ساقه سرطان با ایمنی مواجه می شود: از مکانیسم تا درمان (قسمت 2)

برای کسب اطلاعات بیشتر لطفا تماس بگیریدdavid.wan@wecistanche.com

در انواع مختلف سرطان، مسیرهای ماکروفاژ و میکروگلیا و/یا عواملی که در آن دخیل هستندطرفدار تومورپلاریزاسیون شامل مسیرهای STAT3، فاکتور هسته ای (NF)-kB و PI3Ky است (کاندا و همکاران، 2016؛ کیان و پولارد، 2010). در این میان، فاکتور رونویسی STAT3 نقش برجسته ای ایفا می کند. ماکروفاژ STAT3 توسط IL{8}}، L{9}} و/یا محموله اگزوزوم مشتق از CSC فعال می‌شود که منجر به تنظیم مثبت ژن‌ها می‌شود.ترویج - توموربرنامه ریزی و مهار ژن های کد کننده سایتوکاین های ضد تومور (Malyshev and Malyshev, 2015). علاوه بر این، مهار STAT3 پلاریزاسیون ماکروفاژهای پروتوموری ناشی از CSC را در GBM لغو می‌کند (Gabru-siewicz و همکاران، 2018؛ وو و همکاران، 2010؛ یائو و همکاران، 2016)، سرطان مثانه (Kobatake و همکاران، 2020) و سرطان سینه (ونگ و همکاران، 2019). مسیر NF-kB برای پلاریزاسیون ماکروفاژهای پروتوموری ناشی از CSC در سرطان تخمدان ضروری است (Deng et al.2015). به طور خلاصه، مطالعه پلاریزاسیون ماکروفاژی ناشی از CSC، مسیرهای ماکروفاژی برجسته و قابل عمل درمانی را در سرطان های خاص شناسایی کرده است (جدول 1).

برای اطلاعات بیشتر در مورد Cistanche اینجا را کلیک کنید

TAM ها ساقه سلول های سرطانی و اقدامات CSC Mirroring Niche CSC را ترویج می کنند، TAM ها می توانند بنیاد CSC و جایگاه CSC را پشتیبانی کنند (شکل 3). طاقچه به ویژه در حفظ خود تجدید CSC، پتانسیل جمعیت مجدد و شروع تومور مهم است. این ریزمحیط حمایتی از سلول‌های سرطانی، سلول‌های ایمنی، سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs)، فیبروبلاست‌ها، سلول‌های اندوتلیال و اجزای ماتریکس خارج سلولی (ECM) تشکیل شده است (شکل 3؛ Plaks و همکاران، 2015). فاکتورهای پاراکرین مشتق شده از این انواع مختلف سلول های استرومایی نقش برجسته ای در ارتقاء ساقه CSC در طاقچه ایفا می کنند. به طور خاص، در سرطان سینه و روده بزرگ، سلول های بنیادی مزانشیمی با ترشح پروستاگلاندین E2 (PGE2)، IL-6، IL-8 و CXCL1 (Liet al.2012) به تشکیل محل قرارگیری CSC کمک می کنند. فیبروبلاست‌ها می‌توانند از طریق ترشح POSTN، محل متاستاتیکی را برای سلول‌های CSC سرطان سینه ایجاد کنند (Malanchi et al, 2011). TAMها فاکتورهایی را تولید می‌کنند تا سلول‌های سرطانی "متمایز" را قادر می‌سازد تا ویژگی‌های مشابه CSC را به دست آورند و ساقه CSC را در سرطان پستان حفظ کنند (Lu et al, 2014).کارسینوم سلول سنگفرشی دهان(لی و همکاران، 2019)، کارسینوم سلول کلیه (یانگ و همکاران، 2016)، کارسینوم سلول های کبدی (HCC) (وانگ و همکاران، 2016)، و سرطان پانکراس (میچم و همکاران، 2013). به همین ترتیب، کاهش TAM ها از طریق مهار گیرنده فاکتور 1 محرک کلنی (CSF1R) و گیرنده کموکاین 2 موتیف CC (CCR2) خواص آغازگر تومور CSC ها را در مدل های موش کاهش می دهد (Mitchem و همکاران، 2013). در پشتیبانی GBM، TAM تومور CSC به فنوتیپ طرفدار تومور آن بستگی دارد و برنامه‌ریزی مجدد به فنوتیپ ضد تومور (با استفاده از آمفوتریسین بور ویتامین B3) ساقه سلول‌های سرطانی و تومورزایی را در شرایط in vitro و in vivo کاهش می‌دهد و این تومورها را نسبت به شیمی‌درمانی حساس می‌کند (Sarkar et al, 2014). 2020). این یافته‌ها پتانسیل درمانی ایجاد اختلال در فضای CSC از طریق برنامه‌ریزی مجدد TAMها به سمت فنوتیپ ضد تومور را برجسته می‌کنند.

اهمیت TAM ها در زیست شناسی CSC با فهرست رو به رشدی از عوامل مشتق شده از TAM که در حفظ ساقه CSC دخیل هستند، تقویت می شود. جدول 2 این عوامل و مکانیسم های ادعا شده آنها را در مدل های مختلف سرطان خلاصه می کند. EMT فرآیند مهمی است که سلول‌های سرطانی را قادر می‌سازد تا ویژگی‌های CSC مانند را به دست آورند و بنیادی CSC را حفظ کنند (Biddle and Mackenzie, 2012). در سلول‌های سرطان پستان، EMT با تنظیم مثبت CD90 و EphA4 مرتبط است، که واسطه‌ی فعل و انفعالات فیزیکی بین CSCs و TAMs هستند (Lu et al, 2014). در نتیجه، TAM ها می توانند EMT سلول سرطانی پستان را تسریع کنند، بنابراین یک حلقه بازخورد مثبت برای تقویت ساقه CSC از طریق ترشح پانلی از سیتوکین های حمایت کننده از CSC، مانند IL-6، IL-8، و IL{10}} (Guo et al.,2019a; Let al.,2014; Valeta-Magara et al.,2019). به طور مشابه، شواهد جمع آوری نشان می دهد که TAM ها در GBM (Hide و همکاران، 2018)، HCC (فان و همکاران، 2014؛ وان و همکاران، 2014)، سرطان پانکراس (Nomura و همکاران، 2018؛ Saint al.، 2015؛ Zhang و همکاران ., 2019a)، و سرطان تخمدان (Raghavan et al., 2019) می تواند EMT سلول سرطانی را تقویت کند و/یا انواع سیتوکین های حمایت کننده از CSC (از جمله IL{23}}، IL{24}} و TGF را ترشح کند. -)، بنابراین ساقه CSC، پیشرفت تومور و مقاومت درمانی را تقویت می کند. علاوه بر سیتوکین ها، TAM ها می توانند به طور خاص فاکتورهای منحصر به فردی را برای حمایت از ساقه CSC تولید کنند. به عنوان مثال، CCL5، پلیوتروفین (PTN)، فاکتور رشد گلبول-اپیدرمی-Val (MFG-E8) و CCL8 ترجیحاً توسط TAM ها در سرطان پروستات بیان و ترشح می شوند (Huang et al, 2020)، لنفوم (Wei et al, 2019b). سرطان کولورکتال (CRC) (جینوشی و همکاران، 2011)، و GBM (ژانگ و همکاران، 2020)، به ترتیب، جایی که آنها ساقه CSC و پیشرفت تومور را تقویت می کنند. در نهایت، علاوه بر عوامل محلول، TAM ها می توانند از طریق فعل و انفعالات مستقیم، ساقه CSC را تقویت کنند. به طور خاص، در سرطان سینه، کبد و سلول‌های اندوتلیال سینوسی غدد لنفاوی نوع C، لکتین یک پروتئین غشایی است که به شدت بر روی TAM بیان می‌شود که با گیرنده آبدوست زیرخانواده 3 عضوی A3 روی سلول‌های سرطانی برای افزایش ساقه تعامل دارد (لیو و همکاران، 2019). . عوامل مشتق شده از TAM و فعل و انفعالات فیزیکی سلول TAM-سرطان چندین مسیر را در سلول‌های سرطانی فعال می‌کنند که برای حفظ ساقه حیاتی هستند. این مسیرهای کلیدی CSC عبارتند از STAT3، SHH، و NOTCH (هان و همکاران، 2015؛ هیراتا و همکاران، 2014؛ ژانگ و همکاران، 2019b)، و همچنین PI3K/AKT، WNT/-catenin، و NANOG (Morgan et al. همکاران، 2018؛ وانگ و همکاران، 2010b، 2019a؛ وی و همکاران، 2013؛ ژانگ و همکاران، 2019c). شواهد موجود از این دیدگاه حمایت می کند که عوامل مشتق شده از TAM این مسیرها را برای تقویت یا حفظ ساقه CSC فعال می کنند (جدول 2). در میان آن‌ها، STAT3 به ​​دلیل تنظیم مثبت قوی ژن‌های مرتبط با ساقه و فعال‌سازی مسیرهای تقویت‌کننده ساقه، مانند NF-kB (Galoczova و همکاران 2018) مهم‌تر به نظر می‌رسد. بر این اساس، مهار STAT3/NF-kB ساقه‌های ترویج‌شده با TAM را در سرطان سینه از بین می‌برد (Lu و همکاران، 2014؛ Val-eta-Magara و همکاران، 2019؛ یانگ و همکاران، 2013)، HCC (لی و همکاران، 2017؛ Wan. و همکاران، 2014)، سرطان پروستات (هوانگ و همکاران، 2020)، سرطان پانکراس (میچم و همکاران، 2013؛ نومورا و همکاران، 2018)، و CRC (جینوشی و همکاران، 2011). مسیرهای WNT/ -catenin و SHH همچنین می توانند در برخی تنظیمات باعث افزایش ساقه CSC شوند. فعال سازی نابجای سیگنال دهی WNT، که در بسیاری از انواع تومور رایج است، اغلب وضعیت CSC و حفظ بیولوژی CSC را مشخص می کند (de Sousa E Melo and Vermeulen, 2016). کشت سلولی و سیستم‌های مدل موش نشان می‌دهند که TAMها مسیر WNT/-catenin را در CSCها فعال می‌کنند و مهار این مسیر باعث اختلال در تنظیم ساقه CSC ناشی از TAM در HCC (چن و همکاران، 2019b)، سرطان پروستات (هوانگ و همکاران،) می‌شود. 2020)، و لنفوم (Wei et al, 2019b). به طور مشابه، مسیر SHH در تنظیم ساقه CSC به طور مستقیم یا از طریق تعامل با سایر مسیرهای مرتبط با ساقه، مانند TGF- (Takebe et al., 2015) دخیل بوده است. با توجه به ساقه CSC با پشتیبانی TAM، CRC به مسیر SHH (جینوشی و همکاران، 2011)، سرطان پانکراس در مسیر TGF{87}}/SMAD2/3/NANOG (ژانگ و همکاران، 2019a)، HCC بر روی مسیر NOTCH (وانگ و همکاران 2016)، سرطان پستان در سارکوم v-src (اشمیت-روپین A{94}}) مسیر همولوگ انکوژن ویروسی (پرندگان) (SRC) (Lu et al, 2014) و گلیوما در مسیر کیناز تنظیم شده خارج سلولی 1/2 (ERK1/2) (ژانگ و همکاران 2020). در مجموع، این یافته ها STAT3/NF-kB و WNT/-catenin را به عنوان مسیرهای کلیدی مسئول ساقه CSC ناشی از TAM برجسته می کند. با این حال، تنوع مسیرها در بسیاری از سرطان ها بر نیاز به توسعه استراتژی های زمینه خاص برای هدف قرار دادن آنها تأکید می کند.

CSC-MDSC Crosstalk

تأثیر CSC ها بر زیست شناسی MDSC

MDSC ها جمعیت ناهمگنی از سلول های میلوئیدی هستند که شامل زیرگروه های گرانولوسیتی یا پلی مورفونکلئر (PMN-MDSC) و مونوسیتی (M-MDSC) هستند (Gabrilovich and Nagaraj 2009). می تواند به TAM ها تمایز یابد (Gabrilovich, 2017; Kumar et al., 2016). MDSC ها در مغز استخوان تولید می شوند و توسط تومورها جذب می شوند.کموکاین های مشتق از تومورمانند CCL2 و CCL5. مشابه TAMها، MDSCها نقش مهمی در تنظیم رگزایی تومور، رشد، متاستاز و سرکوب سیستم ایمنی دارند (Gabrilovich, 2017; Kumar et al 2016). شواهد فزاینده همچنین برهمکنش‌های همزیستی را بین CSCها و MDSCها در TME نشان داده است، جایی که CSCها از طریق ترشح عوامل محلول و اگزوزوم‌ها در انواع مختلف سرطان به نفوذ، گسترش و فعال شدن MDSC کمک می‌کنند (شکل 4؛ جدول 3). در SCCHN، در مقایسه با سلول های CD44، سلول های CD44* CSC سطوح بالاتری از IL{8}}، فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت-ماکروفاژ (GM-CSF) و TGF- ترشح می کنند و هنگامی که آنها با هم کشت می شوند، جمعیت بیشتری از MDSC ها را القا می کنند. سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی (PBMCs) (Chika-matsu و همکاران، 2011). در GBM، GSCs نه تنها تمایز PBMCs را به M-MDSC از طریق ترشح اگزوزوم‌ها ترویج می‌کند، بلکه MDSC‌ها را نیز فعال می‌کند. برای سرکوب پاسخ های ایمنی از طریق ترشح فاکتور مهارکننده مهاجرت ماکروفاژها (MIF) (Otvos et al,2016). در ملانوما، بیان miR{20}} در CD133 به علاوه سلول‌های بنیادی مزانشیمی در مقایسه با سلول‌های CD{22}} کاهش می‌یابد، که بیان TGF- را از طریق مسیر اینتگرین x5/SMAD2 تنظیم می‌کند، و در نتیجه تعداد PMN-MDSC‌های بیشتری ایجاد می‌شود. در TME (شیدال و همکاران، 2019). MDSC ها ساقه CSC را ترویج می کنند

هنگامی که MDSCها به TME نفوذ می کنند، می توانند متقابلاً از طریق مکانیسم های متمایز در تعدادی از انواع سرطان، ساقه CSC را تقویت کنند (شکل 4؛ جدول 3). در سرطان تخمدان، MDSCها بیان miR{3}} و GM-CSF را در سلول‌های سرطانی القا می‌کنند، که از طریق تنظیم دگرگونی پروتئین اتصال C ترمینال ژن مهارکننده (CtBP2) (Quiet al,2013) و فعال سازی مسیر STAT3 (لی و همکاران، 2020)، به ترتیب. در مولتیپل میلوما، PMN-MDSCها باعث بیان piwi-inter-acting RNA piRNA{14}} در سلول‌های سرطانی می‌شوند، که از طریق فعال‌سازی DNA متیل ترانسفراز 3B (DNMT3B) برای تسهیل متیلاسیون DNA، ساقه را تقویت می‌کند (Ai et al., 2019). ). اگرچه این داده‌ها نقش اساسی MDSCها را در ارتقای بنیادی سلول‌های سرطانی برجسته می‌کنند، هویت عوامل مشتق شده از MDSC در این انواع سرطان هنوز در حال ظهور است. نکته قابل توجه، به نظر می رسد که STAT3 دوباره یکی از مسیرهای کلیدی است که باعث ایجاد ساقه می شود. در سرطان سینه و پانکراس، MDSCها IL{20}} (در هر دو نوع سرطان) و اکسید نیتریک (در سرطان سینه) ترشح می‌کنند تا مسیرهای STAT3 و NOTCH را برای تقویت ساقه فعال کنند (Panini et al, 2014; Peng et al, 2016) . در سرطان پستان، STAT3 فعال شده باعث فعال شدن NOTCH می شود که به نوبه خود فعال سازی مداوم STAT3 را تسهیل می کند، بنابراین یک حلقه بازخورد برای تقویت ساقه ایجاد می کند (پنگ و همکاران، 2016). علاوه بر ساقه، NOS2 مشتق شده از M-MDSC همچنین می‌تواند EMT را از طریق فعال‌سازی مسیر STAT3، که انتشار و متاستاز سلول‌های سرطانی را تحریک می‌کند، تقویت کند (Ouzounova و همکاران، 2017). در CRC، PMN-MDSCs می‌توانند S100A9 اگزوزومی را برای ترویج سرطان ترشح کنند. ساقه سلولی از طریق فعال سازی مسیرهای STAT3 و NF-kB، که در شرایط هیپوکسیک بیشتر تقویت می شود (وانگ و همکاران، 2019b)،

ایجاد NF-kB در ساقه ناشی از MDSC. در واقع، MDSCها منبع اصلی PGE در چندین نوع سرطان (به عنوان مثال، سرطان تخمدان، دهانه رحم و آندومتر؛ کومورا و همکاران، 2020؛ کورودا و همکاران، 2018؛ یوکوی و همکاران، 2019) هستند که می‌تواند باعث رشد شود. بنیادی سلول سرطانی با فعال کردن NF-B از طریق گیرنده پروستانوئید نوع E 4 (EP4)-Pl3K و مسیرهای پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPK) EP (Wang et al,2015). بنابراین، تعدادی از عوامل و مسیرها زیربنای تعاملات MDSC-CSC هستند و STAT3 و NF-kB دوباره بسیار برجسته هستند.

CSC-T Cell Crosstalk

تاثیر CSC ها بر بیولوژی سلول T

آنالیزهای محاسباتی همبستگی بین ساقه سلول سرطانی وسلول های T CD8tدر طیف گسترده ای از انواع سرطان (Miranda et al., 2019). در SCCHN، GBM، و ملانوم، ساقه بالا با بیان کم آنتی ژن های مرتبط با سرطان و مولکول های محرک ایمنی (به عنوان مثال، CD{3}}) ارتباط دارد، CD40، کمپلکس اصلی سازگاری بافتی [MHC] Il، ناقل مرتبط با پردازش آنتی ژن، آنتی ژن لکوسیت سازگار بافتی [HLA]-A2، آنتی ژن ملانوم شناسایی شده توسط سلول های T 1، مهار کننده ملانوم آپوپتوز، کارسینوم سلول سنگفرشی مری نیویورک 1، و ملانوما آنتی ژن-A مرتبط) و بیان بالای مهارکننده های ایست بازرسی ایمنی (مانند PD-L1؛ چیکاماتسو و همکاران، 2011؛ ​​شاتون و همکاران، 2010؛ وی و همکاران، 2010). مطابق با این همبستگی ها، CSCها ترکیب و عملکرد سلول های T را از طریق چندین مکانیسم تایید شده تجربی تنظیم می کنند (شکل 4؛ جدول 4). اول، در GBM، GSCها TGF-، CCL2، و گالکتین{21}} تولید می‌کنند که فعال‌سازی و تکثیر سلول‌های T CD8 پلاس و CD4 را سرکوب می‌کنند (Wei et al, 2010). دوم، تناسین-C اگزوزوم GSC (TNC) x{26}} و a{27}} اینتگرین را روی سلول‌های T درگیر می‌کند تا سیگنال‌دهی AKT/mTOR را تنظیم کند و از فعال‌سازی و تکثیر سلول‌های T جلوگیری کند (Domenis et al, 2017; Mizaei et al. al, 2018). در نهایت، در سرطان پروستات، CSCها TNC ترشح می‌کنند تا از فعال‌سازی و تکثیر سلول‌های CD8 پلاس و CD4 پلاس از طریق تعامل با x{32}} اینتگرین روی سلول‌های T جلوگیری کنند (Ja-chetti et al., 2015).

سلول های T-reg زیرمجموعه سرکوبگر سیستم ایمنی هستندسلول های CD4 پلاس Tبا بیان جعبه چنگال P3 (FoxP3) و با ارتقای تومور از طریق مهار سلول‌های T موثر (توگاشی و همکاران، 2019) مشخص می‌شود. مهم ترین آن، TGF-، که جذب و گسترش سلول های T-reg را کنترل می کند. به عنوان مثال، CSCها می توانند سطوح بالایی از TGF- را در SCCHN (Chikamatsu et al., 2011)، GBM (Wei et al., 2010) و ملانوم (Shidal et al., 2019) تولید کنند که به نوبه خود سلول T-reg را تقویت می کند. جذب و گسترش از طریق فعال سازی اینتگرین/مادرهای a5 در برابر مسیر همولوگ دکاپنتاپلژیک 2 (SMAD2)، در نتیجه القای آپوپتوز سلول T و مهار تکثیر و فعال سازی سلول T. علاوه بر این، چندین عضو خانواده کموکاین CC، مانند CCL1 (Xu et al, 2017a)، CCL2 (Wei et al, 2010) و CCL5 (You et al., 2018)، نشان داده شده است که توسط CSCها در انواع متمایز سرطان، جایی که آنها می توانند نفوذ سلول های T-reg را به TME تحریک کنند. با هم، TGF- ترشح شده توسط CSC و کموکاین های خاص نقش کلیدی در جذب و گسترش سلول های T-reg در TME ایفا می کنند. سلول های T ساقه CSC را تنظیم می کنند

شواهد در حال ظهور نشان می دهد که زیر مجموعه های مختلف سلول های T می توانند ساقه CSC را تنظیم کنند (شکل 4؛ جدول 4). در GBM، یک محیط تهویه‌شده با سلول T از طریق ترشح TNF- و اینترفرون (IFN)-r، خودبازسازی GSC را مهار می‌کند (Mirzaeiet al, 2018). سطوح IFN از طریق فعال‌سازی مسیر PI3K/AKT/NOTCH1 باعث افزایش ساقه CSC می‌شود و سطوح بالای IFN-y از طریق فعال‌سازی مسیر Janus kinase 1 (JAK1)/STAT1/caspase باعث آپوپتوز سلول سرطانی می‌شود (Song et al., 2019). در سرطان پانکراس، سلول‌های Th2 نفوذی، سیتوکین‌ها و IL{20}} را برای فعال کردن مسیر JAK1/STAT6 در سلول‌های سرطانی تولید می‌کنند که به نوبه خود باعث افزایش گلیکولیز ناشی از MYC می‌شود (Dey et al, 2020). یک فرآیند آنابولیک که از ساقه CSC پشتیبانی می کند (چن و همکاران، 2020b؛ سانچو و همکاران، 2015). علاوه بر ترشح فاکتورهای محلول، سلول‌های T می‌توانند ساقه CSC را از طریق مکانیسم تماس مستقیم سلول به سلول در سرطان سینه تنظیم کنند که در آن فعل و انفعالات غیر لیتیک بین CD8 به علاوه سلول‌های T و سلول‌های سرطانی می‌تواند باعث تقویت بنیادی سلول سرطانی شود (Stein et. al., 2019).

علاوه بر سلول های T موثر، سلول های T-reg و سلول های Th17 نیز می توانند ساقه را تنظیم کنند. به عنوان مثال، در AML، سلول‌های T-reg IL{3}} ترشح می‌کنند تا از طریق فعال‌سازی مسیر PI3K/AKT/OCT4/NANOG، بنیادی سلول‌های بنیادی لوسمی را تقویت کنند (Xu et al., 2017b). اثر تقویت کننده ساقه سلول های T-reg در سرطان سینه نیز مشاهده می شود، جایی که عوامل محلول در سلول های ناشناخته مسیرهای مربوط به ساقه را تنظیم می کنند: SOX2. NANOG; و OCT4 (Xu et al, 2017a). در HCC، سلول های T-reg برای حمایت از بنیادی CSC با ترویج EMT (Shi et al, 2018a; Xu et al, 2009) TGF- ترشح می کنند، در حالی که، در CRC، T-reg- TGF مشتق از سلول، تمایز زدایی سلول های سرطانی را هدایت می کند (Nakano و همکاران، 2019)، که نشان دهنده اقدامات مربوط به بافت TGF- در CSC ها است. این مشاهدات با عملکردهای بسیار زمینه ای شناخته شده TGF- در سرطان مطابقت دارد (Massagué, 2008). اگرچه Th17 زیرمجموعه ای از سلول های کمک کننده T است که پاسخ های ایمنی ضد تومور را واسطه می کند (Guery and Hugues, 2015)، IL{31}} از سلول های Th17 یا سلول های CD4 به علاوه Tcell ها نیز از طریق فعال سازی NF-kB باعث تقویت ساقه CSC می شوند. و مسیرهای MAPK p38 در سرطان های تخمدان و پانکراس (کیانگ و همکاران، 2015؛ ژانگ و همکاران، 2018) و مسیر STAT3 در سرطان معده (جیانگ و همکاران، 2017). علاوه بر این، IL{41}} را می‌توان در سلول‌های T-reg تحت شرایط هیپوکسی تنظیم کرد، که به نوبه خود باعث تقویت ساقه CSC در CRC می‌شود (Yang et al., 2011). بنابراین، زیرمجموعه‌های مختلف سلول T از طریق مکانیسم‌های مختلفی که شامل عوامل محلول و تماس سلول به سلول می‌شود، به حفظ سلول‌های بنیادی سلولی کمک می‌کنند.

پتانسیل درمانی رهگیریCSC-Immuneتداخل سلولی

هدف قرار دادن CSC-TAM Crosstalk

تلاش‌های عمده بالینی و بالینی به دنبال هدف قرار دادن ویژگی‌های بیولوژیکی متمایز و مسیرهای سیگنال‌دهی مهم CSCs و TAMs، همانطور که قبلاً بررسی شد (آلیانو و همکاران، 2017؛ پاتریا و همکاران، 2019؛ ژائو و همکاران، 2018) بودند. همانطور که در شکل 5 خلاصه شده است، کارآزمایی های بالینی که می توانند بیولوژی CSC را هدف قرار دهند شامل مهارکننده های مسیرهای SHH، NOTCH، WNT/-catenin، STAT3 و NANOG (Agliano و همکاران، 2017؛ ژائو و همکاران، 2018) و ضد CD44 هستند. آنتی بادی ها (Menke-van der Houven van Oordt et al., 2016). تا به امروز، مهارکننده SHH، vismodegib، برای سرطان سلول پایه متاستاتیک یا محلی پیشرفته تایید شده است (Sekulic و همکاران، 2012)، و آزمایشات بالینی برای عواملی که جذب ماکروفاژ را هدف قرار می دهند (CR2، CXCR4، زیرواحد اینتگرین GA4 آلفا 4IT) در حال انجام است. ] و مهارکننده‌های ITGA5)، پلاریزاسیون (گیرنده شبه 4 [TLR4]، فعال‌کننده‌های TLR7، TLR9، و CD40 و مهارکننده PI3Ky)، و بقا (مهارکننده‌های CSF1R؛ Gregoire و همکاران، 2020؛ Pathria et al.، 2020؛ Pathria et al., ). با این حال، علی‌رغم جذابیت عوامل هدف‌گیری CSC، پاسخ‌های چشمگیری مشاهده نشده است، شاید به دلیل فقدان اهداف واقعاً خاص CSC (Agliano و همکاران، 2017؛ توردو و همکاران، 2019) و همچنین انعطاف پذیری بالا CSC، که باعث از بین رفتن و کسب مجدد ساقه می شود

تحت شرایط مختلف TME (Agliano و همکاران، 2017؛ مولر و همکاران، 2020؛ Plakset al.، 2015). به طور مشابه، درمان های هدفمند TAM، مانند مهار CSF1R، پاسخ های ضد توموری ناچیزی را در GBM نشان داده اند که تا حدی به دلیل آن است. مقاومت ایجاد شده توسط سیگنال دهی فعال شده Pl3K در سلول های گلیوما (بلدرچین و همکاران، 2016).

این وسوسه انگیز است که حدس بزنیم که هدف قرار دادن عمدتر وابستگی های مشترک CSC ها و TAM ها و انعطاف پذیری آنها در زمینه های خاص می تواند پاسخ های قوی تری به همراه داشته باشد. به عنوان مثال، IL-6/STAT3 و Pl3K برای تنظیم هر دو ساقه CSC و پلاریزاسیون پیش تومور ماکروفاژ در بسیاری از انواع تومور ضروری هستند. مهار این مسیرها فعالیت ضد توموری را نشان داده است (آگلیانو و همکاران، 2017؛ کوباتاک و همکاران، 2020؛ پاتریا و همکاران، 2019؛ ونگ و همکاران، 2019). علاوه بر این، انتخاب بیماران با امضای CSC و TAM بالا می‌تواند پاسخ‌ها را به عواملی که این مسیرها را هدف قرار می‌دهند، افزایش دهد (آگلیانو و همکاران، 2017؛ پاتریا و همکاران، 2019). چنین کارآزمایی‌ها می‌توانند از ارزیابی فارماکودینامیکی در مورد اینکه آیا این عوامل می‌توانند این مسیرها و بیولوژی تومور مرتبط با آن‌ها را تعدیل کنند یا خیر، سود بیشتری ببرند (شکل 5). در نهایت، با توجه به انعطاف‌پذیری این سیستم، این مطالعات فارماکودینامیک باید با تحلیل‌های omic یکپارچه از پاسخ‌های تطبیقی ​​به این مداخلات درمانی تکمیل شود، که ممکن است آزمایش‌های ترکیبی عوامل هم افزایی را بیشتر کند.

یک استراتژی جذاب برای برهم زدن تداخل CSC-TAM ممکن است شامل مسدود کردن مسیر CD{1}}سیگنال تنظیم کننده پروتئین آلفا (SIRPa) باشد. CD47 یک پروتئین غشایی است که روی سلول‌های سرطانی و سلول‌های سرطانی بیان می‌شود و به عنوان سیگنال «مرا نخور» عمل می‌کند (Cioffi et al.2015). برهمکنش CD47 با SIRPa بر روی ماکروفاژها منجر به مهار فاگوسیتوز توسط TAMs می شود (Matozaki et al, 2009). درمان ضد CD47 فاگوسیتوز CSC را در شرایط آزمایشگاهی افزایش می‌دهد و بار تومور را در داخل بدن کاهش می‌دهد (چان و همکاران، 2009؛ سیوفی و ​​همکاران، 2015؛ ماجتی و همکاران، 2009)، که زمانی که این درمان با شیمی‌درمانی ترکیب شود، بیشتر می‌شود (Cioffi) و همکاران، 2015). چندین آزمایش بالینی برای آزمایش آنتی بادی های مونوکلونال ضد CD47 (Hu5F9-G4، SFR231، CC-90002، و IBlI188) و مهارکننده های مولکول کوچک (TTI-621 و ALX148) در حال انجام است (شکل 5). ؛ گرگوایر و همکاران، 2020؛ پاتریا و همکاران، 2019). فرصتی دیگر برای ایجاد اختلال در تمرکز CSC-TAM در مورد هدف قرار دادن عوامل محلول که متقابلاً از هر نوع سلول پشتیبانی می کنند. برای مثال، نشان داده شده است که مهار POSTN اختصاصی CSC و مسیر مرتبط با آن (Zhou et al, 2015) یا CCL5 مشتق از TAM (Huang et al, 2020) باعث قطع ارتباط CSC-TAM، سرکوب رشد تومور و افزایش بقا می شود. در مدل های موش GBM و سرطان پروستات.

در یک نکته مرسوم تر، شیمی درمانی های استاندارد مراقبتی به دلیل سمیت شدید و توسعه سریع مقاومت، امید محدودی را برای بیماری متاستاتیک پیشرفته نشان داده است. از آنجایی که CSCها و TAMها نقش مهمی در ایجاد مقاومت دارویی ایفا می کنند (آلیانو و همکاران، 2017؛ دی پالما و لوئیس، 2013)، اختلال در ارتباط CSC-TAM می تواند پاسخ آن را به شیمی درمانی بهبود بخشد. در امتداد این خطوط، CSCها در تومورهای مقاوم به شیمی، سیتوکین ها را ترشح می کنند تا با انحراف ماکروفاژها به سمت یک فنوتیپ تومور پیش بند، یک ریزمحیط ضد تومور ایجاد کنند (Yama-shiniest al., 2014). در واقع، کاهش TAMs ساقه CSC را کاهش می دهد، متاستاز را مهار می کند و پاسخ شیمی درمانی را در سرطان پانکراس بهبود می بخشد (Mitchem et al, 2013). از نظر مکانیکی، TAMها ساقه CSC و مقاومت شیمیایی را از طریق آزادسازی MFG-E8 افزایش می‌دهند، که می‌تواند باعث فعال‌سازی مسیرهای STAT3 و SHH در CSCهای CRC شود (Jinushi et al, 2011). بنابراین، شواهد فزاینده به پتانسیل هدف‌گیری مدارهای CSC-TAM برای درمان‌های جدید سرطان و همچنین افزایش اثربخشی شیمی‌درمانی اشاره می‌کند.

هدف گذاریCSC-MDSCمتقاطع

اهمیت MDSCها در ترویج رشد تومور، متاستاز، رگزایی، ساقه CSC و سرکوب سیستم ایمنی، عوامل آزمایشی را که MDSCs را مهار می کنند، برانگیخته است (Fleming et al, 2018). استراتژی‌های مهار MDSC جذب را هدف قرار می‌دهند (مثلاً مهار CCR5 و CXCR2)، کاهش را ترویج می‌کنند (مانند مهارکننده‌های تیروزین کیناز و عوامل شیمی‌درمانی)، و فعالیت سرکوب‌کننده سیستم ایمنی را مسدود می‌کنند (مانند مهار STAT3، فسفودی استراز{5}، و کلاس{5}، و هیستون داستیلازها؛ فلمینگ و همکاران، 2018). با این حال، توسعه درمان های هدفمند MDSC به دلیل ناهمگونی MDSC ها و فقدان نشانگرهای سلولی با مشکل مواجه می شود (Lu et al., 2019). یعنی MDSC ها سلول های میلوئیدی نابالغ ناهمگنی هستند که از PMN-MDSC ها و M-MDSC ها تشکیل شده اند که دارای عملکردهای بیولوژیکی متمایز هستند. عوامل فعلی MDSC هدف ممکن است هر دو زیر گروه MDSC و دیگر انواع سلول در TME را هدف قرار دهند. علاوه بر این، فقدان نشانگرهای خاص برای MDSCهای انسانی و شناسایی MDSCهای موش معادل، مانع از تحقیقات ترجمه شده است. در نهایت، چگالی MDSC و حالت های فعال سازی می توانند به صورت پویا در TME تغییر کنند.

با وجود این چالش ها، چندین استراتژی که CSC-MDSC تداخل را هدف قرار می دهد ارزش بررسی دارد. یک استراتژی هدف قرار دادن STAT3 است که برای نگهداری CSC و نفوذ/فعال‌سازی MDSC ضروری است، و مهار STAT3 فعالیت ضد توموری قوی مرتبط با اختلال در ساقه CSC و نفوذ/فعال‌سازی MDSC در مدل‌های موش سرطانی را نشان داده است (Fleming et al. ، 2018؛ پنگ و همکاران، 2016). راهبرد دوم هدف قرار دادن عوامل محلول تقویت کننده تداخل CSC-MDSC است. به عنوان مثال، مهار MIF مشتق از CSC یا IL{9}} مشتق از MDSC بقا را در مدل‌های موشی GBM (Otvos et al, 2016) و سرطان سینه (Peng et al., 2016) افزایش می‌دهد. استراتژی سوم شامل خنثی سازی همزیستی CSC-MDSC تحریک شده با اگزوزوم است. به طور خاص، حذف S100A9 در اگزوزوم‌های MDSC، فعال‌سازی STAT3 را مختل می‌کند و رشد تومور را در مدل‌های موش CRC مهار می‌کند (Wang et al, 2019b). با هم، این بینش‌های مکانیکی مختلف به اختلال در مسیر IL-6/STAT3 به‌عنوان یک استراتژی برای تداخل در تداخل CSC-MDSC و مهار رشد تومور اشاره می‌کنند. هدف گذاریسلول CSC-Tمتقاطع

فعل و انفعالات همزیستی بین سلول های CSC و سلول های T نیز ممکن است چندین استراتژی درمانی دقیق را ارائه دهد. اول، در سرطان پستان، محاصره فاکتورهای پشتیبان سلول T-reg مشتق از CSC، مانند CCL1، نشان داده شده است که به طور قابل توجهی رشد تومور و نفوذ سلول T-reg را مهار می کند (Xu et al, 2017a). اثر ضد توموری مشابهی در مدل موش سرطان لوزالمعده با مهار عوامل حمایت کننده بنیادی مشتق از سلول T، مانند IL مشتق از سلول Th17، که به طور چشمگیری رشد تومور و CSC را مختل می کند، مشاهده شده است. ساقه (Xiang et al, 2015). رویکرد دوم، استفاده از پتانسیل ایمونوتراپی های مبتنی بر سلول های T، به ویژه مهار ایمون ایست ایست ایست ایمن (ICI) است. اثربخشی ضد تومور ICls به بیان مولکول‌های ایمن‌پوینت، مانند PD-L1، در TME مربوط می‌شود (راویندران و همکاران، 2019). به دنبال فعال شدن مسیرهای STAT3 و NOTCH3/mTOR (لی و همکاران، 2016؛ منصور و همکاران، 2020)، CSCها سطوح PD-L1 بالاتری را در مقایسه با غیر CSCها در بسیاری از انواع سرطان، از جمله GBM، ملانوم، SCCHN، CRC بیان می کنند. سرطان سینه، سرطان معده و سرطان تخمدان، که در آن PD-L1 می تواند ساقه CSC را بیشتر تقویت کند، بنابراین یک حلقه بازخورد مثبت ایجاد می کند (Gao et al., 2019; Gupta et al., 2016; Ravindran et al., 2019; Wei. و همکاران، 2019a). علاوه بر این، سطوح PD-L1 را می توان به دنبال تعاملات همزیستی CSC-سلول ایمنی تقویت کرد. به عنوان مثال، MDSC ها می توانند ساقه را افزایش دهند و PD-L1 را در CSC ها از طریق فعال سازی مسیر PI3K/AKT/mTOR افزایش دهند (کومورا و همکاران، 2020). در نتیجه، CSC ها اگزوزوم ها را برای تنظیم مثبت PD-L1 در ماکروفاژها از طریق فعال سازی مسیر STAT3 ترشح می کنند (Gabrusie-wicket al,2018). با هم، این یافته‌ها به کاربرد بالقوه IClagents اشاره می‌کنند، مفهومی که با تقویت درمان ضد PD1 از فعالیت ضد توموری واکسن CSC در مدل موش سرطان مثانه پشتیبانی می‌شود (Shi et al., 2018b). رویکرد سوم، توسعه درمان‌های ترکیبی با هدف قرار دادن تداخل سلول‌های ایمنی CSC و نقاط بازرسی ایمنی است. ICU در برخی از بیماران سرطانی پاسخ های قابل توجهی ایجاد می کند. با این حال، اکثر بیماران پاسخی ندارند. مطالعات مکانیکی نشان داده اند که اثربخشی ICU به شدت به TME وابسته است (Murciano-Goroff et al., 2020). سلول‌های TAM، MDSC و T-reg برجسته‌ترین سلول‌های ایمنی در TME هستند، جایی که برهم‌کنش‌های همزیستی با CSC‌ها ایجاد می‌کنند، با یکدیگر تعامل می‌کنند و عملکرد سلول T را سرکوب می‌کنند (شکل 4). از نظر مکانیکی، TAMها و MDSCها می‌توانند با بیان بالای مولکول‌های نقطه بازرسی ایمنی (مانند PD-L1، PD-L2، CD80، و CD{61}})، و تولید سیتوکین‌های سرکوب‌کننده ایمنی، پاسخ‌های ایمنی ضد توموری با واسطه سلول‌های T را سرکوب کنند. (به عنوان مثال، IL-10 و TGF-)، و به کارگیری سلول های T-reg سرکوبگر سیستم ایمنی در TME (Engblom و همکاران، 2016؛ کومار و همکاران، 2016؛ Manto-vani و همکاران، 2017). این مطالعات وعده درمان های هدفمند TAM یا MDSC را برای بهبود اثربخشی ICl برجسته می کند. در واقع، مجموعه‌ای از شواهد نشان می‌دهد که درمان‌های هدفمند ماکرو فاژ، مانند فعال‌سازی فاگوسیتوز ماکروفاژ (لیان و همکاران، 2019؛ لیو و همکاران، 2018) یا برنامه‌ریزی مجدد TAMs از پرو به ضد تومور. فنوتیپ (Baer et al., 2016; Guerriero et al., 2017; Kaneda et al., 2016; Zhu et al., 2014) با ICls در چندین مدل موش سرطانی هم افزایی می کند. به طور مشابه، درمان‌های هدفمند MDSC، با مهار نفوذ MDSC (Flores-Toro et al., 2020; Highfillet al., 2014; Liao et al., 2019; Zhao et al., 2020) یا مسدود کردن فعال‌سازی MDSC (Davis et al., 2017؛ لیو و همکاران، 2020؛ لو و همکاران، 2017)، هم افزایی قوی با ICU در مدل‌های موش نشان می‌دهند. این مطالعات پیش بالینی باعث انجام آزمایشات درمان ترکیبی برای بسیاری از انواع سرطان شده است (Hou et al., 2020; Pathria et al., 2019).

اظهارات پایانی و چشم اندازهای آینده

پارادایم ژنتیکی بر رویکرد ما در درمان سرطان مسلط شده است و عوامل زیادی را تولید می کند که رویدادهای انکوژنی محرک را در سلول های سرطانی هدف قرار می دهد. در سال‌های اخیر، موفقیت هدف‌گیری ایمنی و رگ‌زایی، علاقه به اهدافی را که در اکوسیستم TME عمل می‌کنند، افزایش داده است. این بررسی به طور خاص مدارهای مولکولی زیربنایی برهمکنش متقابل بین CSCها و سلول‌های ایمنی، از جمله TAMs، MDSCs و سلول‌های T را در نگهداری تومور فهرست‌بندی کرده است. این تداخل دو طرفه در چندین سطح آشکار می‌شود، از جمله جذب و فعال‌سازی سلول‌های ایمنی هدایت‌شده توسط CSC و نقش این سلول‌های ایمنی در ارتقای بنیادی سلول‌های سرطانی و ایجاد یک جایگاه حمایتی CSC. خصوصیات مولکولی همزیستی سلول‌های ایمنی CSC استراتژی‌های درمانی بالقوه، از جمله هدف‌گیری دوگانه مسیرهای حیاتی فعال شده در سلول‌های CSC و سلول‌های ایمنی (مانند STAT3 و PI3K، مختل کردن مولکول‌های مسئول برهم‌کنش‌های فیزیکی CSC-سلول ایمنی را آشکار کرده است (مانند CD 47-SIRPa)، و خنثی‌سازی عوامل محلول که متقابلاً از CSCها و سلول‌های ایمنی حمایت می‌کنند (مثلاً IL-6). در مجموع، توضیح این همزیستیCSC-Immuneفعل و انفعالات سلولی همچنین مرکزیت این مکانیسم های مولکولی جدید را در ایجاد تومور زایی، متاستاز و مقاومت در برابر شیمی درمانی نشان داده است. بنابراین، هدف قرار دادن این مدار مولکولی این پتانسیل را دارد که وابستگی سلول‌های ایمنی CSC را مختل کند و اثربخشی درمان‌های مرسوم را افزایش دهد.

اگرچه دانش ما در مورد تداخل سلول‌های ایمنی CSC در حال بلوغ است، برای تبدیل مؤثر و سیستماتیک بینش‌های مکانیکی به مداخلات درمانی جدید، باید به سؤالات متعددی پاسخ داده شود. اول، بسیاری از مطالعاتی که تداخل سلولی CSC-ایمنی را بررسی می‌کنند، بر مدل‌های هم‌کشت رده سلولی یا سلول‌های جدا شده از بافت‌های تومور تکیه کرده‌اند، که نیاز به مطالعات تکمیلی با استفاده از مدل‌های in vivo، اعتبارسنجی ژنتیکی، و تحلیل‌های دینامیکی TME با استفاده از ردیابی نسب را برجسته می‌کند. و فناوری های تصویربرداری توموگرافی انتشار میکرو پوزیترون زنده (microPET)/توموگرافی کامپیوتری (CT). چنین مدل‌های in vivo را می‌توان با کشت‌های ارگانوئیدی تکمیل کرد، که به نظر می‌رسد به طور صادقانه‌تری ویژگی‌های بافت‌های منبع خود را خلاصه می‌کنند (بیکر، 2018). به این معنا که ارگانوئیدهای سلول سرطانی و کشت سلولی ایمنی می‌توانند به عنوان سیستم‌های مدل قوی‌تر و با توان بالاتر برای مطالعه تعاملات پویا و متقابل بین CSCها و سلول‌های ایمنی و آزمایش عوامل درمانی که تداخل سلول‌های ایمنی CSC را هدف قرار می‌دهند، عمل کنند. دوم، انعطاف پذیری و ناهمگونی قابل توجه هر دو CSC (انتقال بین حالت های بنیادی در مقابل حالت های غیر بنیادی) و سلول های ایمنی (شامل انتقال درون و بین انواع سلول، مانند انتقال در طیف فنوتیپی در TAMs، تمایز MDSC به PMN-). زیرگروه‌های MDSC و M-MDSC، و تمایز M-MDSCها به TAMها) چالش‌ها را در شناسایی ماهیت بافتی مدارهای سلولی حیاتی CSC-ایمنی در مراحل مختلف تومور و در انواع مختلف سرطان، و همچنین تغییرات در CSC برجسته می‌کنند. -تداخلات سلولی ایمنی ناشی از مداخلات درمانی. بنابراین، استفاده از پتانسیل کامل هدف قرار دادن تداخل سلول‌های ایمنی CSC، به استفاده گسترده از siRNA-seq برای شناسایی زیرجمعیت‌های جدید و تعریف حالت‌های فیزیولوژیکی سلول‌های ایمنی و سلول‌های ایمنی، و همچنین تداخل آنها در زمینه‌های توموری خاص و تحت قرار گرفتن در معرض برخی موارد نیاز دارد. درمان ها چنین ممیزی تک سلولی باید با تجزیه و تحلیل‌های عملکردی و ژنتیکی با استفاده از سیستم‌های مدل in vivo تکمیل شود تا اهداف و مکانیسم‌های حاکم بر CSC-Immune CSC را شناسایی و تأیید کند. با توجه به تعداد فاکتورهای دخیل، آنتی بادی‌های دوتخصصی دوگانه عوامل کلیدی را هدف قرار می‌دهند که در هماهنگی با یکدیگر عمل می‌کنندسلول های ایمنی CSCمدار باید در نظر گرفته شود. سوم، در بسیاری از انواع تومور، به نظر می‌رسد مسیر IL-6/IL{-6R/STAT3 برجسته‌ترین و مهم‌ترین محرک گفتگوی متقابل سلول‌های ایمنی CSC باشد، همانطور که با یافته‌های فارماکولوژیک اثبات می‌شود مهار مسیر IL{5}R/STAT3 پیشرفت تومور را مختل می کند و ساقه CSC، TAMs و MDSCs را در مدل های موش سرطان مثانه، سرطان سینه و HCC کاهش می دهد (Kobatake و همکاران، 2020؛ Peng et al. ، 2016؛ وان و همکاران، 2014). با این حال، تحقیقات دقیق تری در مورد عملکرد این داروها مورد نیاز است، زیرا آنها همچنین سایر سلول های استرومایی را در TME هدف قرار می دهند. یعنی، اقدامات ضد تومور ممکن است به تداخل سلول های ایمنی CSC مرتبط نباشد و/یا ممکن است سلول های استرومایی را با اقدامات متضاد با CSC ها، TAM ها و MDSC ها هدف قرار دهد. در این راستا، مدل‌های موش دستکاری شده ژنتیکی برای تشریح نقش‌های بی‌شمار مسیر IL{-6/L{14}}R/STAT3 به‌ویژه در CSCs، TAMs، MDSCs و/یا T-cells در مقابل سلول‌های T مفید خواهد بود. سلول های دیگر در اکوسیستم TME. در نهایت، علاوه بر TAM ها، MDSC ها و سلول های T، تجزیه و تحلیل های بی طرفانه روی مجموعه داده های TGGA نشان داد که بنیادی سلول های سرطانی بالا با کاهش سلول های NK مرتبط است (Miranda و همکاران، 2019)، که نشان دهنده تداخل بالقوه CSC-NKcell است. CSCها عموماً مستعد کشتن توسط سلول‌های NK فعال هستند. با این حال، مجموعه‌ای از شواهد نشان می‌دهد که CSC‌ها ممکن است به سلول‌های NK در برخی از انواع سرطان مانند GBM، AML و سرطان سینه مقاوم باشند (Sultan et al, 2017). شواهد در حال ظهور نشان می‌دهند که فعالیت ضد CSC سلول‌های NK تا حد زیادی به TME وابسته است و فعال‌سازی سلول‌های NK می‌تواند توسط TAMs، MDSCs و سلول‌های T-reg سرکوب شود (Bruno et al, 2019; Ghiringhel et al, 2006; Kmeta. و همکاران، 2017). علاوه بر سلول‌های NK، شواهد بسیار محدودی نشان می‌دهد که بنیادی سلول‌های سرطانی با حضور سلول‌های دندریتیک (DCS)، سلول‌های B (Hsuet al., 2018؛ Miranda et al., 2019) و نوتروفیل‌ها (Hira و همکاران) مرتبط است. ، 2015؛ هوانگ و همکاران، 2019). با این حال، ماهیت تداخل بین CSC ها و این چهار نوع سلول ایمنی (سلول های NK، سلول های B، DCs و نوتروفیل ها) تا حد زیادی ناشناخته است. بنابراین، مطالعات بیشتر برای مشخص کردن چنین تداخلی، و همچنین ارتباط این چهار نوع سلول با سایر سلول‌های ایمنی، از جمله TAMs، MDSCs و سلول‌های T، راه را برای توسعه ایمنی‌درمانی‌های جدید و مؤثرتر هموار می‌کند.

به طور خلاصه، ما شواهد فزاینده‌ای را ارائه کرده‌ایم که بر تعاملات سلول‌های ایمنی CSC به‌عنوان محرک‌های توسعه تومور که شامل بسیاری از علائم سرطان و تعدیل‌کننده‌های پاسخ به مداخلات درمانی است، نشان داده‌ایم. استفاده از پتانسیل درمانی این فعل و انفعالات مستلزم اعتبارسنجی دقیق اهداف و مکانیسم‌های زیربنایی این رابطه همزیستی و همچنین درک عمیق‌تر زمینه‌های بیولوژیکی خاص است که در آن نقش‌های محدودکننده سرعت در نگهداری تومور را ایفا می‌کنند. دستیابی موفقیت آمیز به این هدف به نفع بیماران سرطانی است.