عفونت همزمان باکتریایی و ویروسی در روده: سناریوی رقابت و تأثیر آنها بر ایمنی میزبان

خلاصه:باکتری‌ها و ویروس‌ها هر دو پاتوژن‌های مهمی هستند که باعث عفونت‌های روده‌ای می‌شوند و مطالعات روی مکانیسم‌های بیماری‌زایی آن‌ها به تنهایی روی یک پاتوژن متمرکز است. با این حال، عفونت‌های مشترک باکتریایی و ویروسی اغلب در محیط‌های بالینی اتفاق می‌افتند و عفونت توسط یک پاتوژن می‌تواند بر شدت عفونت توسط پاتوژن دیگر، مستقیم یا غیرمستقیم تأثیر بگذارد. وجود اثرات هم افزایی یا آنتاگونیستی دو پاتوژن در عفونت همزمان می تواند پیشرفت بیماری را به درجات مختلفی تحت تاثیر قرار دهد. سه گانه برهمکنش های باکتری-ویروس-روده شامل جنبه های متعددی از علائم التهابی و ایمنی، خودایمنی، ایمنی تغذیه ای و میکروبیوم روده است. در این بررسی، ما در مورد سناریوهای مختلف ناشی از مرتبه‌های مختلف عفونت‌های باکتریایی و ویروسی در روده بحث کردیم و مکانیسم‌های احتمالی هم‌افزایی یا تضاد دخیل در عفونت همزمان آنها را خلاصه کردیم. ما همچنین مکانیسم‌های تنظیمی عفونت همزمان باکتریایی-ویروسی در رابط ایمنی روده میزبان را از دیدگاه‌های متعدد بررسی کردیم.

واژه‌های کلیدی: عفونت همزمان باکتریایی و ویروسی. انتقال سیگنال؛ خود ایمنی؛ ایمنی تغذیه ای؛ میکروبیوم روده

فواید سیستانچ برای مردان - تقویت سیستم ایمنی بدن

1. معرفی

اسهال یکی از علل اصلی مرگ و میر در انسان در سطح جهان است [1] که تأثیر بیشتری بر کودکان زیر 5 سال دارد [2-4]. علاوه بر بیماری انسان، طیور و حیوانات اهلی مختلف ارزش اقتصادی خود را به دلیل اسهال از دست می دهند [5-8]. عفونت‌های دستگاه گوارش می‌توانند توسط عوامل بیماری‌زای مختلفی مانند باکتری‌ها، ویروس‌ها و انگل‌ها ایجاد شوند. عوامل بیماریزای احتمالی شامل روتاویروس (RV) A، نوروویروس (NoV) GI و GII، آدنوویروس، سالمونلا، کمپیلوباکتر ژژونی، شیگلا و اشریشیا کلی (E. coli) می باشند [2،9]. عفونت‌های مشترک این پاتوژن‌ها اغلب باعث عواقب شدیدتری نسبت به عفونت‌های تک پاتوژن می‌شوند [1{27}}]. اگرچه مکانیسم های عفونت های منفرد توسط این پاتوژن ها به طور قابل توجهی مورد مطالعه قرار گرفته است، اطلاعات کمی در مورد مکانیسم های تنظیم کننده عفونت های مشترک بین آنها وجود دارد [11]. اسهال ناشی از عفونت همزمان باکتریایی و ویروسی یک مشکل بهداشتی مهم در کشورهای در حال توسعه است [12]. درک مکانیسم های عفونت همزمان برای توسعه استراتژی های دقیق تر کنترل بیماری ضروری است. آرپیت کومار شریواستاوا و همکاران. آزمایش‌های بیماری‌زایی را بر روی نمونه‌های مدفوع 130 کودک مبتلا به اسهال حاد از یک کلینیک اطفال در هند انجام داد و نشان داد که ارگانیسم‌های بیماری‌زا عمدتاً E. coli (30.07٪) و پس از آن RV (26.15٪)، شیگلا (23.84٪) و آدنوویروس (23.84٪) بودند. 4.61٪، Cryptosporidium (3.07٪)، و تاژکدار Giardia (0.77٪)، و 44 مورد از 130 مورد (33.84٪) به طور همزمان با دو یا چند عامل بیماریزا آلوده شدند [4]. شیلو متیو و همکاران پاتوژن های 70 بیمار اطفال مبتلا به گاستروانتریت را مورد آزمایش قرار داد و درجات مختلفی از عفونت های ویروسی و باکتریایی مختلط، از جمله RV، NoV، E.coli انتروآگرگاتیو (EAEC) و E. coli انتروپاتوژن (EPEC) وجود داشت. در مقایسه با عفونت های RV و NoV به تنهایی، عفونت های همزمان EPEC و EAEC فراوانی اسهال و استفراغ را تشدید می کنند [13].

مزایای مکمل سیستانچ-درمان یبوست

عفونت‌های همزمان منجر به تغییر فراوانی فلور روده، کاهش تنوع میکروبی روده، و افزایش اختلالات فلور روده می‌شود [14،15]، مانند فراوانی بیشتر کلستریدیا و استرپتوکوکاسه در روده، سلول‌های میکروبیوتل می‌توانند مستقیماً با سلول‌های اپیتلیال تعامل داشته باشند. منجر به مجموعه ای از رویدادها در روند التهاب می شود [13]. در مقابل، سابرینا جی مویو و همکاران. نمونه‌های مدفوع 723 کودک مبتلا به اسهال در تانزانیا را تجزیه و تحلیل کرد و دریافت که عفونت‌های همزمان اغلب در اسهال اتفاق می‌افتد، اما بیماری‌زایی یک پاتوژن گاهی اوقات با عفونت همزمان افزایش می‌یابد و توسط دیگران کاهش می‌یابد، بدون اینکه عفونت همزمان بر روی شدت اسهال [16]. این با این تصور که عموماً درک می شود متفاوت است که هر چه تعداد عوامل بیماری زا بیشتر باشد، عفونت شدیدتر می شود، که نشان می دهد مکانیسم های تنظیمی هنوز غیرقابل توضیح در عفونت همزمان وجود دارد. روده بزرگترین سطوح مخاطی را در خود جای داده و به عنوان بزرگترین اندام ایمنی بدن انسان عمل می کند. روده در معرض محیط پیچیده ای قرار می گیرد که در آن به طور مداوم در معرض محرک های چند آنتی ژن خارجی قرار می گیرد [17،18]. سیستم ایمنی ذاتی یا غیراختصاصی در روده اولین خط دفاعی بدن ما است و از سلول های ایمنی و سایر عوامل ایمنی تشکیل شده است. سلول‌های ایمنی ذاتی شامل گروه متنوعی از انواع سلول‌ها، از جمله سلول‌های اپیتلیال روده (IECs) [19]، ماکروفاژهای تک هسته‌ای، سلول‌های دندریتیک، سلول‌های کشنده طبیعی، ماست‌سل‌ها، گرانولوسیت‌ها، سلول‌های M و غیره هستند. عوامل ایمنی عمدتاً موادی هستند که توسط آنها ترشح می‌شوند. سلول های ایمنی مانند موسین، ایمونوگلوبولین ترشحی A (sIgA) و دفنسین ها [20]. IEC ها، فاگوسیت های تک هسته ای و بافت لنفوئیدی مرتبط با روده نقش مهمی در حس کردن عناصر میکروبیوم روده و تنظیم پاسخ ایمنی دارند [21]. علاوه بر این، شواهد فزاینده‌ای وجود دارد که اعصاب خودکار و انتقال‌دهنده‌های عصبی، و همچنین نوروپپتیدها، سیستم ایمنی روده و در نتیجه فرآیند التهابی روده را تعدیل می‌کنند [22]. سیستم عصبی روده ای (ENS) با تبدیل سیگنال های شیمیایی از محیط به تکانه های عصبی برای کنترل و ادغام تمام فعالیت های بدن، عصب دهی گسترده ای به سایر اندام های بدن از جمله سیستم عصبی مرکزی دارد. این شبکه پیچیده ای از ایمنی عصبی روده ای را برای احساس و پاسخ به اکوسیستم پویا دستگاه گوارش تشکیل می دهد [23]. پس از تحریک، روده مولکول‌های الگوی مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMPs) و مولکول‌های الگوی مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs) را از طریق مکانیسم‌های مختلف شناسایی می‌کند (یا تشخیص می‌دهد) و رونویسی ژن پایین‌دست و پاسخ‌های التهابی را تنظیم می‌کند [25]. مطالعات اخیر در مورد فعل و انفعالات ویروس-باکتری نشان داد که فعل و انفعالات یوکاریوتی ویروس-باکتری ممکن است فراگیر باشد و پیامدهای جدی برای پاتوژنز میکروبی داشته باشد و تحقیقات بیشتر را ایجاب کند [10]. فعل و انفعالات بین پاتوژن های آلوده کننده همزمان در میزبان می تواند انتقال پاتوژن را تغییر دهد و اثرات آنها به طور کلی به ترتیب نسبی ورود پاتوژن ها به میزبان بستگی دارد (اثر ترجیحی درون میزبان) [26]. مطالعه بالینی و اساسی عفونت همزمان باکتریایی و ویروسی در اپیتلیوم تنفسی بارها برجسته شده است. موارد بالینی بیشتری از عفونت همزمان در اپیتلیوم روده گزارش شده است، اما مطالعه مکانیسم های تعامل در مرحله اولیه باقی مانده است [27]. در این بررسی، سناریوهای مختلف عفونت همزمان باکتریایی و ویروسی در روده و تأثیر عفونت همزمان بر ایمنی روده میزبان را مورد بحث قرار دادیم و همچنین مکانیسم‌های مولکولی شناخته شده در حال حاضر و مسائل برجسته موجود در زمینه عفونت همزمان با روده را خلاصه کردیم. پاتوژن هایی که ممکن است ایده های جدیدی برای تحقیقات آینده ارائه دهند.

گیاه سیستانچ-درمان یبوست

2. "قاتل" واقعی باکتری یا ویروس است؟ ترتیب عفونت مهم است

تحقیقات اولیه در مورد عفونت همزمان باکتریایی و ویروسی با "آنفولانزای اسپانیایی" آغاز شد، که در آن 95٪ از مرگ و میر به عفونت همزمان توسط استرپتوکوک پنومونی و استافیلوکوکوس اورئوس نسبت داده شد. محققان قبلی معتقد بودند که این یک رویکرد فرصت‌طلبانه نسبتاً ساده است که در آن باکتری‌های غیرفعال طبیعی، مانند استافیلوکوکوس اورئوس، از کاهش ایمنی ناشی از عفونت‌های ویروسی اولیه برای بیماری‌زا شدن استفاده می‌کنند. با این حال، این بیش از حد ساده انگارانه است. در حالی که عفونت همزمان اغلب علائم را تقویت و طولانی می کند، می تواند در برخی موارد آنها را کاهش دهد [28]. اگرچه این وضعیت در عفونت های همزمان با پاتوژن های تنفسی یافت می شود، اما در شرایط مشابه در عفونت های همزمان در روده نیز وجود دارد.

2.1. عفونت ویروسی و به دنبال آن باکتری ها/باکتری ها در معرض خطر هستند

هنگامی که سلول های روده میزبان توسط ویروس ها مورد حمله قرار می گیرند، وضعیت اختلال در غشای سلولی و سرکوب عملکرد ایمنی منجر به افزایش آسیب پذیری نسبت به عفونت باکتریایی در روده می شود. با این حال، زمانی که روده کمتر مستعد ابتلا به عفونت توسط باکتری های بیماری زا و در حالت دفاعی باشد، ویروس های خاصی می توانند سیستم ایمنی روده را تحریک کنند. در این بخش، اثرات مختلف عفونت های باکتریایی ثانویه به دنبال عفونت های انتروویروسی را شرح می دهیم.

2.1.1. ویروس ابتدا عفونت می کند و باعث ایجاد عفونت باکتریایی می شود

تغییرات سلولی ناشی از ویروس‌هایی که به طور طبیعی در روده زندگی می‌کنند، ممکن است توانایی سایر پاتوژن‌ها (مثلاً باکتری‌ها یا ویروس‌ها) را برای چسبیدن و حمله به سلول‌های اپیتلیال تعدیل کند و ممکن است عفونت‌های شدیدتری را در انسان ایجاد کند یا به آنها کمک کند. روش‌هایی که ویروس‌ها عفونت باکتریایی را هم افزایی می‌کنند شامل مکانیسم‌های فردی یا ترکیبی مانند تنظیم دخیل گیرنده‌های سلولی، اختلال در موانع اپیتلیال و سرکوب سیستم ایمنی است [29،30]. ویروس گاستروانتریت قابل انتقال (TGEV) یک ویروس کرونا است که با اسهال و عوارض بالا مشخص می‌شود و عفونت مداوم TGEV باعث انتقال اپیتلیال به مزانشیمی روده (EMT) می‌شود، یعنی تبدیل سلولی از سلول‌های اپیتلیال به سلول‌های مزانشیمی باعث افزایش تحرک و تهاجمی چسبندگی و تقویت چسبندگی می‌شود. فیشال (E. Facials) و E. coli انتروتوکسیژن (ETEC) K88 به سلول ها [31]. باکتری های بیماری زا ابتدا از طریق مکانیسم Zipper به گیرنده باکتریایی فیبرونکتین متصل می شوند و بیشتر به پروتئین غشایی اینتگرین 5 متصل می شوند تا به سلول حمله کنند. همچنین از طریق شکاف سلولی بزرگ شده به میزبان حمله می کند. معکوس کردن EMT بیان اینتگرین 5 و فیبرونکتین را کاهش می دهد و از چسبندگی ETEC K88 به IEC ها جلوگیری می کند (شکل 1A) [7،31]. RV ها ویروس های RNA دو رشته ای هستند که متعلق به خانواده Reoviridae هستند و روده کوچک را از طریق دهان آلوده می کنند. در مدل سلولی آدنوکارسینومای کولون انسانی، عفونت RV سلول‌های کاکو{11}} را به یرسینیا پستیس و یرسینیا پسودوتوبرکلوزیس در روده کوچک حساس‌تر می‌کند و با تقویت فعل و انفعالات اولیه باکتری-سلول و درونی‌سازی آن‌ها. تکثیر درون سلولی باکتری ها منجر به آسیب اندامک داخل سیتوپلاسمی می شود و در نتیجه سنتز آنتی ژن ویروسی در بحبوحه عفونت همزمان کاهش می یابد [32]. آئروموناس گروهی از میله‌های کوتاه گرم منفی از خانواده Vibrionaceae است که پاتوژن‌های مهم ماهی‌ها هستند و گهگاه باعث اسهال و عفونت‌های خارج روده‌ای در انسان و حیوانات می‌شوند [33]. قبل از عفونت سلولهای Caco{17}} با RV همچنین می‌تواند بر ویژگی‌های چسبندگی برخی از گونه‌های آئروموناس به سلول‌های میزبان تأثیر بگذارد، و این تأثیر با طول مدت عفونت ویروسی متفاوت است (شکل 1A) [34]. لیستریا مونوسیتوژنز (L. monocytogenes) یک باکتری گرم مثبت است و یک مرحله کلیدی در پاتوژنز آن، تهاجم این میکروارگانیسم به IECها است [35]. عفونت همزمان RV یا ویروس فلج اطفال (PV) و L. monocytogenes در سلول‌های Caco{23} مورد بررسی قرار گرفت، جایی که سلول‌های آلوده به RV درونی‌سازی افزایش یافته L. monocytogenes را نشان دادند و تکثیر باکتریایی را تقویت کردند، در حالی که عفونت PV فقط یک اثر مخرب جزئی بر ورود باکتری قبل از عفونت، تا حدودی مانع از تکثیر باکتری می شود (شکل 1A) [36].

شکل 1. عفونت همزمان باکتریایی و ویروسی در روده. (الف) ویروس ها عفونت های باکتریایی را ترویج می کنند.

2.1.2. ویروس ابتدا عفونت می کند و عفونت باکتریایی را مهار می کند

در صورت عفونت های ویروسی، سیستم ایمنی ذاتی میزبان بلافاصله به تحریک پاتوژن پاسخ می دهد. می تواند عفونت بیماری زا را محدود کند و متعاقباً سیگنال های مناسبی را برای فعال کردن یک پاسخ ایمنی تطبیقی ​​برای پاکسازی میکروارگانیسم عفونی ایجاد کند. در مقابل، هنگامی که گروه سرکوبگر سیستم ایمنی ابتدا روده را کلونیزه می کند، سیستم ایمنی میزبان را سرکوب می کند و منجر به استعمار آسانتر باکتری می شود [37]. به عنوان مثال، انتروویروس 71، که در ابتدا می تواند روده را مستعمره کند و باعث ایجاد ضایعات سیستمیک شود، سیستم ایمنی را فعال می کند و عفونت توسط سایر پاتوژن ها را در مراحل بعدی سرکوب می کند [37،38].

بارتون و همکاران گزارش داد که موش‌هایی که به طور نهفته با گاما هرپس ویروس 68 موش یا سیتومگالوویروس موش آلوده شده بودند، اثرات مهاری بر L. مونوسیتوژنز داشتند [39]. اثر مهاری به فعال شدن سیستمیک ماکروفاژها و تولید سیتوکین ها در سیستم ایمنی ذاتی زیرین، از جمله تولید سیتوکین اینترفرون وابسته است. بر اساس این نتایج، می توان این فرضیه را مطرح کرد که عفونت نهفته توسط ویروس ها میزبان را در حالت ایمنی تنظیم می کند و میزبان را برای مبارزه با چالش باکتری ها آماده می کند [39،40]. آستروویروس‌ها همچنین می‌توانند نقش میکروبیوتا را تقلید کنند تا آستانه ایمنی را تنظیم کنند و از اپیتلیوم در برابر پاتوژن‌های روده محافظت کنند با القای بیان نوع III IFN در IECs [41]. عفونت نوامبر می‌تواند از طریق القای پاسخ IFN-I (/) در کولون موش و ترویج تولید اینترلوکین 22 (IL{11}}) توسط لنفوسیت‌های طبیعی، در آسیب روده‌ای ناشی از DSS و عفونت‌های روده‌ای ناشی از سیتروباکتر موشی نقش محافظتی ایفا کند. (شکل 1B) [42].

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

2.1.3. ویروس ابتدا آلوده می شود و تکثیر آن تحت تأثیر باکتری های آلوده کننده بعدی قرار می گیرد.

جالب توجه است که عوامل تعیین کننده عفونت با ترتیب آلوده میکروارگانیسم ها مطابقت ندارند. در برخی موارد، این تنها اولی نیست که دومی را در عفونت همزمان تحت تأثیر قرار می‌دهد، بلکه دومی نیز می‌تواند روی یکی که اول استعمار می‌کند نیز عمل کند. در اوایل سال 1996، F. Superti و همکاران. دریافتند که انکوباسیون همزمان با L. monocytogenes در دمای 37 درجه سانتیگراد به مدت 5 ساعت منجر به افزایش سنتز آنتی ژن RV می شود، اما بر تکثیر PV در سلول های Caco{5}} تأثیری نمی گذارد [36]. این مقاله نشان داد که عفونت سلول‌های شبه انتروسیتی توسط انتروویروس‌های مختلف می‌تواند بر حساسیت سلول‌ها به تهاجم باکتریایی ثانویه تأثیر بگذارد، اما مکانیسم به طور عمیق مورد بررسی قرار نگرفت. نوامبر و سالمونلا پاتوژن های اصلی هستند که امنیت سلامت عمومی انسان را تحت تأثیر قرار می دهند. موش NoV (MNV) مسیرهای آپوپتوز با واسطه کاسپاز را فعال می کند که سلول های میزبان را می کشد و عفونت های مولد را ایجاد می کند [43]. سالمونلا یک پاتوژن مهاجم است که سلول‌های میزبان را کلونیزه می‌کند، از مرگ سلولی جلوگیری می‌کند و بقای سلولی را افزایش می‌دهد، در نتیجه عفونت طولانی‌مدت را در سلول‌های میزبان ایجاد می‌کند [44]. عفونت سلول های RAW 264.7 توسط NoV موش باعث آپوپتوز و افزایش تکثیر سالمونلا هایدلبرگ از طریق برش پلی ADP ریبوز پلیمراز (PARP)، کاسپازهای 3 و 9 می شود [43،45]. با این وجود، عفونت با سالمونلا هایدلبرگ فرآیند آپوپتوز ناشی از MNV را مسدود کرد، و این ممکن است مربوط به فعال شدن مسیر PI3K/Akt ناشی از عامل سیستم ترشح نوع III SopB باشد (شکل 1C) [45].

2.2. عفونت های باکتریایی و به دنبال آن ویروس ها

فعل و انفعالات بین مرزی بین باکتری ها و ویروس ها نقش مهمی در فصل مشترک میزبان – پاتوژن ایفا می کند. مشابه 2.1، عفونت های باکتریایی دو اثر بر عفونت های ویروسی بعدی دارند. از یک سو، باکتری‌های روده‌ای ممکن است به طیف وسیعی از انتروویروس‌ها در عفونت‌ها کمک کنند، به عنوان مثال، بسیاری از باکتری‌های روده‌ای، کارایی و تناسب امتزاج پذیری PV را با ارتقای نوترکیبی DNA ویروسی بهبود می‌بخشند [46]. پلی ساکاریدها و لیپیدهای خاصی روی سطح باکتری های روده ای می توانند پایداری حرارتی برخی از ویروس های روده ای را بهبود بخشند [10]. از سوی دیگر، باکتری های روده ای می توانند عفونت ویروسی را مهار کنند، به عنوان مثال، سالمونلا از تکثیر نوامبر در ماکروفاژهای موش جلوگیری می کند [45]. باکتریوسین CRL35 (ECRL) ترشح شده توسط E. fecalis از سنتز گلیکوپروتئین های ویروسی لازم برای عفونت و تکثیر ویروسی جلوگیری می کند [47]. وجود میکرو باکتریوسین ها با فعالیت ضد ویروسی در سوپرناتانت باکتریایی به طور قابل توجهی تیترهای ویروسی را در شرایط آزمایشگاهی کاهش می دهد [48].

2.2.1. باکتری ها ابتدا عفونت ویروسی را ایجاد می کنند

میکروبیوتا تکثیر و انتشار انتروویروس ها را از طریق مکانیسم های مختلفی افزایش می دهد. ما معمولاً درک می کنیم که باکتری ها می توانند پاسخ ایمنی ذاتی را برای محافظت از ویروس ها از پاکسازی سرکوب کنند [46،49]. اتصال مستقیم پلی ساکاریدهای سطحی باکتریایی می تواند پایداری ویریون های روده ای را افزایش داده و اتصال ویروسی به گیرنده های میزبان را افزایش دهد [50].

سویه های خاص باعث افزایش عفونت همزمان ویروسی سلول های پستانداران می شوند. عفونت همزمان ویروسی با واسطه باکتری با چسبیدن باکتری به سلول ها همراه است [50]. ویروس‌های RNA مانند PV، انتروویروس‌ها و NoVs به‌عنوان گروه‌های ژنتیکی متنوع از ویروس‌ها با سازگاری‌های مختلف وجود دارند و جهش در RNA‌های آنها در طول تکثیر ممکن است منجر به پیامدهای زیان‌آور شود [51]. مشخص شد که PV روده‌ای مستقیماً به انواع باکتری‌ها متصل می‌شود، بنابراین عفونت ویروسی قوی‌تر سلول‌های میزبان را ترویج می‌کند و نوترکیبی موثرتر ویروسی را میانجی‌گری می‌کند. نکته مهم، سویه‌های باکتریایی درگیر با ویروس‌ها در ایجاد عفونت‌های همزمان، به ترویج نوترکیبی ژنتیکی بین دو ویروس مختلف کمک می‌کنند، در نتیجه جهش‌های مضر را از بین می‌برند، تناسب ویروس را بازیابی می‌کنند، و فرزندانی را با توانایی رشد در شرایط محدود تولید می‌کنند (شکل 1D) [46] . انتروویروس ها می توانند از طریق پلی ساکاریدهای سطح باکتری به باکتری ها متصل شوند. تصور می‌شود که آنتی‌ژن‌های گروه خونی بافتی (HBGA) بیان‌شده روی اپیتلیوم روده، گیرنده‌ها یا گیرنده‌های مشترک برای NoVs انسانی (HuNoVs) هستند [52]. HuNoVs با گلیکان HBGA برهم کنش می کند و به باکتری های خاصی متصل می شود [53]. اتصال انتروویروس ها به اجزای پوشش باکتریایی نیز پایداری حرارتی آنها را افزایش می دهد (شکل 1D) [54]. اتصال مستقیم پلی ساکاریدهای سطح باکتری باعث افزایش پایداری ذرات انتروویروس و افزایش اتصال ویروس به گیرنده های میزبان می شود. شارون کی کوس و همکاران. نشان داد که زنده ماندن PV پس از انکوباسیون با باکتری های گرم منفی (E. coli) یا گرم مثبت (باسیلوس سرئوس (B. cereus)، E. facials) به طور قابل توجهی افزایش یافت. قرار گرفتن در معرض B. Cereus منجر به افزایش چسبندگی PV به سلول‌های Hela و افزایش عفونت‌پذیری بیش از 500 درصد شد [55]. مطالعات بیشتر نشان داد که اجزای باکتریایی لیپوپلی ساکارید (LPS)، پپتیدوگلیکان (PG) و سایر پلی ساکاریدهای حاوی N-استیل گلوکزآمین باعث افزایش اتصال PV به گیرنده های آن و دفع ویروس می شوند (شکل 1D) [55]. نتیجه این است که اتصال به اجزای باکتری، پایداری پوسته ویروسی را در معرض دمای بالا افزایش می‌دهد و سازگاری محیطی انتروویروس‌ها را ارتقا می‌دهد [56].

اثرات سیستانستوبولوزا-درمان یبوست

2.2.2. باکتری ها عفونت های ویروسی را مهار می کنند

در طول فرآیند عفونت‌های مشترک NoV و سالمونلا، مشخص شد که سالمونلا انتریکا قبل از عفونت سلول‌های RAW 264.7 با مسدود کردن اتصال ویروسی به ماکروفاژها در اوایل چرخه حیات ویروسی و القای تولید سیتوکین‌های ضد ویروسی، همانندسازی NoV را در موش کاهش می‌دهد. IL-6، IFN-، TNF- بعد [11،45،57]. علاوه بر باکتری‌های زنده، برخی از اجزای باکتریایی نشان داده شد که ایمنی ضد ویروسی ذاتی را از طریق گیرنده‌های شبه Toll (TLRs) القا می‌کنند. ایمنی ضد ویروسی ذاتی ناشی از چسبندگی پیلوس نوع 1 با تولید IFN مرتبط است و نیاز به دخالت MyD88، Trif، TLR4، IRF{16}} و سیگنالینگ IFN نوع I (شکل 1C) دارد [58]. فلاژلین باکتریایی، جزء اصلی تاژک باکتریایی، می تواند به طور موثر بیان ژن دفاعی میزبان را در IECs فعال کند، که یک فعال کننده اصلی ایمنی در روده محسوب می شود و به عنوان کمکی در ساخت چندین واکسن استفاده می شود [59،60]. ژانگ و همکاران گزارش داد که درمان سیستمیک یک مدل موش با فلاژلین باکتریایی می تواند از عفونت RV جلوگیری کرده و آن را درمان کند. این محافظت را می توان به سایر عفونت های انتروویروسی، از جمله ویروس اتری [61] گسترش داد. القای عفونت ضد ویروسی توسط فلاژلین به فعال شدن گیرنده Toll مانند 5 (TLR{24}}) و گیرنده NOD مانند C4 (NLRC-4) در سطح سلول دندریتیک و القای پایین دست بستگی دارد. سیتوکین های IL{28}} و IL{29}} [62]. ترکیب آپوپتوز ناشی از IL{31} و تکثیر القا شده از IL{32}} منجر به گردش سریعتر سلولهای اپیتلیال پرز نسبت به میزان عفونت ویروسی سلولهای جدید می شود (شکل 1C) [61].

2.3. مکانیسم های هم افزایی یا تضاد بین پاتوژن های روده ای

به طور فزاینده ای آشکار می شود که ارتباطات بین پادشاهی و تعاملات بین باکتری ها و ویروس ها نقش مهمی در رابط میزبان - پاتوژن ایفا می کند [50]. به طور کلی، اثر عفونت همزمان با پاتوژن های روده ای به دو جنبه عمده تقسیم می شود: اول، تعامل مستقیم بین پاتوژن ها، مانند اتصال پلی ساکاریدهای سطح باکتری به ذرات ویروسی، پایداری حرارتی آنها را افزایش می دهد [54،56]. دوم، در عمل غیرمستقیم، روده میزبان تحت تأثیر عفونت پاتوژن قرار می‌گیرد و وارد یک حالت «اختلال» می‌شود که مستعد عفونت توسط سایر عوامل بیماری‌زا، مانند سد روده‌ای آسیب‌دیده، اختلالات فلور روده، و تنظیم دگرگونی بیان گیرنده‌های سطح سلولی است [63]. و غیره (شکل 1E). تضاد بین پاتوژن ها نیز وجود دارد، از جمله، اما نه محدود به رقابت تغذیه ای بین پاتوژن های مختلف [64]. ترشح برخی از باکتری ها از سنتز پروتئین های ضروری ویروسی جلوگیری می کند. اولین پاتوژن آلوده یک دفاع ایمنی ذاتی را در برابر پاتوژن های بعدی فعال می کند [39،40]. حالت دفاعی ایمنی را نشان می دهد یا میزبان را تحریک می کند تا ماده ای را آزاد کند که برای خودش مضر نیست اما عفونت دومی را مهار می کند، مانند اینترفرون ها، باکتریوسین ها، پپتیدهای ضد میکروبی با فعالیت ضد ویروسی و غیره (شکل 1E) [29،57] .

3. تأثیر تداخلات پاتوژن بر ایمنی روده میزبان (برخورد استادانه بین پاتوژن و روده)

روده یک کل بزرگ و منظم است. در طول عفونت، این تعادل می تواند مختل شود. ارتباط بین باکتری‌ها، ویروس‌ها و ایمنی روده پیچیده و چند جهته است و تعامل بین این سه مکانیسم‌های مختلفی را شامل می‌شود [65]. این بررسی به طور گسترده این تعاملات را طبقه بندی می کند و جزئیات را در پنج جنبه توصیف می کند: سلول های روده و عوامل ترشح شده آنها، سیگنال دهی، خودایمنی، ایمنی تغذیه، و میکروبیوم روده.

3.1. سلول های ایمنی روده و مواد ترشح شده آنها

اپیتلیوم روده شامل شش سلول متمایز شده از نظر عملکردی است: انتروسیت ها، سلول های انترو غدد درون ریز، سلول های پانت، سلول های تافت، سلول های فنجانی و سلول های میکروفولد (M) [25]. این سلول ها به ترتیب در جذب مواد مغذی، ترشح هورمون، ترشح پپتید ضد میکروبی (AMP)، پاسخ حسی شیمیایی چشایی، تولید مخاط و نمونه برداری آنتی ژن نقش دارند [66]. اگرچه سلول‌های اپیتلیال معمولاً سلول‌های ایمنی در نظر گرفته نمی‌شوند، اما به شدت به عفونت پاسخ می‌دهند و نقش اساسی در ایجاد دفاع ایمنی در روده با استفاده از مکانیسم‌های مستقل و غیرارادی دارند [67]. اتصالات محکم سلول به سلول سد روده ای را برای کنترل ورود میکروبیوتا، مواد مغذی و سایر مواد از مجرا به ارگانیسم تشکیل می دهد [18،68]. پروتئین های خاصی در سطح انتروسیت ها وجود دارند که می توانند به عنوان گیرنده های پاتوژن عمل کنند [68،69]. با تحریک پاتوژن، انتروسیت ها مواد ضد میکروبی تولید می کنند، به عنوان مثال، عفونت موضعی را از طریق عوامل ترشحی مهار می کنند. علاوه بر این، انتروسیت ها سیتوکین ها و کموکاین هایی تولید می کنند که پاسخ های ایمنی را هماهنگ می کنند و ایمنی سیستمیک را از طریق سلول های ایمنی ساکن بافت القا می کنند [67]. ویروس ها و پاتوژن های باکتریایی داخل سلولی (IBPs) به مونوسیت ها/ماکروفاژها (MOs/MPs) و سلول های دندریتیک، سلول های اپیتلیال، فیبروبلاست ها و سلول های اندوتلیال روده حمله می کنند. با این حال، این سلول‌های تمایز یافته در نهایت در یک حالت متابولیک ساکن در طول عفونت باقی می‌مانند و نمی‌توانند تکثیر کارآمد درون سلولی ویروس‌ها و IBPs را در خود جای دهند. ویروس ها و IBP ها می توانند متابولیسم سلول میزبان را به روش های خاص پاتوژن برای افزایش عرضه مواد مغذی، انرژی و متابولیت هایی که به پاتوژن برای اجازه تکثیر نیاز دارند، برنامه ریزی مجدد کنند [70]. به طور خلاصه، اکثر ویروس ها متابولیسم سلول میزبان را از طریق "تغییرات متابولیک طرفدار ویروس" دستکاری می کنند تا نیازهای بیوسنتزی ویروس را بهینه کنند. علاوه بر این، سلول های میزبان استراتژی های متابولیکی را برای مهار تکثیر ویروس از طریق "تغییرات متابولیک ضد ویروسی" توسعه داده اند [70،71]. سلول های توفت سلول های شیمیایی حسی هستند که از طریق تولید سیتوکین هایی مانند IL با ایمنی روده مرتبط هستند [72]. CD300lf یک گیرنده MNV است. سلول های خوشه ای نوع نادری از IEC هستند که CD300lf را بیان می کنند و سلول های هدف MNV روده موش هستند. سیتوکین‌های نوع 2 که تکثیر سلول‌های خوشه‌ای را القا می‌کنند، عفونت MNV را در داخل بدن ترویج می‌کنند. این سیتوکین ها می توانند جایگزین نقش فلور مشترک در ترویج عفونت ویروسی شوند [73]. سلول های ریز چین اپیتلیال (M) در اپیتلیوم مرتبط با فولیکول قرار دارند و می توانند از مواد مختلف مانند آنتی ژن ها و میکروارگانیسم های محلول از طریق نوشیدن سیتوزولی فاز مایع و اندوسیتوز با واسطه گیرنده نمونه برداری کنند [74]. جذب آنتی ژن وابسته به سلول M حداقل تا حدی توسط گیرنده های خاصی مانند 1-اینتگرین، پروتئین های پریون سلولی و گلیکوپروتئین-2 (GP2) واسطه می شود. جذب باکتری وابسته به GP ترشح آنتی ژن اختصاصی سلول‌های M را آغاز می‌کند و می‌تواند هموستاز ایمنی روده را با میانجی‌گری ایمنی سلولی حفظ کند [75]. انتقال آنتی ژن وابسته به سلول M، یک پاسخ ایمنی سلولی را در برابر فلور مشترک روده برای کاهش کولیت ناشی از عفونت باکتریایی بیماریزا در موش تقویت می کند [76]. با این حال، پاتوژن های مختلف روده، مانند شیگلا، یرسینیا پستیس، بروسلا آبورتوس، ویروس اتری و پروتئین پریون خارش دار، از سلول های M به عنوان پورتال برای تهاجم اولیه استفاده می کنند [74]. بر این اساس، جذب آنتی ژن وابسته به سلول M هم نقش مفید و هم مضر در محیط عفونت مخاطی و دفاع میزبان دارد (شکل 2).

شکل 2. سناریوی مسابقه عفونت همزمان باکتریایی و ویروسی و تأثیر آنها بر ایمنی میزبان

سلول های پانت IEC های تخصصی هستند که با ترشح پروتئین های ضد میکروبی از جمله لیزوزیم، تهاجم باکتری ها را محدود می کنند [77،78]. میکروارگانیسم‌های بیماری‌زا می‌توانند دستگاه گلژی را مختل کنند، استرس شبکه آندوپلاسمی (ER) را تحریک کنند، با ترشح پروتئین تداخل کنند و از تحویل پروتئین ضد میکروبی جلوگیری کنند و در نتیجه دفاع ضد میکروبی را در روده مهار کنند. در طول عفونت باکتریایی، لیزوزیم می تواند از طریق اتوفاژی ترشحی (یک مسیر ترشحی جایگزین مبتنی بر اتوفاژی) ترشح شود، بنابراین مسیر ترشحی سنتی را دور می زند. استرس شبکه آندوپلاسمی ناشی از باکتری باعث اتوفاژی ترشحی در سلول های Paneth می شود که به سیگنال های برون زا از سلول های ایمنی بومی نیاز دارد [77]. AMP ها دسته بزرگی از پلی پپتیدهای کوچک معمولاً دارای بار مثبت هستند که در برابر غشای سلولی باکتری ها، قارچ ها و سایر میکروارگانیسم ها قرار دارند [67]. سلول های Paneth پستانداران تولید کننده اصلی AMP در روده هستند. عفونت سالمونلا باعث افزایش فراوانی سلول های Paneth و IEC ها می شود و برنامه ضد میکروبی را به طور گسترده فعال می کند [79]. سلول های پانت ممکن است به طور غیرمستقیم بر میکروبیوتای روده یا نتیجه عفونت ویروسی با تنظیم جمعیت باکتریایی تأثیر بگذارند. سلول های پانت همچنین با سنجش میکروب ها از طریق TLR ها نقش کلیدی در دفاع میزبان دارند [78]. بنابراین، سلول های Paneth نقش مهمی در تشکیل میکروبیوم و دفاع میزبان ایفا می کنند. لنفوسیت های طبیعی نوع III (ILC3s) در اندام های لنفاوی و روده وجود دارند و برای مقاومت در برابر عفونت های باکتریایی روده مورد نیاز هستند. گیرنده جفت شده با پروتئین G 183 (GPR183) یک گیرنده کموتاکتیک است که بر روی ILC3 در موش و انسان بیان می شود. در داخل بدن، کمبود GPR183 منجر به توزیع نامنظم ILC3 در غدد لنفاوی مزانتریک و کاهش تجمع ILC3 در روده می‌شود و بنابراین موش‌های دارای کمبود GPR بیشتر مستعد عفونت توسط باکتری‌های بیماری‌زای روده هستند [80]. علاوه بر این، ILC3 گیرنده 2 پپتید وازواکتیو روده (VIP) (VPAC2) را بیان می کند، و VIP برای افزایش مقاومت در برابر عفونت سیتروباکتر موشی با ترویج بیان CCR9 ILC3 و جذب روده شناسایی شد [81]. سالمونلا تیفی موریوم (STM) یک پاتوژن روده ای است که باعث التهاب می شود و سپس التهاب محیط متابولیک و ایمنی روده را برنامه ریزی مجدد می کند و در نتیجه باعث گسترش STm می شود [82]. مخاط روده مجموعه ای از پپتیدهای ضد میکروبی را در مجرای روده ترشح می کند، از جمله لکتین ضد میکروبی RegIII [83] و پروتئین جدید باکتری کش SPRR2A (پروتئین کوچک غنی از پرولین 2A) [84]. RegIII با افزایش سطح سیتوکین‌های TNF- و IL{31}}، کموکاین‌های Kc و Mpi2 و لیپوکالین{33}} در موش، التهاب مخاطی را افزایش می‌دهد. فاز حاد عفونت STm باعث ایجاد کلونیزاسیون مداوم روده STm می شود [83]. RegIII همچنین به شدت ترکیب فلور مشترک را در طول عفونت تغییر داد و نسبت باسیل های آنافیلاکتیک را کاهش داد. این باعث می‌شود که کلونیزاسیون مداوم باکتری‌های بیماری‌زا و همچنین طول مدت آنتروپاتی در طول عفونت‌ها طولانی شود، در حالی که مکمل‌سازی با میمیک‌های خاص یا ویتامین B6 پاکسازی پاتوژن‌های روده را تسریع می‌کند و آنتروپاتی را کاهش می‌دهد [83]. پروتئین باکتری‌کش جدید SPRR2A (پروتئین کوچک غنی از پرولین 2A) از نظر فیلوژنی و مکانیسم اثر با AMP شناخته شده ناشی از فلور متفاوت است، توسط ایمنی ضد انگلی نوع 2 القا می‌شود و به طور انتخابی باکتری‌های همسان و بیماری‌زا گرم مثبت را مهار می‌کند. محافظت از سد روده ای در برابر تهاجم باکتری ها در طول عفونت های کرمی روده [84]. اینترفرون ها توسط لنفوسیت ها تولید می شوند. IFNهای نوع I (IFN-/) و نوع III (IFN-λ{47}}) با القای رونویسی صدها ژن تحریک شده با IFN ضد ویروسی (ISG) و ترویج پاکسازی ویروس، اثرات ضد ویروسی هم افزایی روی سلول ها اعمال می کنند [85]. شواهد قابل توجهی وجود دارد مبنی بر اینکه سطوح بالای بیان IFN نوع I می‌تواند پاسخ‌های ایمنی ضد میکروبی را مختل کند و در عفونت‌های ویروسی-باکتریایی، IFN نوع I در ترویج عفونت‌های باکتریایی ثانویه مهم است. مکانیسم های مختلفی وجود دارد که با IFN نوع I مرتبط است، از جمله مهار پاسخ های Th17 و نوتروفیل. کاهش تولید نوتروفیل، استخدام، و بقا. مهار عوامل کموتاکتیک نوتروفیل؛ و کاهش تولید IL{52}} توسط سلول های T [86]. IFN های نوع III (IFN-λ) در مرکز طوفان عفونت قرار دارند [85]. IFN های نوع III موش های بالغ و شیرده را از عفونت انتروویروس و مرگ ناشی از آنتروویروس محافظت می کنند [87]. RV موش بیان IFN-l و تولید IL-1 را در IEC القا می‌کند، در حالی که IL{61}} مشتق شده از IEC، بیان IL{-22 را در جمعیت ILC3 روده از لایه‌های پروپریا فعال می‌کند. IL{64}} به طور هم افزایی STAT1 را با IFN-l فعال می کند تا عفونت RV روده ای را کاهش دهد. درمان ترکیبی با IL{67}} و IL-18 موش‌ها را از عفونت RV و آسیب پاتولوژیک محافظت می‌کند [67]. عفونت نوامبر می‌تواند نقش محافظتی در آسیب روده‌ای ناشی از DSS و عفونت روده‌ای ناشی از سیتروباکتر موشی با برانگیختن پاسخ IFN-I در کولون موش برای ترویج تولید IL{73}} توسط لنفوسیت‌های طبیعی بازی کند (شکل 2) [42] . IFN- و IFN- از عفونت سیستمیک توسط NoV در موش جلوگیری کردند، اما فقط IFN-λ عفونت روده پایدار را کنترل کرد، که نشان می دهد IFN-λ به طور خاص NoV روده را مهار می کند [88]. بنابراین، IFN-λ نقش مهمی در محافظت از مخاط روده از عفونت ویروسی ایفا می کند [57]. علاوه بر این، IFN-λ در انواع بیماری های عفونی باکتریایی داخل سلولی و خارج سلولی از جمله L. monocytogenes، استرپتوکوک پنومونیه، هموفیلوس آنفولانزا، استافیلوکوکوس اورئوس، سالمونلا انتریکا، شیگلا و مایکوباکتریوم توبرکلوزیس نقش دارد [89]. به عنوان مثال، عفونت جفت موش توسط لیستریا مونوسیتوژنز منجر به افزایش سطح بیان mRNA IFN-λ2/λ3 در جفت شد، که نشان می‌دهد IFN-III به محافظت اپیتلیال در برابر عفونت باکتریایی کمک می‌کند (شکل 2) [90]. گیرنده ویتامین D (VDR) متعلق به خانواده‌ای از گیرنده‌های هسته‌ای است که در روده کوچک و کولون به‌شدت بیان می‌شوند و نقش‌های حیاتی در ایمنی موضعی و سیستمیک، دفاع میزبان و برهمکنش‌های میکروب میزبان و میزبان دارند [91]. سیگنال دهی VD-VDR عملکرد سد روده را از طریق مکانیسم های مختلف حفظ می کند، مانند تنظیم مثبت بیان پروتئین اتصال محکم، مهار آپوپتوز IEC، ارتقاء اتوفاژی در IEC، و افزایش ترمیم مخاط [91]. VDR دارای اثرات تنظیمی بر روی عفونت های روده ای باکتریایی و ویروسی است. رونگ لو و همکاران دریافتند که لیزوزیم به طور قابل توجهی در سلول های Paneth از موش حذفی VDR اختصاصی سلول Paneth (VDR∆PC) با کاهش مهار رشد باکتری بیماری زا و کاهش پاسخ اتوفاژیک کاهش می یابد. موش‌های VDR∆PC به دنبال عفونت سالمونلا، التهاب افزایش یافته‌اند و اختلال در پاسخ اتوفاژیک آنها منجر به ضعف دفاعی در برابر تهاجم باکتری‌های بیماری‌زا می‌شود و باعث التهاب روده در موش‌ها می‌شود [92]. Jilei Zhang و همکاران با ساخت موش‌های ناک اوت با حذف ویژه VDR در IEC (VDR∆IEC)، سلول‌های Paneth (VDR∆PC) و سلول‌های میلوئیدی (VDR∆Lyz). ترکیب باکتری‌ها و ویروس‌ها و متابولیت‌های هر گروه از موش‌ها را تجزیه و تحلیل کرد و دریافت که حذف بافتی خاص VDR جمعیت ویروسی را تغییر می‌دهد و گیرنده‌های ویروسی را از نظر عملکردی تغییر می‌دهد که منجر به اختلالات اکولوژیکی، اختلال عملکرد متابولیک و خطر عفونت می‌شود. بیان TLR3/7، NOD1/2 و NLR6 در موش‌های ناک اوت تنظیم مثبت شد و گیرنده لکتین نوع C 4L (CLR4L) به طور قابل‌توجهی تنظیم شد (شکل 2) [93]. به طور کلی، تغییرات قابل توجه در گیرنده های تشخیص الگو (PRRs) موش های حذفی شرطی VDR نشان دهنده تأثیر VDR بر هموستاز روده و بیان PRRS است. فقدان VDR در سلول‌های Paneth می‌تواند منجر به اختلال در تنظیم ویروسی شود که ممکن است منجر به اختلال در عملکرد سد اپیتلیال شود. فعال سازی VDR نقش تنظیمی در تعاملات انتروویروس – میزبان دارد [91-93]. این نشان می دهد که VDR می تواند یک هدف بالقوه برای مطالعه در تعامل باکتری-ویروس-میزبان باشد.

3.2. مسیرهای سیگنالینگ ایمنی و التهابی

سیستم ایمنی ذاتی طیف وسیعی از PRR های رمزگذاری شده با رده ژرم را برای درک PAMP و DAMP هماهنگ می کند [24،94]. PRRها عمدتاً از TLRها، گیرنده‌های لکتین نوع C، حسگرهای DNA سیتوپلاسمی (یعنی سنتازهای GMP-AMP حلقوی) و چندین گیرنده سیتوپلاسمی دیگر، مانند گیرنده‌های RIG-I یا گیرنده‌های شبه Nod تشکیل شده‌اند [24،95] . وزیکول های التهابی معمولی کمپلکس های چند پروتئینی سیتوپلاسمی هستند که در ایمنی ذاتی نقش دارند و برای دفاع و ترمیم میزبان بسیار مهم هستند [96]. آنها عمدتاً با حوزه های اتصال نوکلئوتیدی و پروتئین های تکرار شونده غنی از لوسین (NLR) مانند NLRP1، NLRP3، NAIP و NLRP6 مونتاژ می شوند [62،97]. پس از فعال‌سازی، این پروتئین‌های حسگر به‌طور مستقیم یا غیرمستقیم از طریق آداپتورهای ASC یا NLRC4، پیش‌کاسپاز{18}} را جذب می‌کنند که منجر به دیمریزاسیون و فعال‌سازی کاسپاز می‌شود. متعاقباً، پردازش پرو-اینترلوکین (IL){23}}، pro-IL{25}} و پروتئین منافذ ساز گاسدرمین D (GSDMD) با واسطه کاسپاز منجر به بلوغ و آزادسازی این سیتوکین‌ها می‌شود. به عنوان سوزاندن سلولی (شکل 2) [97]. مطالعات زیادی در مورد تداخل پاتوژن با مسیرهای سیگنال دهی میزبان در عفونت همزمان تنفسی انجام شده است، مانند فعال شدن محور سیگنالینگ TLR2-MYD88-NLRP3 که واسطه افزایش IL-1 در طول بیماری است. -عفونت با ویروس آنفولانزای A و استرپتوکوک پنومونیه [98] و مکانیسم مشابهی در روده وجود دارد. در طول عفونت باکتریایی بیماری‌زای روده، سلول‌های ایمنی ذاتی در موش‌ها فعال می‌شوند و IL{36}} و IL-22 تولید می‌کنند تا تولید پپتید ضد میکروبی و پاکسازی باکتریایی را افزایش دهند. IL{38}}سیگنال‌دهی R باعث ترویج IL-23/IL-22/پپتید ضد میکروبی و IL{41}}/IL{42}}/ مهار عفونت باکتریایی بیماری‌زای روده با واسطه پپتید ضد میکروبی می‌شود. با ادغام پاسخ های ایمنی ذاتی و سازگار (شکل 2) [99]. TLR3 در IECها وجود دارد و عفونت ویروسی را تشخیص می‌دهد و سیگنال‌دهی NF-kB و تولید IL{48}} را القا می‌کند [67]. dsRNA ژنومیک RV و پلی سیتیدیلیک اسید پلی اینوزینیک آنالوگ مصنوعی آن (پلی (I: C)) باعث آسیب شدید مخاطی در روده کوچک می شود. پس از اتصال به TLR3، dsRNA باعث ترشح IL{51}} توسط IECها می‌شود، که هموستاز مخاطی را با تأثیر بر CD{52}} IELها مختل می‌کند [100]. بیان TLR3 اپیتلیال روده با حساسیت RV ارتباط دارد. ریزش ویروس در موش‌های دارای کمبود TLR3 یا Trif در مقایسه با گروه شاهد در آزمایش‌های عفونت RV به طور قابل‌توجهی افزایش یافت و بیان ژن‌های پیش التهابی و ضد ویروسی کاهش یافت (شکل 2) [101]. سیگنال دهی TLR3 اثر دوگانه ای بر عفونت روده ای دارد و نه تنها به دفاع میزبان بلکه در پاتوژنز ویروسی نیز کمک می کند. TLR4 بر روی سطح سلول های فاگوسیتیک مختلف، از جمله ماکروفاژها، مونوسیت های خون محیطی، نوتروفیل ها، و DCs [24] بیان می شود، یا نوع I "مو" FimH [58] یا LPS تولید شده توسط باکتری های گرم منفی می تواند TLR4 را تحریک کرده و واسطه مسیرهای سیگنالینگ NF-kB و MAPK پایین دست (شکل 2) [102]. TLR5 فلاژلین خارج سلولی را تشخیص می‌دهد و از MyD88 برای شروع سیگنال‌دهی MAPK و فعال‌سازی NF-kB برای تحریک ترشح سیتوکین و تحریک پاسخ التهابی برای حذف پاتوژن‌ها استفاده می‌کند [103]. فلاژلین F4 ETEC باعث بیان TLR5-واسطه IL-17C در IECها می‌شود و بیان پپتیدهای ضد میکروبی و پروتئین‌های اتصال محکم را به روش اتوکرین/پاراکرین افزایش می‌دهد که دفاع مخاط میزبان را در برابر عفونت باکتریایی تقویت می‌کند [24،104]. ]. علاوه بر این، فلاژلین از طریق TLR5/NLRC4 فعال‌سازی IL{77}} و IL{78}} را فعال می‌کند (شکل 2) [62]، و باعث ایجاد آپوپتوز ناشی از IL{83}}عفونت ویروسی و همچنین IL{84} }تکثیر القا شده [61]، در نتیجه عفونت ویروسی را مهار می کند. مشخص شد که وزیکول های التهابی اپیتلیال NAIP/NLRC4 منجر به مرگ سلولی ناهمگن (شامل کاسپاز{87}}مرگ سوختگی واسطه و آپوپتوز با واسطه کاسپاز-8/{89}}) IEC برای کاهش بار بافتی STm می‌شود. برای ترویج دفع سلول های اپیتلیال روده می تواند بار STm را با مرگ سوختگی سلول های اپیتلیال روده یا آپوپتوز و ترویج دفع سلول های اپیتلیال روده کاهش دهد و در نتیجه اختلال سد اپیتلیال روده ناشی از TNF را کاهش دهد (شکل 2). کمبود NAIP/NLRC4 منجر به افزایش سطح TNF، اختلال در سد اپیتلیال روده و اختلال در بازسازی بافت در موش می شود [105]. وزیکول های التهابی NLRP6 در تنظیم ترشح موکوس، تولید پپتید ضد میکروبی، مسیرهای سیگنالینگ NF-kB، MAPK و IFN نقش دارند و نقش مهمی در دفاع میزبان دارند [106]. NLRP6 در سلول های مختلف نقش دارد. در IECها، NLRP6 متابولیت‌های مرتبط با میکروبی را حس می‌کند، وزیکول‌های التهابی وابسته به ASC را تشکیل می‌دهد و باعث آزادسازی و ترشح پایین‌دستی IL{101}} پپتیدهای ضد میکروبی می‌شود (شکل 2) [96]. در روده، NLRP6 تولید IL{105}}، عملکرد سلول‌های جامد، و هموستاز فلور را تنظیم می‌کند و با NLRP9 در دفاع در برابر ویروس‌ها همکاری می‌کند [106]. در تخمک های فنجانی، NLRP6 برای تنظیم ترشح موکوس در یک وزیکول التهابی و به روشی وابسته به اتوفاژی برای جلوگیری از تهاجم باکتری های روده نشان داده شد [106،107]. به همین ترتیب، NLRP6 برای جلوگیری از عفونت انتروویروس، با افزایش بار ویروسی در موش‌های ناک اوت که بطور سیستمیک به ویروس میوکاردیت مغزی یا MNV در موش‌های Nlrp6 ناک اوت و کنترل آلوده شده‌اند، جلوگیری می‌کند. نشان داده شد که NLRP6 از طریق مسیر اینترفرون با اتصال به RNA ویروسی از طریق آنزیم جداکننده RNA DHX15، عفونت انتروویروس را مهار می کند [108]. لیگاندهایی مانند RNA دو رشته ای (dsRNA) تولید شده توسط بسیاری از ویروس ها می توانند با NLRP6 برای القای جداسازی فاز مایع- مایع (LLPS) تعامل کنند. جهش در یک ناحیه با بار مثبت NLRP6 برای LLP ضروری است، که از تشکیل لکه NLRP6 ناشی از dsRNA، برش GSDMD و مرگ سلولی جلوگیری می کند و دفاع ضد میکروبی را در موش مختل می کند [107]. IECهای پستانداران می توانند ویروس را از طریق MDA{126}} و NLRP6 برای فعال کردن سیگنالینگ نوع III IFN یا از طریق TLR3 برای فعال کردن سیگنالینگ NF-kB تشخیص دهند [67]. RV ها به طور خاص IEC های کوچک میزبان را آلوده می کنند و استراتژی هایی را برای مقابله با مسیرهای سیگنال دهی IFN و NF-kB توسعه داده اند [109]. NLRP9 به طور خاص در IEC بیان می شود و عفونت RV را محدود می کند [110]. NLRP9b قطعات RNA دو رشته‌ای کوتاه را از طریق آنزیم جداکننده RNA Dhx9 تشخیص می‌دهد و با پروتئین‌های پیوندی ASC و کاسپاز{138}} تعامل می‌کند تا کمپلکس‌های وزیکول التهابی را ایجاد کند که IL{139}} و آپوپتوز ناشی از گاسترین D را ترویج می‌کند [109] .

سوپ سیستانچ دسرتیکولا

3.3. خودایمنی روده: چگونه شبکه عصبی روده در عفونت های بیماری زا نقش دارد

ENS انواع عملکردهای فیزیولوژیکی روده مانند حرکت روده را کنترل می کند که می تواند با نوروپاتی ناشی از عفونت یا مرگ سلول عصبی مختل شود [22،23]. نورون های مرتبط با روده ارتباط نزدیکی با سلول های ایمنی دارند و به طور مداوم عملکردهای هموستاتیک روده از جمله تحرک و درک مواد مغذی را کنترل و تنظیم می کنند [111]. عفونت‌های روده‌ای باکتریایی می‌توانند منجر به تغییرات التهابی مداوم در روده شوند که همراه با کاهش تعداد نورون‌های میانتریک ناشی از NLRP{5}} و آپوپتوز با واسطه کاسپاز-11-. در مقابل، ماکروفاژهای میانتریک روده می توانند به سرعت به عفونت روده پاسخ دهند تا مرگ نورون روده ای ناشی از عفونت را از طریق مسیر سیگنال دهی محور 2-آدرنرژیک-آرژیناز 1-پلی آمین محدود کنند [111]. عفونت توسط پاتوژن های مختلف دستگاه روده، از جمله باکتری ها و انگل ها، یک فنوتیپ محافظ را در ماکروفاژهای لایه میانتریک روده ایجاد می کند، بنابراین در محافظت از سلول های عصبی روده و عملکرد فیزیولوژیکی روده در طول عفونت های بعدی نقش ایفا می کند [112]. حفظ هموستاز بافتی و ترمیم آسیب در روده نیاز به عملکرد ترکیبی انواع سلول های متعدد از جمله سلول های اپیتلیال، سلول های ایمنی، سلول های استرومایی و سلول های گلیال دارد [23]. گلیال و پری سیت ها در روده در تماس نزدیک با سلول های اندوتلیال عروقی هستند و در مجموع سد روده- عروقی (GVB) را تشکیل می دهند [113]. اسپادونی و همکاران نشان داد که GVB ورود آنتی ژن ها و باکتری ها را به جریان خون هماهنگ می کند. سلول‌های گلیال روده می‌توانند سیگنال‌هایی را از نورون‌های روده و IEC برای حفظ GVB، که دارای مولکول قابل انتشار هشت برابر بزرگ‌تر از سد خونی مغزی است، ارسال و دریافت کنند. عفونت سالمونلا حصبه موش باعث افزایش مسیر سیگنالینگ کاتنین در سلول های اپیدرم روده می شود اما مسیر کاتنین را در سلول های اندوتلیال عروقی مهار می کند که منجر به عبور باکتری از GVB می شود (شکل 2) [114]. ENS بزرگترین اندام عصبی خارج از مغز است و می تواند تا حد زیادی در پاسخ و سازگاری با چالش های محلی به طور مستقل عمل کند [115]. سیستم عصب دهی در بافت های دستگاه گوارش برای حفظ عملکرد طبیعی دستگاه گوارش مهم است [23]. دستگاه گوارش توسط نورون های خارجی از گانگلیون ریشه پشتی و گانگلیون واگ عصب دهی می شود و همچنین توسط نورون های داخلی در عضله و زیر مخاط کنترل می شود [22]. در میان آنها، گیرنده‌های آسیب روده (نورون‌های Nociceptor) گیرنده‌های اصلی در دستگاه گوارش هستند که این اختلالات درد احشایی و اسهال رخ می‌دهند و باعث ایجاد رفلکس‌های عصبی التهابی و محافظ درد می‌شوند [116,117]. گیرنده های آسیب قادر به تعامل با میکروب های روده و سلول های روده هستند و در تنظیم دفاع مخاطی روده نقش دارند. گیرنده های آسیب گانگلیون ریشه پشتی برای مقاومت در برابر استعمار، تهاجم، و گسترش روده STm پیدا شد. گیرنده آسیب تعداد سلول های M اپیتلیوم مرتبط با فولیکول (FAE) و باکتری های رشته ای قطعه بندی شده (SFB) را با آزاد کردن پپتید مرتبط با ژن کلسی تونین (CGRP) تنظیم می کند و در نتیجه تهاجم STm را محدود می کند [116]. SFB یک میکروارگانیسم روده ای است که پرزهای روده و PP FAE را کلونیزه می کند و SFB تغییرات هیستونی را در IECs در مکان های موتیف غنی از گیرنده رتینوئیک اسید ایجاد می کند تا دفاع مرتبط با RA را در برابر عفونت های باکتریایی بیماریزا در ارگانیسم تقویت کند [118]. CGRP یک نوروپپتید است که پاسخ سلول های نوتروفیل و دندریتیک را در ارگانیسم تنظیم می کند [119]، سطح سلول های M و SFB را در روده تنظیم می کند تا از عفونت سالمونلا جلوگیری کند، و نقش تنظیمی کلیدی در هموستاز و پاسخ ILC2 ایفا می کند (شکل 2) [120]. ]. این یافته‌ها نقش مهمی از نورون‌های گیرنده مضر را در درک و دفاع در برابر پاتوژن‌های روده نشان می‌دهد.

ایمنی مخاطی روده نقش کلیدی در حفظ فلور مشترک و مقاومت در برابر عفونت های باکتریایی روده ایفا می کند [23]. در گذشته تصور می شد که این نقش عمدتاً توسط سیستم ایمنی روده و اپیتلیوم روده انجام می شود، اما مطالعات اخیر نشان داده است که ENS نیز ممکن است نقش مهمی ایفا کند [22]. IL{2}} به عنوان یک سیتوکین پلیوتروپیک کلیدی برای هموستاز و دفاع میزبان در روده ظاهر شده است. در سلول های ایمنی، IL{3}} یک سیتوکین پیش التهابی است که برای مبارزه با عفونت های باکتریایی مهاجم مانند STm مورد نیاز است. با این حال، IL{5}} با منشاء سلول های اپیتلیال و ایمنی هیچ اثر محافظتی در برابر عفونت STm روده ای ندارد [121]. عصب روده مستقیماً سیتوکین IL را تولید می‌کند که به نوبه خود بیان AMP را در سلول‌های حجاری افزایش می‌دهد تا سد روده را در برابر تهاجم باکتری تقویت کند [122]. برخلاف سلول‌های ایمنی و منابع اپیتلیال، نورون‌هایی که IL{9}} را بیان می‌کنند به‌طور غیر اضافی به سلول‌های حجاری دستور می‌دهند تا تولید AMP را برنامه‌ریزی کنند، سد داخل مخاطی استریل را در طول هموستاز تقویت کنند و به کشتن پاتوژن‌های روده در طول عفونت کمک کنند (شکل 2). ENS یک شاخه کلیدی از پاسخ ایمنی ذاتی است، نه تنها برای هماهنگ کردن هموستاز سد مخاطی بلکه در برابر عفونت های باکتریایی مهاجم [22].

3.4. ایمنی تغذیه ای: مبارزه برای ریزمغذی ها در رابط میزبان و پاتوژن

یون های فلزی یکی از مواد مغذی ضروری در پاتوژن ها و میزبان ها هستند. برای محدود کردن عفونت پاتوژن، سیستم ایمنی ذاتی میزبان مجموعه‌ای از مکانیسم‌ها را برای محدود کردن استفاده از یون‌های فلزی آن توسط باکتری‌های بیماری‌زا تکامل داده است، فرآیندی که به عنوان «ایمنی تغذیه‌ای» شناخته می‌شود [123]. در نتیجه، باکتری‌های بیماری‌زا نیز مکانیسم‌هایی را برای مقابله مؤثر با ایمنی غذایی میزبان، معمولاً با استفاده از سیستم‌های انتقال مختلف برای انتقال یون‌های فلزی به سلول‌های باکتری برای برآوردن نیازهای رشد باکتری، تکامل داده‌اند [124]. توانایی باکتری‌های بیماری‌زا برای رقابت با باکتری‌های معمول برای مواد مغذی برای بقای آنها در روده حیاتی است [125]. قبلاً توجه بر این بود که چگونه محدودیت فلزی رشد باکتری را مهار می کند، اما شواهد رو به رشدی وجود دارد که نشان می دهد میزبان ها همچنین از سمیت فلزات برای مسموم کردن مستقیم باکتری های داخل سلولی استفاده می کنند [126]. علاوه بر باکتری ها، بسیاری از عناصر کمیاب نقش کلیدی در عفونت های ویروسی دارند. به عنوان مثال، روی فرآیندهای برش آنزیمی پروتئاز و پلیمراز ویروسی و همچنین اتصال ویروسی، عفونت و بریدن سر را مهار می کند، در حالی که نقش تنظیمی در ایمنی ضد ویروسی با واسطه سلول T ایفا می کند [127]. ایمنی تغذیه فرآیند مهمی است که در طول عفونت همزمان ویروسی – باکتریایی مختل می شود. عفونت ویروس سنسیشیال تنفسی (RSV) رشد بیوفیلم سودوموناس آئروژینوزا (P. aeruginosa) را از طریق اختلال در تنظیم ایمنی تغذیه‌ای افزایش می‌دهد و بیشتر اجازه آزادسازی ترانسفرین را در آپیکال می‌دهد، در نتیجه فراهمی زیستی آهن را برای رشد بیوفیلم P. aeruginosa در داخل بدن و در شرایط آزمایشگاهی افزایش می‌دهد [128]. عفونت های ویروسی تنفسی هموستاز آهن میزبان را به هم می ریزد و عفونت های باکتریایی ثانویه مضر را ترویج می کند. این به درک ما از مکانیسم های عفونت همزمان ویروسی-باکتریایی می افزاید. وزیکول های خارج سلولی همچنین در انتقال تغذیه ای برون مرزی در طول عفونت همزمان باکتریایی-ویروسی شرکت می کنند [129]. اشغال نقاط اکولوژیکی در عفونت با رقابت برای یون‌های فلزی روشی رایج در عفونت همزمان است، اما مطالعات در مورد ایمنی تغذیه‌ای پاتوژن‌های روده در مراحل ابتدایی خود هستند، ما هنوز می‌توانیم اطلاعاتی از آنها استخراج کنیم تا بینش بیشتری در مورد فعل و انفعالات پاتوژن‌های مختلف به دست آوریم. عفونت همزمان آهن در تکثیر DNA و تکثیر سلولی نقش دارد و با اتصال لاکتوفرین و ترانسفرین و تعامل با نوتروفیل ها، ویروس ها را از بین می برد. سطوح آهن بیش از حد ممکن است فعالیت ویروسی و میزان جهش ویروس ها را افزایش دهد [126]. علاوه بر تنظیم سطح آهن در سلول های فردی برای کنترل سمیت سلولی تولید شده توسط آهن، تنظیم توزیع آهن نیز یک مکانیسم ایمنی ذاتی است که در برابر تهاجم پاتوژن ها به موجودات مقاومت می کند. عامل STm، SpvB کدگذاری شده توسط pSLT، محور هپسیدین-فروپورتین را از طریق مسیر IL-6/JAK/STAT3 تنظیم می‌کند، که منجر به کاهش ناقل‌های آهن سلولی در انتقال فریتین و تشدید اختلال در متابولیسم آهن می‌شود (شکل 2) ). در همان زمان، SpvB تولید مولکول‌های پیش‌التهابی مرتبط با نفوذ سلول‌های التهابی را با تنظیم بالای مسیر سیگنالینگ TREM{20}} ترویج می‌کند [130,131]. مکانیسم مشابهی در عفونت های انتروویروسی وجود دارد. عفونت با ویروس کوکساکی B3 (CVB3) موش‌های Balb/c باعث افزایش افتراقی بیان ژن متالوتیونین (MT1)، ناقل فلز دو ظرفیتی 1 (DMT1) و هپسیدین در روده و کبد می‌شود که منجر به افزایش مس/روی (مس) می‌شود. نسبت / Zn) در سرم [132]. کاهش سطح آهن آزاد با افزودن لیپوکالین 2 اگزوژن، یک پروتئین کیله کننده آهن میزبان، بار باکتری را در طول عفونت همزمان ویروسی-باکتریایی کاهش می دهد [129]. در حد فاصل بین میزبان و پاتوژن، کالمودولین با رقابت یا کیلیت کردن روی و منگنز بیماری زا، غیرفعال کردن پاتوژن ها و تضعیف دفاع آنها در برابر پاسخ های ایمنی میزبان، اثرات ضد میکروبی اعمال می کند [133]. در برخی موارد، پاتوژن ها توانایی رقابت با گرسنگی فلز روده ای با واسطه کالمودولین را ایجاد کرده اند. STm با بیان یک پروتئین ناقل روی با میل ترکیبی بالا (ZnuACB) بر کیلاسیون روی غلبه می‌کند و به STm اجازه می‌دهد در مواجهه با التهاب روده به طور طبیعی تکثیر شود و با باکتری‌های کامنسال رقابت کند [134]. بیشتر باکتری‌ها مانند E. coli، سالمونلا و بروسلا، روی را جذب کرده و از طریق سیستم جذب ZnuACB با کمبود روی مقابله می‌کنند [135]. در همین حال، STm از همان استراتژی برای فرار از جداسازی منگنز توسط کالمودولین استفاده می کند. توانایی پاتوژن برای به دست آوردن منگنز، به نوبه خود، عملکرد SodA و KatN را تقویت می کند، آنزیم هایی که از فلزات به عنوان کوفاکتور برای سم زدایی گونه های فعال اکسیژن استفاده می کنند. این فعالیت SodA وابسته به منگنز به باکتری ها اجازه می دهد تا از کالپروتکتین و کشتن نوتروفیل های واسطه گونه های اکسیژن فعال فرار کنند (شکل 2). بنابراین، اکتساب منگنز به STm اجازه می دهد تا بر دفاع ضد میکروبی میزبان غلبه کند و از رشد رقابتی آن در روده حمایت کند [133]. ویروس علاوه بر مقاومت غیرفعال در برابر ایمنی غذایی میزبان، نقش فعالی در ترویج عفونت از طریق تعدیل یون‌های خاص دارد. در رده های سلولی و اندام های روده مانند انسان، RV بخشی از IEC ها را آلوده می کند و سلول های آلوده آدنوزین 50 -دی فسفات (ADP) را آزاد می کنند که گیرنده های پورینرژیک P2Y1 را در سلول های اطراف فعال می کند که منجر به افزایش غلظت یون کلسیم داخل سلولی می شود که باعث ارتقاء آن می شود. تکثیر خود ویروس نشان داده شد که RV می تواند از مسیر سیگنال دهی پورینرژیک پاراکرین سلول ها برای تولید امواج کلسیم بین سلولی استفاده کند، که اختلال در تنظیم IEC ها را تقویت می کند و فیزیولوژی گوارشی افراد آلوده را تغییر می دهد و باعث اسهال می شود (شکل 2) [136].

مزایای مکمل سیستانچ - افزایش ایمنی

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3.5. میکروبیوتای روده و عفونت های مشترک: یک تعامل پیچیده

روده پستانداران توسط تریلیون ها میکروارگانیسم زندگی می کنند که بیشتر آنها باکتری هایی هستند که با میزبان خود در یک رابطه همزیستی تکامل یافته اند. عملکرد اصلی میکروبیوتا محافظت از روده در برابر پاتوژن های بیرونی و میکروارگانیسم های درون زا بالقوه مضر از طریق مکانیسم های مختلف از جمله رقابت مستقیم برای مواد مغذی محدود و تعدیل پاسخ ایمنی میزبان است [137]. کمک‌های اصلی میکروبیوتا به میزبان شامل هضم و تحویل کربوهیدرات، تولید ویتامین، توسعه بافت‌های لنفاوی مرتبط با روده، پلاریزاسیون پاسخ ایمنی خاص روده و جلوگیری از کلونیزاسیون پاتوژن است. به نوبه خود، پاسخ ایمنی روده القا شده توسط فلور commensal ترکیب میکروبیوتا را تنظیم می کند. با این حال، رابطه متقابل بین میزبان و میکروبیوتا زمانی که پاتوژن ها به آن حمله می کنند، مختل می شود. ساختار و همچنین فراوانی میکروبیوم روده تغییر می‌کند، که می‌تواند باعث ایجاد اثرات بازدارنده یا تسهیل‌کننده بر پاتوژن شود [137]. درک فعل و انفعالات عفونت همزمان باکتریایی و ویروسی در میکروبیوم روده می تواند به توسعه استراتژی هایی برای دستکاری میکروبیوم برای مبارزه با بیماری های عفونی کمک کند [125]. عفونت همزمان پاتوژن روده بر تغییرات فراوانی میکروبی مرتبط با عفونت های منفرد تأثیر می گذارد. شیلو متیو و همکاران ترکیب میکروبیوتای روده را در کودکان آلوده به دو ویروس اصلی RV و NoV و دو باکتری بیماری زا EAEC و EPEC به تنهایی یا به صورت همزمان ارزیابی کرد. نتایج نشان داد که فراوانی خانواده بیفیدوباکتریوم به عنوان پروبیوتیک با شدت عفونت های ویروسی-باکتریایی مخلوط افزایش می یابد. تعداد نسبی بیفیدوباکتری‌ها در عفونت‌های RV و NoV و بیشتر در E. coli بیماری‌زای همزمان کاهش یافت. اگرچه عفونت های مختلط EAEC در مقایسه با عفونت های ویروسی به تنهایی یا مخلوط EPEC منجر به تفاوت های میکروبی قابل توجهی شد، عفونت همزمان هر دو E. coli بیماری زا علائم بالینی را در کودکان تشدید کرد [13].

میکروبیوتای روده بر تکثیر ویروس در دستگاه گوارش و انتقال سیستمیک تأثیر می گذارد. شارون کی کوس و همکاران. فلور روده موش ها را با آنتی بیوتیک پاک کرد و متعاقبا آنها را با PV آلوده کرد. مشخص شد که مرگ و میر در موش های درمان نشده بیشتر از موش های تحت درمان با آنتی بیوتیک بود و ورود مجدد باکتری های مدفوع به گروه موش های تحت درمان با آنتی بیوتیک باعث افزایش بیماری PV شد. این نتایج نشان می دهد که موش های حاوی میکروبیوتا از تکثیر PV به طور موثرتری نسبت به موش هایی که فاقد میکروبیوتا هستند پشتیبانی می کنند (شکل 2) [55]. اتصال PV به پلی ساکاریدهای سطحی خاص مرتبط با میکروب باعث افزایش پایداری حرارتی ویروس و اتصال به سلول های میزبان می شود. ویروس ممکن است برای استفاده از میکروب‌های روده در مناسب‌ترین مکان‌ها برای انتقال به‌عنوان محرک‌هایی برای تکثیر تکامل یافته باشد [52،56]. در همین راستا، آنتی بیوتیک ها از عفونت مداوم MNoV جلوگیری کردند، اثری که با پر کردن میکروبیوتای باکتریایی معکوس شد. آنتی بیوتیک ها از عفونت بافتی جلوگیری نمی کنند یا بر تکثیر سیستمیک ویروس تأثیر نمی گذارند، اما به ویژه در روده مؤثر بودند. سیتوکین های ضد ویروسی گیرنده اینترفرون λ، Ifnlr1، و فاکتورهای رونویسی Stat1 و Irf3 برای آنتی بیوتیک ها برای جلوگیری از ماندگاری ویروس مورد نیاز هستند. بنابراین، میکروبیوتای باکتریایی ماندگاری انتروویروس را به گونه‌ای تقویت می‌کند که با اجزای خاصی از سیستم ایمنی ذاتی مقابله می‌کند [49]. گروه انتروویروس نیز نقش مهمی در حفظ هموستاز روده ای دارد. مکمل با ویروس های خاص می تواند به موش های دارای نقص ایمنی کمک کند تا توانایی خود را در ابتلا به عفونت انتروویروس بهبود بخشند و این مقاومت در برابر عفونت می تواند از طریق انتقال جانبی فلور مشترک بین میزبان ها منتقل شود. نتایج نقش انتروویروس‌ها را در مقاومت به عفونت‌های روده‌ای نشان می‌دهد و به بررسی مکانیسم‌های تعامل بین گروه-میزبان انتروویروس کمک می‌کند [41]. عفونت نوامبر با برانگیختن پاسخ IFN-I در کولون موش، از روده در برابر آسیب محافظت می کند، جایی که IFN-I بر روی IEC ها عمل می کند تا نسبت ماکروفاژهای وابسته به CCR و IL{15}}لنفوسیت های طبیعی را افزایش دهد. در نتیجه سیگنالینگ pSTAT3 در IEC ها را ترویج می کند. عفونت MNV نقش محافظتی در آسیب روده ای ناشی از DSS و عفونت روده ای ناشی از سیتروباکتر رامنوسوس دارد (شکل 2) [42,138].

4. نتیجه گیری

نشان داده شد که عفونت‌های باکتریایی و ویروسی می‌توانند در چندین مکان از جمله دستگاه تنفسی و دستگاه روده رخ دهند. مجرای روده محیطی پیچیده و پیچیده است که توسط محرک های بیماری زا پیچیده تر می شود و جنبه های مختلفی را در بر می گیرد. فن آوری های نوظهور مانند توالی یابی با توان عملیاتی بالا (متاژنومیک، متابولومیک، متالومیک، و غیره) به ما اجازه می دهد تا عفونت های پاتوژن روده ای را از دیدگاهی جامع درک کنیم. مدل‌های ارگانوئیدی محیط روده را واقعی‌تر از سلول‌ها به تنهایی در سنجش عفونت شبیه‌سازی می‌کنند و توالی‌یابی تک سلولی درک کاملی از رشد درون سلولی از دیدگاه سلولی فراهم می‌کند. در نتیجه، مطالعه عفونت همزمان پاتوژن روده وارد فاز جدید و جامع‌تری می‌شود، اما کارهای بیشتری برای توضیح بیشتر مکانیسم‌های تعامل باکتری-ویروس-روده وجود دارد. با تمرکز بر روی تعاملات پاتوژن-بیمارگر و پاتوژن-میزبان، نه فقط بر پاتوژن، می توان از این مسیرها برای شناسایی اهداف درمانی جدید استفاده کرد.

منابع

1. چن، سی. وانگ، LP; یو، جی ایکس؛ چن، ایکس. وانگ، RN; یانگ، XZ; ژنگ، اس.اف. یو، اف. ژانگ، ZK; لیو، اس جی. و همکاران شیوع انتروپاتوژن ها در بیماران سرپایی مبتلا به اسهال حاد از مناطق شهری و روستایی، جنوب شرقی چین، 2010-2014. صبح. جی تروپ. پزشکی هیگ 2019، 101، 310–318. [CrossRef] [PubMed]

2. Li, LL; لیو، ن. هامفریس، ای.ام. یو، جی.ام. لی، اس. لیندسی، BR; Stine، OC; Duan، ZJ علت شناسی بیماری اسهالی و ارزیابی عفونت همزمان ویروسی-باکتریایی در کودکان زیر 5 سال در چین: یک مطالعه مورد-شاهدی همسان. کلین میکروبیول. آلوده کردن 2016, 22, 381.e9–381.e16. [CrossRef]

3. ژانگ، اس ایکس; ژو، YM; خو، دبلیو. تیان، ال جی; چن، JX; چن، SH; دانگ، ZS; Gu، WP; یین، جی دبلیو. سرانو، ای. و همکاران تأثیر عفونت های همزمان با پاتوژن های روده ای بر کودکان مبتلا به اسهال حاد در جنوب غربی چین. آلوده کردن دیس Poverty 2016, 5, 64. [CrossRef] [PubMed]

4. شریواستاوا، AK; کومار، اس. Mohakud، NK; سوار، م. Sahu، PS علل متعدد اسهال عفونی و عفونت های همزمان در یک مطالعه غربالگری مبتنی بر سرپایی کودکان در اودیشا، هند. پاتوژن روده. 2017، 9، 16. [CrossRef] [PubMed]

5. آرانگو دوک، جی. Acevedo Ospina، HA درک عفونت همزمان TGEV-ETEC از طریق لنز پروتئومیکس: داستانی از اسهال خوک. پروتئوم کلین Appl. 2018, 12, e1700143. [CrossRef]

6. ژائو، ZP; یانگ، ز. لین، WD; وانگ، وای؛ یانگ، جی. جین، WJ; Qin، AJ میزان عفونت همزمان برای ویروس‌های اسهال خوکچه در چین و خصوصیات ژنتیکی ویروس اسهال اپیدمی خوک و کوبو ویروس خوک. اکتا ویرول. 2016، 60، 55-61. [CrossRef]

7. شیا، ال. دای، ال. زو، ال. هو، دبلیو. یانگ، Q. آنالیز پروتئومی سلولهای IPEC-J2 در پاسخ به عفونت همزمان توسط ویروس گاستروآنتریت قابل انتقال خوک و اشریشیا کلی K88 انتروتوکسیژنیک. پروتئوم کلین Appl. 2017, 11, 1600137. [CrossRef]

8. واتانابه، TTN; دوبووی، ای جی. ایوانز، دی. لنگهر، IM; فراکون، جی. Ezelle، LB; دل پیرو، اف. شیوع پاروویروس 2b سگ و عفونت کلستریدیوم دیفیسیل در سمورهای پنجه کوچک آسیایی. J. Vet. تشخیص دهید. تحقیق کنید. 2020، 32، 226-229. [CrossRef]

9. بهاتارای، وی. شارما، اس. رجال، KR; Banjara، MR عفونت همزمان با کمپیلوباکتر و روتاویروس در کودکان کمتر از {2}سال مبتلا به گاستروانتریت حاد در نپال در طول 2017-2018. BMC Pediatr. 2020، 20، 68. [CrossRef]

10. مور، MD; Jaykus، LA ویروس-باکتری تعامل: پیامدها و پتانسیل برای علوم کاربردی و کشاورزی. ویروس‌ها 2018، 10، 61. [CrossRef]

11. آزودو، م. مولیس، ال. عفونت همزمان ویروسی و باکتریایی آگنیهوترام، S. و پیامدهای آن. SciFed Virol. Res. J. 2017, 1. [CrossRef]

12. وانگ، ج. خو، ز. نیو، پ. ژانگ، سی. ژانگ، جی. گوان، ال. کان، بی. دوان، ز. Ma, X. یک روش PCR رونویسی معکوس دو لوله ای برای تشخیص همزمان پاتوژن های ویروسی و باکتریایی اسهال عفونی. Biomed. Res. بین المللی 2014، 2014، 648520. [CrossRef] [PubMed]

13. متیو، س. اسماتی، MK; الانصاری، ک. نصرالله، ج.ک. آل ثانی، AA; عفونت های ترکیبی ویروسی-باکتریایی یاسین، HM و اثرات آنها بر میکروبیوتای روده و بیماری های بالینی در کودکان. علمی نسخه 2019، 9، 865. [CrossRef]

14. Li, HY; Li، BX; لیانگ، QQ; جین، XH; تانگ، ال. دینگ، QW; وانگ، ZX; عفونت کروناویروس دلتای Wei، ZY Porcine، جوامع باکتریایی در روده بزرگ و مدفوع خوک‌های نوزاد را تغییر می‌دهد. Microbiology Open 2020, 9, e1036. [CrossRef] [PubMed]

15. Sabey, KA; آهنگ، SJ; جولز، ا. نایت، آر. Ezenwa، VO عفونت همزمان و مدت زمان عفونت نحوه تأثیر عوامل بیماری زا بر میکروبیوتای روده گاومیش آفریقایی را شکل می دهد. ISME J. 2021، 15، 1359-1371. [CrossRef]

16. مویو، اس جی; کومدال، او. بلومبرگ، بی. هانویک، ک. Tellevik، MG; مازل، سی. Langeland، N. تجزیه و تحلیل جامع شیوع، ویژگی های اپیدمیولوژیک، و ویژگی های بالینی تک عفونت و عفونت همزمان در بیماری های اسهالی در کودکان در تانزانیا. صبح. J. Epidemiol. 2017، 186، 1074-1083. [CrossRef]

17. Bain, CC; Mowat، AM ماکروفاژها در هموستاز روده و التهاب. ایمونول. Rev. 2014, 260, 102-117. [CrossRef] [PubMed]

18. تو، ال. نوتی، م. کربس، پی. آرام باشید: سد روده ای در حد فاصل صلح و جنگ. سلول مرگ دیس. 2019، 10، 849. [CrossRef]

19. Allaire, JM; کراولی، اس ام. قانون، HT; چانگ، سی. Ko، HJ; Vallance، BA اپیتلیوم روده: هماهنگ کننده مرکزی ایمنی مخاطی. Trends Immunol. 2018، 39، 677-696. [CrossRef] [PubMed]

20. پنگ، ج. تانگ، ی. Huang, Y. سلامت روده: نتایج تعاملات ایمنی میکروبی و مخاطی در خوک ها. انیمیشن. Nutr. 2021، 7، 282-294. [CrossRef] [PubMed]

21. Metzger، RN; Krug، AB; Eisenacher، K. Enteric Virome Sensing - نقش آن در هموستاز روده و ایمنی. ویروس‌ها 2018، 10، 146. [CrossRef] [PubMed]

22. برینکمن، دی جی; تن هوو، ع. Vervoordeldonk، MJ; Luyer، MD; de Jonge، WJ تعاملات عصبی ایمنی در روده و اهمیت آنها برای ایمنی روده. Cels 2019, 8, 670. [CrossRef] [PubMed]

23. یو، بی بی. مزمانیان، SK شبکه روده ای: تعاملات بین سیستم ایمنی و عصبی روده. مصونیت 2017، 46، 910-926. [CrossRef] [PubMed]

24. شیا، پ. وو، ی. لیان، اس. یان، ال. منگ، ایکس. دوان، کیو. Zhu, G. پیشرفت تحقیق در مورد انتقال سیگنال گیرنده Toll مانند و نقش آن در پاسخ های ایمنی ضد میکروبی. Appl. میکروبیول. بیوتکنول. 2021، 105، 5341-5355. [CrossRef]

25. Soderholm, AT; Pedicord، VA سلول های اپیتلیال روده: در سطح مشترک میکروبیوتا و ایمنی مخاطی. ایمونولوژی 2019، 158، 267-280. [CrossRef]

26. Clay، PA; دافی، MA; رودولف، اثرات اولویت VHW درون میزبان و زمان اپیدمی، شدت شیوع را در جمعیت‌های مبتلا به هم‌آلودگی تعیین می‌کند. Proc. Biol. علمی 2020, 287, 20200046. [CrossRef]

27. McCullers، JA پیشگیری و درمان عفونت های باکتریایی ثانویه با عوامل ضد ویروسی. آنتی ویروس آنجا 2011، 16، 123-135. [CrossRef]

28. Hunter، P. عفونت همزمان: زمانی که کل می تواند بزرگتر از مجموع باشد: واکنش پیچیده به عفونت همزمان پاتوژن های مختلف می تواند علائم متغیری ایجاد کند. EMBO Rep. 2018, 19, e46601. [CrossRef]

29. شی، ز. Gewirtz، AT Together Forever: تعاملات باکتریایی و ویروسی در عفونت و ایمنی. ویروس‌ها 2018، 10، 122. [CrossRef]

30. المند، EA; مور، دکتر Jaykus، LA ویروس-باکتری تعامل: یک موضوع در حال ظهور در عفونت انسان. ویروس‌ها 2017، 9، 58. [CrossRef]

31. شیا، ال. دای، ال. یو، کیو. یانگ، Q. عفونت ویروسی گاستروآنتریت قابل انتقال مداوم چسبندگی اشرشیاکلی K88 انتروتوکسیژنیک را با ترویج انتقال اپیتلیال- مزانشیمی در سلول های اپیتلیال روده افزایش می دهد. جی. ویرول. 2017، 91، 1-12. [CrossRef] [PubMed]

32. AM, DIB; پترون، جی. کونته، نماینده مجلس؛ سگانتی، ال. Ammendolia، MG; تیناری، ع. آیوسی، ف. مارکتی، ام. سوپرتی، F. عفونت سلول های شبه انتروسیتی انسانی با روتاویروس باعث افزایش تهاجم یرسینیا enter ocolitica و Y. pseudotuberculosis می شود. جی. مد. میکروبیول. 2000، 49، 897-904. [CrossRef]

33. دونگ، ج. ژانگ، دی. لی، جی. لیو، ی. ژو، اس. یانگ، ی. خو، ن. یانگ، کیو. Ai, X. Genistein با ایجاد اختلال در تشکیل بیوفیلم با واسطه سنجش حد نصاب و تولید آئرولیزین، پاتوژنز آئروموناس هیدرو فیلا را مهار می کند. جلو. داروسازی 2021, 12, 753581. [CrossRef] [PubMed]

34. برتوچیو، م. پیسرنو، آی. Scoglio، ME چسبندگی سویه‌های آئروموناس هیدروفیلا به سلول‌های شبه انتروسیتی انسانی که از قبل با روتاویروس آلوده شده‌اند. J. قبلی پزشکی 2012، 53، 165-168.

35. Krawczyk-Balska، A. لادزیاک، م. برمیسترز، م. Scibek، K. کالیپولیت، کنترل با واسطه RNA BH در لیستریا مونوسیتوژنز: بینشی در مورد مکانیسم‌های تنظیمی و نقش‌ها در متابولیسم و ​​بیماری‌زایی. جلو. میکروبیول. 2021, 12, 622829. [CrossRef] [PubMed]

36. سوپرتی، ف. پترون، جی. پیسانی، س. مورلی، آر. آمندولیا، م. Seganti، L. Superinfection توسط لیستریا مونوسیتوژنز سلول های کشت شده شبه انتروسیتی انسانی آلوده به ویروس فلج اطفال یا روتاویروس. جی. مد. میکروبیول. 1996، 185، 131-137. [CrossRef]

37. پاتینایاکه، ص. Hsu، AC; Wark, PA Innate Immunity and Immune Evasion توسط Enterovirus 71. Viruses 2015, 7, 6613-6630. [CrossRef] [PubMed]

38. نصری، د. بوسلما، ال. پیلت، اس. بورلت، تی. عونی، م. پوزتو، ب. منطق اساسی، روش های فعلی و جهت گیری های آینده برای تایپ مولکولی انتروویروس انسانی. کارشناس کشیش مول. تشخیص دهید. 2007، 7، 419-434. [CrossRef]

39. بارتون، ES; سفید، DW; کاتلین، جی اس. برت مک کللان، کالیفرنیا؛ انگل، م. الماس، ام اس; میلر، وی.ال. زمان تأخیر ویروس هرپس ویرجین، HWt محافظت همزیستی را در برابر عفونت باکتریایی ایجاد می کند. طبیعت 2007، 447، 326-329. [CrossRef]

40. مک داف، دی. ریس، TA; کیمی، جی.ام. ویس، لس آنجلس; آهنگ، سی. ژانگ، ایکس. کمبال، ع. دوان، ای. Carrero، JA; بویسون، بی. و همکاران تکمیل فنوتیپی نقص ایمنی ژنتیکی با عفونت مزمن ویروس هرپس. Elife 2015, 4, e04494. [CrossRef]

41. اینگل، اچ. لی، اس. آی، تی. ارودال، ع. راجرز، آر. ژائو، جی. سولندر، ام. پیترسون، ST; لاک، ام. لیو، تی سی؛ و همکاران مکمل ویروسی نقص ایمنی از طریق اینترفرون-لامبدا در برابر پاتوژن های روده ای محافظت می کند. نات. میکروبیول. 2019، 4، 1120–1128. [CrossRef] [PubMed]

42. نیل، ج.ا. ماتسوزاوا-ایشیموتو، ی. کرنباوئر-هولزل، ای. شوستر، اس ال. سوتا، اس. ونزون، م. دلاری، س. گالوائو نتو، آ. هاین، ا. هادسمن، دی. و همکاران IFN-I و IL{4}} واسطه اثرات محافظتی عفونت ویروسی روده هستند. نات. میکروبیول. 2019، 4، 1737–1749. [CrossRef]

43. بوک، ک. پریخودکو، وی جی؛ سبز، KY؛ Sosnovtsev، SV آپوپتوز در سلول‌های RAW264.7 آلوده به نوروویروس موشی با کاهش سوروایوین همراه است. جی. ویرول. 2009، 83، 3647-3656. [CrossRef] [PubMed]

44. اندینو، ع. Hanning، I. Salmonella enterica: تفاوت‌های بقا، کلونیزاسیون و حدت بین سرووارها. علمی World J. 2015, 2015, 520179. [CrossRef]

45. Agnihothram, SS; باسکو، MD؛ مولیس، ال. فولی، اس ال. هارت، من سونگ، ک. Azevedo، MP عفونت ماکروفاژهای موش توسط سالمونلا وارد سرووار هایدلبرگ عفونت نوروویروس موشی و آپوپتوز ناشی از ویروس را مسدود می کند. PLoS ONE 2015, 10, e0144911. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​اریکسون، AK; جسوداسان، روابط عمومی؛ مایر، ام جی; نرباد، ع. زمستان، SE; فایفر، باکتری JK، عفونت همزمان با ویروس روده سلول های پستانداران را تسهیل می کند و نوترکیبی ژنتیکی را ترویج می کند. سلول میزبان میکروب 2018، 23، 77–88.e75. [CrossRef]

47. Wachsman، MB; کاستیا، وی. Holgado، APdR؛ تورس، RAd. سسما، ف. Coto، CE Enterocin CRL35 مراحل پایانی تکثیر HSV-1 و HSV-2 را در شرایط آزمایشگاهی مهار می‌کند. آنتی ویروس Res. 2003، 58، 17-24. [CrossRef]

48. Paquette، SJ; رویتر، T. Escherichia coli: سرنخ های فیزیولوژیکی که سنتز مولکول های ضد میکروبی را فعال می کنند. دامپزشک علمی 2020، 7، 184. [CrossRef]

49. بالدریج، م. نیس، تی. مک کیون، بی. یوکویاما، سی. کمبال، ع. ویدون، ام. الماس، م. ایوانووا، ی. آرتیوموف، م. میکروب‌های Virgin، H. Commensal و اینترفرون-λ تداوم عفونت نوروویروس موش روده‌ای را تعیین می‌کنند. علوم 2015، 347، 266-269. [CrossRef]

50. Rowe, HM; ملیوپولوس، VA; آیورسون، آ. بومه، پی. شولتز-چری، اس. Rosch، JW تعامل مستقیم با آنفولانزا باعث افزایش چسبندگی باکتری ها در طول عفونت های تنفسی می شود. نات. میکروبیول. 2019، 4، 1328–1336. [CrossRef]

51. دومینگو، ای. جهش های ویروس هلند، J. RNA و تناسب اندام برای بقا. آنو. Rev. Microbiol. 1997، 51، 151-178. [CrossRef] [PubMed]

52. جونز، MK; واتانابه، م. زو، اس. Graves، CL; Keyes، LR; Grau، KR; گونزالس-هرناندز، MB; آیوین، NM; Wobus، CE; وینجه، جی. و همکاران باکتری های روده ای باعث ایجاد عفونت نورویروسی انسان و موش در سلول های B می شوند. Science 2014, 346, 755-759. [CrossRef]

53. میورا، تی. سانو، دی. سوئناگا، ا. یوشیمورا، تی. فوزاوا، م. ناکاگومی، تی. ناکاگومی، او. Okabe، S. مواد شبه آنتی ژن گروه خونی باکتری های روده انسان به عنوان جاذب های اختصاصی برای نورویروس های انسانی. جی. ویرول. 2013، 87، 9441-9451. [CrossRef]

54. برگر، AK; یی، اچ. کرنز، DB; Mainou، BA باکتری ها و اجزای پوشش باکتریایی، پایداری حرارتی reovirus پستانداران را افزایش می دهند. PLoS Pathog. 2017, 13, e1006768. [CrossRef]

55. کوس، س. بهترین، جی. اتریج، سی. Pruijssers، A.; فریرسون، جی. هوپر، ال. درمودی، تی. Pfeiffer, J. میکروبیوتای روده تکثیر ویروس روده و پاتوژنز سیستمیک را ترویج می کنند. Science 2011, 334, 249-252. [CrossRef]

56. رابینسون، سی ام; جسوداسان، روابط عمومی؛ Pfeiffer, JK اتصال لیپوپلی ساکارید باکتریایی، پایداری ویریون را افزایش می دهد و تناسب محیطی یک ویروس روده را ارتقا می دهد. سلول میزبان میکروب 2014، 15، 36-46. [CrossRef]

57. روشا-پریرا، ج. جیکوبز، اس. نوپن، اس. وربکن، ای. مایکلز، تی. Neyts, J. Interferon lambda (IFN-lambda) به طور موثر انتقال نورویروس را در مدل موش مسدود می کند. آنتی ویروس Res. 2018، 149، 7-15. [CrossRef] [PubMed]

58. اشکر، ع.ا. Mossman، KL; کومبز، BK; Gyles، CL; مکنزی، R. FimH چسبندگی فیمبریای نوع 1 یک القا کننده قوی پاسخ های ضد میکروبی ذاتی است که نیاز به سیگنال دهی TLR4 و اینترفرون نوع 1 دارد. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000233. [CrossRef]

59. ندلکوویچ، م. Sastre، DE; سوندبرگ، رشته تاژک باکتری EJ: یک نانوساختار چندمنظوره فوق مولکولی. بین المللی جی. مول. علمی 2021, 22, 7521. [CrossRef] [PubMed]

60. سئو، اچ. دوان، کیو. Zhang, W. واکسن‌ها علیه گاستروانتریت، پیشرفت‌ها و چالش‌های فعلی. میکروب های روده 2020، 11، 1486-1517. [CrossRef] [PubMed]

61. ژانگ، بی. شاسینگ، بی. شی، ز. اوچیاما، آر. ژانگ، ز. دنینگ، TL; کرافورد، SE; Pruijssers، AJ; Iskarpatyoti، JA; استس، MK; و همکاران عفونت ویروسی. پیشگیری و درمان عفونت روتا ویروس از طریق TLR5/NLRC4-تولید واسطه‌ای IL-22 و IL-18. Science 2014, 346, 861–865. [CrossRef] [PubMed]

62. کاروالیو، FA; نالبانتوغلو، آی. ایتکن، جی دی. اوچیاما، آر. سو، ی. دوهو، جی اچ. ویجی کومار، م. گیرنده فلاژلین Gewirtz، AT سیتوزولی NLRC4 از موش ها در برابر چالش های مخاطی و سیستمیک محافظت می کند. ایمونول مخاطی. 2012، 5، 288-298. [CrossRef]

63. پنگ، جی. شین، DL; لی، جی. وو، NH; هرلر، جی. تداخل ویروسی وابسته به زمان بین ویروس آنفولانزا و ویروس کرونا در عفونت سلول‌های اپیتلیال راه هوایی متمایز خوک. Virulence 2021, 12, 1111-1121. [CrossRef] [PubMed]

64. شیا، پ. لیان، اس. وو، ی. یان، ال. کوان، جی. Zhu، G. روی یک سیگنال بین پادشاهی مهم بین میزبان و میکروب است. دامپزشک Res. 2021، 52، 39. [CrossRef] [PubMed]

65. ژانگ، سی. لیو، ی. چن، اس. کیائو، ی. ژنگ، ی. خو، ام. وانگ، ز. هو، جی. وانگ، جی. Fan, H. اثرات عفونت داخل بینی با ویروس کاذب AH02LA بر جامعه میکروبی و وضعیت ایمنی در ایلئوم و کولون خوکچه ها. ویروس‌ها 2019، 11، 518. [CrossRef]

66. مارتنز، EC; نویمان، ام. دسای، MS برهمکنش میکروارگانیسم‌های مشترک و بیماری‌زا با سد مخاطی روده. نات. Rev. Microbiol. 2018، 16، 457-470. [CrossRef]

67. Segrist، E. Cherry, S. استفاده از سیستم‌های مدل متنوع برای تعریف دفاع اپیتلیال روده برای عفونت‌های ویروسی روده. سلول میزبان میکروب 2020، 27، 329-344. [CrossRef]

68. Ranhotra، HS; Flannigan، KL; شجاع، م. موکرجی، اس. لوکین، دی جی؛ هیروتا، SA; مانی، S. تنظیم با واسطه گیرنده زنوبیوتیک عملکرد سد روده و ایمنی ذاتی. هسته دریافت کنید. Res. 2016, 3, 101199. [CrossRef]

69. اوتول، RF; شوکلا، اس دی؛ والترز، EH آیا بیان گیرنده سلول میزبان ارتباطی بین چسبندگی باکتری و بیماری مزمن تنفسی ایجاد می کند؟ J. Transl. پزشکی 2016، 14، 304. [CrossRef] [PubMed]

70. آیزنرایش، دبلیو. رودل، تی. هیزمن، جی. Goebel, W. چگونه پاتوژن های باکتریایی ویروسی و داخل سلولی متابولیسم سلول های میزبان را مجددا برنامه ریزی می کنند تا امکان تکثیر درون سلولی آنها فراهم شود. جلو. سلول. آلوده کردن میکروبیول. 2019، 9، 42. [CrossRef]

71. مینارد، ND; Gutschow، MV; توس، EW; مخفی، MW ویروس یک مهندس متابولیک است. بیوتکنول. J. 2010, 5, 686-694. [CrossRef] [PubMed]

72. المنتایت، ر. کوماساکا، ن. رابرتز، ک. فلمینگ، آ. دان، ای. پادشاه، HW; کلشچونیکوف، وی. دابروسکا، م. پریچارد، اس. بولت، ال. و همکاران سلول های دستگاه روده انسان در فضا و زمان نقشه برداری شده اند. طبیعت 2021، 597، 250-255. [CrossRef] [PubMed]

73. ویلن، سی. لی، اس. حسیه، ل. باغ باغ، ر. دسای، سی. هایکس، بی. مک آلستر، ام. بالس، دی. فیلی، تی. برستوف، جی. و همکاران تروپیسم برای سلول های توفت، ارتقای ایمنی پاتوژنز نوروویروس را تعیین می کند. Science 2018, 360, 204-208. [CrossRef] [PubMed]

74. مابوت، NA; دونالدسون، دی اس؛ اوهنو، اچ. ویلیامز، آی آر. ماهاجان، A. سلول های میکروفولد (M): پست های نظارت ایمنی مهم در اپیتلیوم روده. ایمونول مخاطی. 2013، 6، 666-677. [CrossRef]

75. شیما، ح. واتانابه، تی. فوکودا، اس. فوکوکا، اس. اوهارا، او. Ohno، H. یک واکسن مخاطی جدید که سلول‌های پچ M Peyer را هدف قرار می‌دهد، پاسخ‌های IgA اختصاصی آنتی‌ژن محافظتی را القا می‌کند. بین المللی ایمونول. 2014، 26، 619-625. [CrossRef]

76. ناکامورا، ی. میمورو، اچ. کونیساوا، جی. فوروساوا، ی. تاکاهاشی، دی. فوجیمورا، ی. کایشو، تی. کییونو، اچ. انتقال آنتی ژن وابسته به سلول هاس، K. میکروفولد کولیت عفونی را با القای ایمنی سلولی خاص آنتی ژن کاهش می دهد. ایمونول مخاطی. 2020، 13، 679-690. [CrossRef]

77. بل، س. پنسه، م. وانگ، ی. لی، ی. روان، ک. هاسل، بی. لیل، تی. زمستان، اس. خاویر، آر. سلول های هوپر، L. Paneth در طول عفونت باکتریایی روده، لیزوزیم را از طریق اتوفاژی ترشحی ترشح می کنند. Science 2017, 357, 1047-1052. [CrossRef]