Wawrzyniak، NR; Wohlgemuth، SE; پیکا، ا. Kujoth، GC; پرولا، TA; Leeuwenburgh, C. اختلال در تنظیم فرآیندهای کنترل کیفیت میتوکندری به سارکوپنی در مدل موش پیری زودرس کمک می کند. PLoS ONE 2013, 8, e69327. [CrossRef] [PubMed]

14. پیکا، ا. تریلو، م. Wohlgemuth، SE; مارتنسون، ام اس؛ Mankowski، RT; آنتون، SD; مارزتی، ای. لیوونبرگ، سی. هود، DA رابطه بین نشانگرهای کنترل کیفیت میتوکندری، ترکیب بافت اندام تحتانی و عملکرد فیزیکی در افراد مسن غیرفعال فیزیکی. Cells 2023, 12, 183. [CrossRef] [PubMed]

15. اسپینوزا، اس. گروننوالد، اف. گومز، دبلیو. گارسیا، اف. Abarzúa-Catalan, L.; اویارس-پزوآ، اس. هرناندز، MF; کورتس، BI; اوهریگ، م. پونس، DP; و همکاران روبیکون عصبی رسوب APP/آمیلوئید خارج سلولی را در بیماری آلزایمر سرکوب می کند. Cells 2022, 11, 1860. [CrossRef] [PubMed]

16. دونگ، جی. گوا، سی. یانگ، ز. وو، ی. Zhang, C. هورمون محرک فولیکول با تعدیل میتوفاژی و متابولیسم انرژی مبتنی بر گلوکوفاژ در مرغ ها پیری تخمدان را کاهش می دهد. Cells 2022, 11, 3270. [CrossRef] [PubMed]

17. هرهوری، ک. Cau، P. کیسی، اف. Guedenon، KM; دوباج، ی. ون مالدرژم، ال. مجیا-بالتودانو، جی. بارتولی، سی. دی ساندره جووانولی، آ. Lévy, N. MG132 پاکسازی پروگرین را القا می کند و فنوتیپ های بیماری را در سلول های بیماران مشابه HGPS بهبود می بخشد. Cels 2022, 11, 610. [CrossRef] [PubMed]

【برای اطلاعات بیشتر:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

سلب مسئولیت/یادداشت ناشر:اظهارات، نظرات، و داده های موجود در همه نشریات صرفاً متعلق به نویسنده(ها) و مشارکت کننده(ها) است و نه MDPI و/یا ویرایشگر(ها). MDPI و/یا ویرایشگر(های) مسئولیت هرگونه آسیب به افراد یا دارایی ناشی از هر ایده، روش، دستورالعمل، یا محصولاتی را که در محتوا ذکر شده است، سلب می‌کنند.