اثرات مفید مکمل‌های کتوژنیک اگزوژن بر فرآیندهای پیری و بیماری‌های عصبی مرتبط با سن قسمت 1

خلاصه:

امید به زندگی انسان ها تا به امروز به طور مداوم افزایش یافته است، اما وضعیت سلامتی آنها (طول عمر) به میزان مشابهی افزایش نیافته است. برای کاهش بار عظیم پزشکی، اقتصادی و روانی ناشی از این اختلاف، بهبود طول عمر مورد نیاز است که منجر به تاخیر در روند پیری و ایجاد بیماری‌های مرتبط با افزایش سن و در نتیجه افزایش طول عمر می‌شود.

امید به زندگی مدت زمانی است که یک فرد می تواند در این دنیا زنده بماند و عوامل زیادی از جمله ژن ها، رژیم غذایی، عادات زندگی و ... بر آن تاثیر می گذارد. حافظه یکی از مهم ترین توانایی های مغز انسان است. می تواند به ما کمک کند اطلاعاتی به دست آوریم، قطعات زندگی را ثبت کنیم و تصمیمات درستی بگیریم. آیا رابطه ای بین این دو وجود دارد؟

مطالعات نشان داده اند که در واقع بین امید به زندگی و حافظه رابطه وجود دارد. با افزایش سن، امید به زندگی به تدریج کاهش می یابد. با این حال، اگر آنها بتوانند سطح خاصی از سلامتی خود را حفظ کنند، مانند ورزش کردن و عادات غذایی خوب، طول عمر آنها نیز افزایش می یابد. به همین ترتیب، حافظه افراد با افزایش سن به تدریج کاهش می یابد. اما اگر آنها بتوانند برای بهبود مهارت های حافظه خود قدم بردارند، مغز آنها جوان و انعطاف پذیر می ماند.

همانطور که گفتیم، رابطه بین امید به زندگی و حافظه پیچیده است، اما یک پیوند وجود دارد. اگرچه افراد نمی توانند ژن یا امید به زندگی خود را تعیین کنند، اما می توانند با تلاش خود سلامت و حافظه خود را بهبود بخشند. به عنوان مثال، ورزش، حفظ عادات خواب خوب، و خوردن بیشتر میوه ها و سبزیجات تازه، می تواند به بهبود سلامت کلی و عملکرد مغز کمک کند. علاوه بر این، ورزش منظم مغز، یادگیری مهارت ها و دانش های جدید، شرکت در فعالیت های اجتماعی و... نیز می تواند به بهبود حافظه کمک کند.

به طور خلاصه، بین امید به زندگی و حافظه ارتباطی وجود دارد، اما مطلق نیست. صرف نظر از طول عمر، باید هر روز زندگی را گرامی بداریم و شاخص سلامت و شادی خود را از طریق سبک زندگی سالم و نگرش مثبت بهبود بخشیم. اجازه دهید از سفر شگفت انگیز زندگی با هم لذت ببریم! مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ دسرتیکولا یک ماده دارویی سنتی چینی است که اثرات منحصر به فرد زیادی دارد که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی سیستانش دسرتیکولا از ترکیبات فعال متعددی که شامل تانیک اسید، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره است، ناشی می شود. این مواد می توانند سلامت مغز را از طریق مسیرهای مختلف ارتقا دهند.

روی 10 روش برای بهبود حافظه کلیک کنید

بنابراین، توسعه ابزارهای درمانی جدید برای کاهش فرآیندهای پیری و بیماری های مرتبط و افزایش امید به زندگی موضوعی است که مورد توجه روزافزون قرار می گیرد. به طور گسترده پذیرفته شده است که کتوز (افزایش سطح کتون بدن، به عنوان مثال، هیدروکسی بوتیرات) می تواند اثرات محافظت کننده عصبی ایجاد کند.

اثرات محافظت عصبی ناشی از کتوز ممکن است منجر به بهبود وضعیت سلامتی و تاخیر در پیری و ایجاد بیماری های مرتبط از طریق بهبود عملکرد میتوکندری، اثرات آنتی اکسیدانی و ضد التهابی، استیلاسیون هیستونی و غیرهیستونی، هیدروکسی بوتیریلاسیون هیستون ها، تعدیل سیستم های انتقال دهنده عصبی و RNA شود. کارکرد.

ثابت شده است که تجویز مکمل‌های کتوژنیک برون‌زا یک روش مؤثر برای القا و حفظ وضعیت سالم کتوز تغذیه‌ای است. در نتیجه، مکمل‌های کتوژنیک برون‌زا، مانند نمک‌های کتون و استرهای کتون، ممکن است فرآیندهای پیری را کاهش دهند، شروع بیماری‌های مرتبط با سن را به تاخیر بیندازند و از طریق کتوز طول عمر را افزایش دهند.

هدف این بررسی خلاصه کردن علائم اصلی فرآیندهای پیری و مسیرهای سیگنالی خاص در ارتباط با تأثیرات سودمند مکمل‌های کتوژنیک خارجی برانگیخته کتوز بر طول عمر، فرآیندهای پیری، شایع‌ترین بیماری‌های عصبی مرتبط با بیماری (بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون جانبی، و آمیو) است. اسکلروز)، و همچنین اختلال در عملکردهای یادگیری و حافظه.

کلیدواژه: مکمل کتوژنیک کتوز؛ سالخورده؛ طول عمر؛ بیماری نورودژنراتیو؛ یادگیری؛ حافظه

1. معرفی

فرآیندهای پیری منجر به کاهش غیرقابل برگشت عملکردهای فیزیولوژیکی طبیعی (کاهش عملکرد وابسته به زمان) و بیماری های مرتبط با سن می شود. نشان داده شده است که چندین ژن و فاکتورهای محیطی می توانند عملکردهای سلولی را تعدیل کنند که منجر به ظهور علائم بارز پیری می شود، مانند پیری سلولی، اختلال عملکرد میتوکندری، از دست دادن پروتئوستاز، ساییدگی تلومر، حس غیرقابل تنظیم مواد مغذی، فرسودگی سلول های بنیادی، و epigenetic [1,2, ].

این تغییرات ممکن است، برای مثال، التهاب مزمن و پیری ایجاد کند که منجر به افزایش خطر بیماری‌های مزمن مرتبط با افزایش سن، مانند بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی (به عنوان مثال، بیماری آلزایمر)، پوکی استخوان، بیماری‌های قلبی عروقی، سرطان، دیابت، سارکوپنی و استئوآرتریت می‌شود [1،2]. افزایش جمعیت سالمندان در سراسر جهان پیش‌بینی شده است، زیرا در سال 2019 حدود 9 درصد از افراد بالای 65 سال سن داشتند و پیش‌بینی می‌شد که این تعداد تا سال 2050 به حدود 17 درصد افزایش یابد [3،4].

طول عمر انسان در نتیجه ابزارهای درمانی بیشتر و موثرتر و بهبود شرایط زندگی در حال افزایش است، اما وضعیت سلامت بیماران به همان شدت بهبود نمی یابد. بنابراین، شیوع بیماری‌های مرتبط با افزایش سن، مانند بیماری‌های نورودژنراتیو به طور مداوم هر سال در حال افزایش است [5،6] و پیامدهای فرآیندهای پیری و بیماری‌های مرتبط با آن، بارهای پزشکی، روانی و اقتصادی زیادی برای بشریت ایجاد می‌کند [7].

برای کاهش پیامدهای منفی فرآیندهای پیری و بیماری‌های مرتبط و در نتیجه کاهش اثرات منفی آن‌ها بر سلامت و اقتصاد، داروهای متعددی تولید شد که تحت آزمایش‌های بالینی قرار دارند.

به عنوان مثال، راپامایسین و آنالوگ های آن [8-10]، متفورمین [11،12]، فعال کننده های سیرتوئین (SIRT) [13،14] و سنولیتیک ها (برای از بین بردن سلول های پیر) [15] می توانند مکانیسم های پیری را تعدیل کنند، و به عنوان یک در نتیجه، افزایش طول عمر و کاهش خطر ابتلا به بیماری های مرتبط با افزایش سن.

با این حال، برای پیشگیری، تسکین و به تاخیر انداختن فرآیندها و بیماری‌های مرتبط با افزایش سن، افزایش طول سلامت و بهبود کیفیت زندگی سالمندان، توسعه داروها و ابزارهای درمانی ایمن‌تر و مؤثرتر مورد نیاز است. مکمل‌های کتوژنیک برون‌زا ( EKSs)، مانند استرهای کتون (KEs، به عنوان مثال، R,S-1،3-دی استر بوتاندیول-استواستات)، نمک های کتون (KSs، به عنوان مثال، Na+/K+- -هیدروکسی بوتیرات/HBmineral نمک) و تری گلیسیریدهای زنجیره متوسط ​​(روغن های MCTs/MCT حاوی، به عنوان مثال، حدود 60٪ تری گلیسیرید کاپریلیک و 40٪ تری گلیسیرید کاپریک) زمانی که همراه با رژیم غذایی معمولی برای القاء و حفظ افزایش سطح کتون بدن (کتوزیس) استفاده می شوند، موثر ثابت شده اند. 16-20].

نشان داده شده است که سطح کتوز ناشی از EKSs ممکن است بر اساس سن و جنسیت تغییر کند [21]. اجسام کتونی (به عنوان مثال HB و استواستات) می توانند از طریق انتقال دهنده های مونوکربوکسیلات وارد سیستم عصبی مرکزی (CNS) شوند و می توانند برای سنتز ATP (آدنوزین تری فسفات) از طریق چرخه کربس در سلول های مغز استفاده شوند [22-25]. نشان داده شده است که EKS ها می توانند سریع ({4}}.5-6 ساعت پس از تجویز) و خفیف تا متوسط ​​[19،26-29] کتوز درمانی (حدود 1-7 میلی مولار) ایجاد کنند [30،31].

برای حفظ تراپیتیککتوز که منجر به نتایج مثبت می شود، تجویز مقادیر مختلف EKSs باید برای چند روز یا تا چند ماه بسته به بیماری، دوز و نوع EKS ها تکرار شود. به عنوان مثال، تجویز 30 گرم نوشیدنی MCT در روز به مدت 6 ماه و 75 گرم در روز به مدت 4 هفته توانست اثرات مفیدی را به ترتیب در بیماران مبتلا به اختلال شناختی خفیف و دیابت نوع 2 برانگیزد [32،33].

با این حال، پیشنهاد شده است که نه تنها اینها، بلکه سایر EKS ها ممکن است پیش سازهای موثر و ایمن بدن کتون برای درمان بیماری ها در انسان از طریق افزایش سطح HB (کتوز) باشند [29،32،34،35]. نشان داده شده است که EKS ها به خوبی قابل تحمل و ایمن هستند (با عوارض جانبی خفیف، در صورت وجود) [19،26،28،29،33،36]. علاوه بر این، تجویز EKSs می‌تواند هم محدودیت‌های غذایی و هم اثرات نامطلوب رژیم‌های کتوژنیک (مانند نفرولیتیازیس، یبوست، و هیپرلیپیدمی) را دور بزند [37]. بنابراین، تجویز EKSs ممکن است یک درمان متابولیک ایمن و موثر جایگزین رژیم کتوژنیک باشد.

همچنین نشان داده شده است که تجویز تراپیتیکتوز تولید شده توسط EKSs ممکن است اثرات مفیدی را بر بیماری های CNS برانگیزد [34،38،39]. به عنوان مثال، روغن‌های KE، KS و MCT می‌توانند اثرات ضد تشنج و ضد صرع [36،40-42]، تأثیر ضد اضطراب [26،43،44]، بازسازی آسیب‌های سیستم عصبی [45] و اثرات کاهش‌دهنده بر نورودژنراتیو را برانگیزند. بیماری ها (مانند بیماری آلزایمر) [41،46-48].

این اثرات مفید احتمالاً از طریق اثرات محافظتی عصبی ناشی از کتوز ایجاد می شود، به عنوان مثال، با بهبود عملکرد میتوکندری، افزایش سطح ATP، کاهش فرآیندهای التهابی و کاهش استرس اکسیداتیو [23،24،34،49،50]. علاوه بر این، اجسام کتون ممکن است فرآیندهای پیری را تعدیل کنند و در نتیجه طول عمر را افزایش داده و پیشرفت بیماری‌های مرتبط با افزایش سن، مانند بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی را به تأخیر بیندازند.

نشان داده شده است که نه تنها رژیم‌های کتوژنیک، بلکه تجویز EKSs می‌تواند سطح بدن کتون خون را افزایش و حفظ کند [19،26-29]، که اجسام کتونی مانند HB ممکن است اثرات ضد پیری را افزایش دهند [35،51،52] . علاوه بر این، نشان داده شد که HB، به عنوان یک مولکول لیگاند درون زا، می تواند گیرنده هیدروکسی کربوکسیلیک اسید 2 (HCAR2 یا GPR109Areceptor) را فعال کند [53،54]. گیرنده‌های HCAR2 نه تنها در ماکروفاژها، بلکه در سلول‌های مغز، عمدتاً در میکروگلیا، و همچنین آستروسیت‌ها و نورون‌ها نیز بیان می‌شوند [54-56].

بنابراین، برای مثال، مولکول HB از طریق گیرنده‌های HCAR2 می‌تواند نه تنها فرآیندهای فیزیولوژیکی، بلکه همچنین فرآیندهای پاتوفیزیولوژیکی را در مغز که به پیری و بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مرتبط هستند تعدیل کند [55،57،58]. بر اساس ادبیات، افزایش سطح HB ممکن است عامل اصلی کمک کننده به اثرات مفید بر پیری، طول عمر و بیماری‌های مرتبط با سن پس از تجویز EKS باشد. در واقع، نشان داده شده است که HB باعث کاهش فنوتیپ ترشحی مرتبط با این سن (SASP) پستانداران [59] و افزایش طول عمر C. elegans [60] شد.

در نتیجه، در این مقاله مروری، ما بر روی اثرات کاهش‌دهنده HB تمرکز کردیم. اگرچه شواهد محدودی از تأثیر کاهش‌دهنده EKSs بر طول عمر، فرآیندهای پیری و بیماری‌های مربوط به CNS حمایت می‌کند، ما می‌توانیم فرض کنیم که افزایش برانگیخته EKS در سطح HB خون می‌تواند فرآیندهای پیری را تعدیل (کاهش) کند و علائم بیماری‌های مرتبط با افزایش سن را از طریق اثرات محافظت عصبی آنها بهبود بخشد. بنابراین ممکن است پیری و ایجاد بیماری های مرتبط را به تاخیر بیاندازد و طول عمر را افزایش دهد.

این بررسی ویژگی‌های مکانیسم‌های مولکولی ضد پیری و پیری را مورد بحث قرار می‌دهد که توسط آن‌ها EKS‌ها ممکن است بتوانند اثرات مفید خود را بر طول عمر، طول عمر، پیری، شایع‌ترین بیماری‌های عصبی مرتبط با سن (بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون و آمیوتروفیک جانبی اعمال کنند). اسکلروز) و همچنین یادگیری و حافظه.

2. ویژگی های اصلی فرآیندهای پیری

ثابت شده است که پیری شایع ترین عامل خطر برای ظهور بیماری های عصبی است [2]. در واقع، با افزایش طول عمر انسان ها، افراد بیشتری از انواع مختلف بیماری های تخریب کننده عصبی مانند بیماری آلزایمر رنج می برند [61].

علاوه بر این، نشان داده شده است که ایجاد و بروز شایع‌ترین بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی، بیماری آلزایمر (به عنوان مثال، مشخصه‌ی آن‌ها با پیری خارج سلولی، پلاک آمیلوئید/A و درهم‌تنیدگی نوروفیبریلار/هیپرفسفریله‌شده و انباشته‌شده تاو در مغز؛ اختلال در یادگیری و حافظه)، بیماری‌های پارکینسون (مثلاً با تجمع سینوکلئین و از دست دادن نورون‌های دوپامینرژیک، لرزش و سفتی عضلانی مشخص می‌شود) و اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (مانند انباشتگی پروتئین متصل‌کننده به DNA TAR 43، تخریب پیشرونده نورون‌های حرکتی، نقص‌های حرکتی، ضعف عضلانی) با افزایش سن ارتقا می یابند [6،62-64].

همچنین نشان داده شده است که علائم بارز پیری، مانند کاهش طول تلومر و/ناپایداری ارژنومیک، تغییرات اپی ژنتیکی، اختلال عملکرد میتوکندری، پیری سلولی، از دست دادن پروتئوستاز، تغییر در فعالیت مسیرهای سنجش مواد مغذی و ارتباطات بین سلولی، و همچنین سلول‌های بنیادی خروجی در بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون و اسکلروز جانبی آمیوتروفیک تشخیص داده شود.

با این حال، در اسکلروز جانبی آمیوتروفیک، کاهش طول تلومر، ناپایداری ژنومی، پیری سلولی و تغییرات در ارتباطات بین سلولی ممکن است عوامل اصلی کمک کننده باشند [63،64]. بنابراین، در این فصل، ما به طور خلاصه علائم اصلی پیری و ارتباط آنها با توسعه بیماری های عصبی مرتبط با سن را مشخص می کنیم.

علاوه بر این، بر اساس ادبیات (به عنوان مثال، تجویز و اثرات داروهای بیگانه‌مورفیک و کاهش کالری) ما مسیرهای سیگنالی اصلی را ارائه می‌کنیم که در تعدیل فرآیندهای پیری نقش دارند، و پیشنهاد می‌کنیم که مهار یا فعال‌سازی این مسیرها نه تنها برای به تعویق انداختن پیری بلکه همچنین تخریب‌کننده‌های عصبی مرتبط مورد استفاده قرار گیرد. بیماری ها، عملکردهای اختلال یادگیری و حافظه را بهبود می بخشد و همچنین باعث افزایش طول عمر می شود.

2.1. مسیرهای سنجش مواد مغذی

تغییرات در فعالیت مسیرهای سنجش مواد مغذی ممکن است در پیری و ایجاد بیماری‌های مرتبط با افزایش سن نقش داشته باشد. ثابت شده است که محدودیت کالری و روزه داری می تواند پیری را کاهش دهد، طول عمر را افزایش دهد، اثرات محافظت کننده عصبی ایجاد کند، و از بیماری های مرتبط با افزایش سن از طریق مسیر سنجش انرژی (مغذی) انسولین/عامل رشد شبه انسولین (IGF) 1 (IIS)، AMP (آدنوزین مونوفسفات) جلوگیری کند. سرین-ترئونین پروتئین کیناز فعال (AMPK)، Sirtuin 1 (SIRT1) و فاکتور رونویسی FOXOs (Forkhead boxOs) [65-68].

مطالعات قبلی نشان می دهد که محدودیت کالری می تواند سطوح IGF، انسولین، گلوکز و اسید آمینه را کاهش دهد، در حالی که سطوح NAD+ (نیکوتین آدنین دی نوکلئوتید) و AMP را افزایش می دهد (شکل 1).

این تغییرات توسط (i) مسیر IIS که با افزایش سطح IGF و گلوکز فعال می‌شود، حس می‌شوند. (ب) AMPK، که حالت های کم انرژی را از طریق افزایش سطوح AMP حس می کند. (iii) SIRT1، که از طریق افزایش سطح NAD+ (NAD+-وابسته پروتئین دی استیلاز) حالت های کم انرژی را نیز حس می کند. و (IV) هدف مکانیکی راپامایسین (mTOR)، که سطوح بالای اسید آمینه را که منجر به مقاومت استرس، متابولیسم اکسیداتیو، بهبود ترمیم DNA، پایداری اپی ژنتیکی و افزایش طول عمر می‌شود، حس می‌کند [69-71]. Nutrients 2021، 13، {{7 }} از 38Os) [65-68].

مطالعات قبلی نشان می دهد که محدودیت کالری می تواند سطوح IGF، انسولین، گلوکز و اسید آمینه را کاهش دهد، در حالی که سطوح NAD+ (نیکوتین آدنین دی نوکلئوتید) و AMP را افزایش می دهد (شکل 1).

این تغییرات توسط (i) مسیر IIS که با افزایش سطح IGF و گلوکز فعال می شود، احساس می شوند. (ب) AMPK، که حالت های کم انرژی را از طریق افزایش سطوح AMP حس می کند. (iii) SIRT1، که از طریق افزایش سطح NAD+ (NAD+-پروتئین دی استیلاز وابسته) حالت‌های کم انرژی را نیز حس می‌کند. و (IV) هدف مکانیکی راپامایسین (mTOR)، که سطوح بالای اسید آمینه را حس می کند که منجر به مقاومت در برابر استرس، متابولیسم اکسیداتیو، افزایش ترمیم DNA، ثبات اپی ژنتیک و افزایش طول عمر می شود.

کاهش فعالیت مسیرهای IIS می تواند طول عمر را افزایش دهد [72]، مشابه افزایش طول عمر ناشی از مهارکننده mTORinhibitor راپامایسین [9]. همچنین نشان داده شد که کاهش سیگنال دهی IIS باعث کاهش سمیت ناشی از تجمع A1-42 (آمیلوئید-پپتید 1-42) می شود، که نشان می دهد کاهش سیگنال دهی انسولین ممکن است در برابر تجمع غیرطبیعی پروتئین ها در بیماری های عصبی، مانند بیماری آلزایمر محافظت کند. [73].

علاوه بر این، mTOR (یک پروتئین سرین/ترئونین کیناز) تنظیم کننده اصلی رشد سلولی و تجمع جرم است که حاوی کمپلکس‌های mTORC1 و mTORC2 است [6]. mTORC1 می تواند سیگنال های مواد مغذی، فاکتورهای رشد، انرژی و سطوح اکسیژن را برای ترویج تکثیر و رشد سلولی (به عنوان مثال، افزایش متابولیسم انرژی/گلیکولیز و نوکلئوتید، پروتئین، و همچنین سنتز لیپیدها و مهار کاتابولیسم/اتوفاژی) ادغام کند [74،75] شکل 1).

در واقع، برای مثال، mTORC1 از سنتز پروتئین توسط فسفوریلاسیون مولکول‌های S6K1 (پروتئین ریبوزومی S6 کیناز 1) و 4EBP1 (فاکتور شروع ترجمه یوکاریوتی 4E پروتئین 1) پشتیبانی می‌کند، که ممکن است فرآیندها توسط Akt کیناز (پروتئین کیناز B) فعال شود. 76] (شکل 1).

علاوه بر این، mTORC1 می‌تواند اتوفاژی را از طریق مهار ULK1 (ناهماهنگ/ناهماهنگ-51-مانند کیناز 1) که فرآیندهای حفظ هموستاز سلولی را مختل می‌کند (به عنوان مثال، فراهم کردن کم‌گرسنگی مواد مغذی و حذف اندامک‌های آسیب‌دیده و پروتئین‌های تاشده نادرست) سرکوب می‌کند.

بنابراین، مهار اثرات mTORC1 بر اتوفاژی ممکن است ابزار مهمی برای کاهش فرآیندهای وابسته به سن (علائم بارز پیری، مانند از دست دادن پروتئوستاز) و افزایش طول عمر باشد [6] (شکل 1). همچنین نشان داده شد که mTORC2 در سازماندهی مجدد اسکلت سلولی (مرتبط با رشد سلول) و مدولاسیون بقای سلولی نقش دارد [75،78].

For more information:1950477648nn@gmail.com