Casirivimab و Imdevimab در بیماران بستری شده در بیمارستان با COVID{0}} (بازیابی): یک کارآزمایی تصادفی، کنترل شده، برچسب باز، پلتفرم

برای اطلاعات بیشتر:ali.ma@wecistanche.com

خلاصه

زمینه

Casirivimab و imdevimab آنتی‌بادی‌های مونوکلونال غیررقابتی هستند که به دو مکان مختلف در دامنه اتصال به گیرنده متصل می‌شوند.SARS-CoV-2گلیکوپروتئین سنبله، مانع ورود ویروس به سلول های میزبان می شود. هدف ما ارزیابی اثربخشی و ایمنی casirivimab و imdevimab به صورت ترکیبی در بیماران بستری در بیمارستان باکووید-19.

مواد و روش ها

RECOVERY یک کارآزمایی پلت فرم تصادفی، کنترل‌شده و برچسب باز است که چندین درمان ممکن را با مراقبت‌های معمول در بیماران بستری در بیمارستان مقایسه می‌کند.کووید-19. 127 بیمارستان بریتانیا در ارزیابی casirivimab و imdevimab شرکت کردند. شرکت کنندگان واجد شرایط، هر بیمار حداقل 12 ساله بودند که با عفونت SARS-CoV{4}} مشکوک بالینی یا تایید شده آزمایشگاهی در بیمارستان بستری شده بودند. شرکت کنندگان به طور تصادفی (1:1) به مراقبت استاندارد معمولی به تنهایی یا مراقبت معمول به همراه casirivimab 4 گرم و imdevimab 4 گرم با هم در یک انفوزیون داخل وریدی تجویز شدند. در طول کارآزمایی، محققین و ارزیاب‌های داده‌ها برای تجزیه و تحلیل داده‌های نتیجه پنهان شدند. پیامد اولیه {9}}روزانه مرگ و میر همه علل بود که با قصد درمان، ابتدا فقط در بیمارانی که آنتی بادی‌های قابل تشخیص نسبت به عفونت SARS-CoV{12} را نداشتند به‌صورت تصادفی (یعنی کسانی که سرم منفی بودند) ارزیابی شد و سپس در جمعیت کلی ایمنی در تمام شرکت‌کنندگانی که casirivimab و imdevimab دریافت کردند، ارزیابی شد. کارآزمایی در ISRCTN (50189673) و ClinicalTrials.gov (NCT04381936) ثبت شده است.

یافته ها

بین 18 سپتامبر 2020 و 22 می به طور تصادفی به casirivimab و imdevimab به علاوه مراقبت معمول و 4946 به مراقبت معمول به تنهایی اختصاص داده شد. 3153 (32 درصد) از 9785 بیمار سرم منفی، 5272 (54 درصد) سرم مثبت و 136{44}} (14 درصد) وضعیت آنتی بادی پایه ناشناخته داشتند. 812 (8 درصد) بیمار حداقل یک دوز واکسن SARS-CoV{17}} دریافت کرده بودند. در جمعیت اثربخشی اولیه بیماران سرم منفی، 396 (24 درصد) از 1633 بیمار اختصاص داده شده به casirivimab و imdevimab در مقابل 452 (30 درصد) از 1520 بیمار اختصاص داده شده به مراقبت های معمول در عرض 28 روز فوت کردند (نسبت نرخ [RR] 0:79، درصد CI 0·69–0·91؛ p{32}}·0009). در تجزیه و تحلیل همه بیمارانی که به طور تصادفی اختصاص داده شده بودند (بدون توجه به وضعیت آنتی بادی پایه)، 943 (19 درصد) از 4839 بیمار اختصاص داده شده به casirivimab و imdevimab در مقابل 1029 (21 درصد) از 4946 بیمار اختصاص داده شده به مراقبت های معمول در عرض 28 روز فوت کردند (RR 0 · 94، 95 درصد CI 0·86–1·02؛ p=0·14). اثر متناسب casirivimab و imdevimab بر مرگ و میر به طور قابل توجهی بین بیماران سرم مثبت و سرم منفی متفاوت بود (p-value برای ناهمگنی=0·002). هیچ مرگ منتسب به درمان، یا تفاوت معنی‌داری بین گروه‌ها در پیامدهای ایمنی از پیش تعیین‌شده مرگ‌ومیر، آریتمی قلبی، ترومبوز، یا رویدادهای خونریزی عمده وجود نداشت. عوارض جانبی جدی گزارش شده در هفت (<1%) participants="" were="" believed="" by="" the="" local="" investigator="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" casirivimab="" and="">

تفسیر

در بیماران بستری شده در بیمارستان با COVID-19، ترکیب آنتی بادی مونوکلونال casirivimab و imdevimab باعث کاهش مرگ و میر 28-روزانه در بیمارانی شد که سرم منفی بودند (و بنابراین هومورال خود را نصب نکرده بودند.مصونواکنش) در ابتدا، اما نه در کسانی که در ابتدا سرم مثبت بودند.

منابع مالی

تحقیقات و نوآوری انگلستان (شورای تحقیقات پزشکی) و موسسه ملی تحقیقات سلامت

گروه همکاری ریکاوری

مقدمه

آنتی بادی های مونوکلونال مجموعه ای از آنتی بادی های یکسان هستند که دارای ویژگی و میل ترکیبی بالایی برای یک اپی توپ هستند. نشان داده شده است که آنها برای پیشگیری (ویروس سنسیشیال تنفسی) یا درمان (بیماری ویروس ابولا) در بیماری های ویروسی منتخب ایمن و مؤثر هستند. تصور می شود که اثر بالینی آنتی بادی های مونوکلونال در عفونت های ویروسی از طریق اتصال مستقیم انجام می شود. برای آزاد کردن ذرات ویروس و خنثی کردن توانایی آنها در آلوده کردن سلول های میزبان. آنتی بادی های مونوکلونال همچنین ممکن است به آنتی ژن های ویروسی بیان شده در سطح سلول های آلوده متصل شوند و فاگوسیتوز وابسته به آنتی بادی و سمیت سلولی را از طریق بخش قابل تبلور آنتی بادی تحریک کنند.

برای مصونیت روی محصولات سیستانچ و سیستانچ کلیک کنید

عفونت SARS-CoV-2 با اتصال گلیکوپروتئین سنبله گذرنده ویروسی به آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 در سطح سلول‌های میزبان آغاز می‌شود. در نتیجه، دامنه اتصال گیرنده گلیکوپروتئین سنبله هدف اصلی خنثی‌سازی است. آنتی‌بادی‌ها. 6 به دنبال ظهور SARS-CoV{8}}، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال که دامنه اتصال گیرنده سنبله را هدف قرار می‌دهند، به سرعت از موش‌های انسان‌سازی شده و از سلول‌های B محیطی بیماران بهبودیافته جدا شدند.7،8 Anti-SARS-CoV{{{ 14}} آنتی‌بادی‌های مونوکلونال خنثی‌کننده پروتئین سنبله، کارایی in-vivo را در تنظیمات درمانی و پیشگیرانه در مدل‌های موشی و مدل‌های نخستی‌های غیرانسانی، با کاهش بار ویروسی و آسیب‌شناسی ریه نشان داده‌اند.9-12

Casirivimab و imdevimab دو آنتی بادی مونوکلونال ضد SARS-CoV{5}} انسانی غیررقیب و با میل ترکیبی بالا هستند که به طور خاص به دامنه اتصال گیرنده گلیکوپروتئین سنبله SARS-CoV-2 متصل می‌شوند. مسدود کردن ورود ویروس به سلول‌های میزبان. ترکیبی از آنتی‌بادی‌هایی که به اپی‌توپ‌های غیرهمپوشانی متصل می‌شوند، به جای یک آنتی‌بادی منفرد، برای به حداقل رساندن احتمال از دست دادن فعالیت ضد ویروسی به دلیل انواع ویروسی در گردش طبیعی یا ایجاد جهش‌یافته‌های فرار تحت دارو در نظر گرفته شده است. فشار. 14 در یک مطالعه بالینی در بیماران سرپایی بزرگسالان مبتلا به عفونت SARS-CoV{13} و عوامل خطر ابتلا به کووید شدید-19، ترکیب casirivimab و imdevimab به خوبی تحمل شد و در مقایسه با دارونما، بار ویروسی را کاهش داد. در راه هوایی فوقانی، زمان رفع علائم را کوتاه کرد، و نتیجه ترکیبی پذیرش مرتبط با کووید{15}}در بیمارستان یا مرگ و میر ناشی از همه علل را کاهش داد. -CoV{ {20}} عفونت در تماس‌های خانگی افراد آلوده که قبلاً آلوده نشده بودند. 17 سایر محصولات آنتی‌بادی مونوکلونال ضد سنبله نیز اثر ضد ویروسی و بالینی در بیماران بزرگسال مبتلا به عفونت SARS-CoV{24}} نشان داده‌اند. 18،19 در ایالات متحده مجوز استفاده اضطراری توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده برای استفاده از bamlanivimab همراه با etesevimab، casirivimab و imdevimab و sotrovimab در بیماران سرپایی مبتلا به کووید خفیف تا متوسط ​​داده شده است{27}}.

آژانس دارویی اروپا ترکیب casirivimab و imdevimab را برای استفاده در بیمارانی که در معرض خطر بالای پیشرفت به COVID{0}} شدید هستند اما به اکسیژن مکمل نیاز ندارند مجاز کرده است. نتایج موقت از یک کارآزمایی کوچک 20 casirivimab و imdevimab در بیماران بستری شده در بیمارستان مبتلا به کووید{2}} که به اکسیژن کم جریان نیاز داشتند، با مزایای بالینی در بیماران سرم منفی سازگار بود. با این حال، تا به امروز، هیچ درمان مبتنی بر ویروس برای کاهش مرگ و میر در بیماران بستری شده در بیمارستان با COVID-19 نشان داده نشده است، که تنها درمان هایی که تاکنون برای کاهش مرگ و میر نشان داده شده است، درمان هایی بوده است که پاسخ التهابی را اصلاح می کنند. -24 تنها کارآزمایی منتشر شده از آنتی بادی مونوکلونال ضد سنبله (باملانیویماب) در بیماران بستری شده در بیمارستان به دلیل بیهودگی پس از اینکه 314 بیمار به طور تصادفی به درمان اختصاص داده شدند، خاتمه یافت.

دو مطالعه فرعی دیگر محصولات آنتی بادی مونوکلونال (تک درمانی سوتروویماب و BRII{0}} با BRII-198 درمان ترکیبی) در بیماران بستری شده در بیمارستان با COVID-19 نیز به دلیل بیهودگی با حجم نمونه 344 خاتمه یافت. به ترتیب، و 343. 26 در اصول اول، پاسخ بالینی به درمان‌های مبتنی بر آنتی‌بادی ممکن است در افراد اولیه بیماری یا کسانی که درمان مؤثری ندارند، بیشتر باشد.مصونواکنش. این نظریه با شواهدی مبنی بر فواید بالینی در بیماری اولیه و شواهدی مبنی بر اینکه وضعیت پایه آنتی بادی ضد SARS-CoV{2}} ممکن است پیش‌بینی‌کننده مهمی از تأثیر آنتی‌بادی‌های مونوکلونال ضد اسپایک بر بار ویروسی باشد، پشتیبانی می‌شود. 20،27 بخش قابل توجهی از بیماران مبتلا به کووید{8}} که در بیمارستان بستری می‌شوند، در هنگام بستری، سرم منفی هستند، و اگرچه تعداد بیشتری آنتی‌بادی‌های قابل تشخیص ضد SARS-CoV{11}} دارند، کیفیت آنهاایمونولوژیکپاسخ ممکن است ضعیف باشد زیرا نتوانسته است از پیشرفت بیماری جلوگیری کند. به این ترتیب، آنتی بادی های مونوکلونال ضد سنبله ممکن است حتی در بیماری کووید{2}} بعدی نیز مزایایی داشته باشند. در اینجا ما نتایج یک کارآزمایی کنترل‌شده تصادفی‌سازی شده بزرگ ترکیبی casirivimab و imdevimab را در بیماران بستری شده در بیمارستان با COVID{3}} گزارش می‌کنیم.

مواد و روش ها

طراحی مطالعه و شرکت کنندگان

کارآزمایی ارزیابی تصادفی درمان کووید-19 (RECOVERY) یک کارآزمایی مبتنی بر تصادفی، کنترل‌شده، برچسب باز و پلت فرم با شروع محقق است که برای ارزیابی اثرات درمان‌های بالقوه در بیماران بستری در بیمارستان با COVID{{3 طراحی شده است. }}. جزئیات طراحی کارآزمایی و نتایج سایر درمان‌های احتمالی (دگزامتازون، هیدروکسی کلروکین، لوپیناویر-ریتونویر، آزیترومایسین، توسیلیزوماب، پلاسمای نقاهت‌کننده، کلشی‌سین و آسپرین) قبلاً منتشر شده است. کارآزمایی در حال انجام است. سازمان های بیمارستانی در بریتانیا با حمایت موسسه ملی تحقیقات بالینی شبکه تحقیقاتی سلامت (پیوست صفحات 3-27). از این تعداد، 127 بیمارستان بریتانیا در ارزیابی casirivimab و imdevimab شرکت کردند (Regeneron Pharmaceuticals، Tarrytown، NY، USA). این کارآزمایی توسط دپارتمان بهداشت جمعیت Nuffield در دانشگاه آکسفورد (آکسفورد، انگلستان)، حامی آزمایشی، هماهنگ شد.

این کارآزمایی مطابق با اصول کنفرانس بین‌المللی هماهنگی – دستورالعمل‌های عملکرد بالینی خوب و تأیید شده توسط آژانس نظارتی داروها و محصولات بهداشتی بریتانیا (MHRA) و کمیته اخلاق تحقیقات کمبریج شرق انجام می‌شود (رجوع کنید: 20/EE/0101). . پروتکل و طرح تجزیه و تحلیل آماری در پیوست (صص 69-150) با اطلاعات اضافی موجود در وب سایت مطالعه موجود است. بیماران بستری شده در بیمارستان در صورتی واجد شرایط مطالعه بودند که مشکوک بالینی یا تایید شده آزمایشگاهی عفونت SARS-CoV{6}} بودند و سابقه پزشکی نداشتند که به نظر پزشک معالج ممکن است بیمار را در معرض خطر جدی قرار دهد. آنها قرار بود در محاکمه شرکت کنند. بیمارانی که تزریق داخل وریدی دریافت کرده بودندایمونوگلوبولیندرمان در طول پذیرش فعلی و وزن کودکان<40 kg="" or="" aged=""><12 years="" were="" not="" eligible="" for="" randomization="" to="" casirivimab="" and="" imdevimab.="" pregnant="" and="" breastfeeding="" women="" were="" eligible="" for="" inclusion.="" written="" informed="" consent="" was="" obtained="" from="" all="" patients,="" or="" a="" legal="" representative="" if="" they="" were="" too="" unwell="" or="" unable="" to="" provide="">

تصادفی سازی و پوشاندن

داده‌های پایه با استفاده از فرم گزارش مورد مبتنی بر وب جمع‌آوری شد که شامل اطلاعاتی در مورد ویژگی‌های دموگرافیک، سطح حمایت تنفسی، بیماری‌های همراه عمده، مناسب بودن درمان مطالعه برای یک بیمار خاص، و در دسترس بودن درمان در محل مطالعه بود (پیوست صفحه 34-). 36). داده‌های مربوط به وضعیت واکسیناسیون SARS-CoV{4}} از 22 دسامبر 2020 جمع‌آوری شد.

حضور پایه ازضد SARS-CoV-2آنتی بادی برای هر شرکت کننده با استفاده از نمونه های سرمی گرفته شده در زمان تصادفی سازی تعیین شد. تجزیه و تحلیل در یک آزمایشگاه مرکزی با استفاده از آکسفورد انجام شدایمونواسی(دانشگاه آکسفورد، آکسفورد، انگلستان)، یک 384-الایزای غیرمستقیم صفحه چاهی معتبر برای IgG ضد سنبله (پیوست ص 28). 34 شرکت کنندگان با استفاده از آستانه سنجش از پیش تعریف شده با 99 درصد به عنوان سرم مثبت یا سرم منفی طبقه بندی شدند. یا حساسیت و ویژگی بالاتر در تشخیص افراد مبتلا به عفونت SARS-CoV-2 حداقل 20 روز قبل.سنجش های ایمنیبرای کل آنتی بادی‌های ضد اسپایک و ضد نوکلئوکپسید (Roche Diagnostics، بازل، سوئیس) با آستانه‌های مثبت سرمی که به ترتیب بیشتر از 0·8 و بیشتر از 0·1 تعریف شده‌اند (پیوست ص 28) .

بیماران واجد شرایط و رضایت (1:1:1) به یکی از استانداردهای مراقبت معمول، استاندارد معمول مراقبت به علاوه casirivimab و imdevimab (ترکیب آنتی بادی)، استاندارد معمول مراقبت ما به علاوه پلاسمای نقاهت (تا 15 ژانویه 2021) اختصاص داده شدند. با استفاده از تصادفی سازی ساده (غیر طبقه ای) مبتنی بر وب با تخصیص پنهان تا پس از تصادفی سازی (پیوست صفحات 32-34). این کارآزمایی برای مقایسه مستقیم پلاسمای دوران نقاهت با کاسیریویماب و ایمدوویماب طراحی نشده بود، و مقایسه پلاسمای دوران نقاهت با مراقبت های معمول قبلاً گزارش شده است.28 برای برخی بیماران، ترکیب آنتی بادی در زمان ثبت نام در بیمارستان در دسترس نبود یا در نظر گرفته شد. توسط پزشک معالج به صورت قطعی و یا قطعی منع مصرف داشته باشد.

این بیماران از مقایسه تصادفی بین casirivimab و imdevimab در مقابل مراقبت معمول حذف شدند. به عنوان یک کارآزمایی پلت فرم و در یک طرح فاکتوریل، بیماران می توانند به طور همزمان به طور تصادفی به سایر گروه های درمانی تقسیم شوند: آزیترومایسین، کلشی سین، آسپرین، یا بارسیتینیب در مقابل مراقبت های معمول. جزئیات بیشتر از زمان باز بودن این تخصیصات فاکتوریل در ضمیمه است (ص 32-34). تا 24 ژانویه 2021، این کارآزمایی همچنین به بیماران مبتلا به کووید پیشرونده{4}} (شواهد هیپوکسی و حالت پرالتهابی) توسیلیزوماب در مقابل مراقبت های معمول، به طور تصادفی اجازه داد. شرکت کنندگان و کارکنان مطالعه محلی به درمان اختصاص داده شده نقاب نداشتند. کمیته راهبری کارآزمایی، محققین، و همه افراد دیگری که در کارآزمایی دخیل بودند، در طول کارآزمایی برای تجزیه و تحلیل داده‌های نتیجه پنهان شدند.

رویه ها

بیمارانی که به ترکیب آنتی بادی اختصاص داده شده بودند باید یک دوز واحد از casirivimab 4 g و imdevimab 4 g را با هم در 250 میلی لیتر سالین 0.9 درصد تزریق داخل وریدی در مدت 60 دقیقه (به اضافه یا منهای 15 دقیقه) دریافت کنند. پس از تصادفی سازی امکان پذیر است. دوز 4 گرم در هر آنتی بادی برای به حداکثر رساندن احتمال اثر درمانی و در عین حال اطمینان از ایمنی بیمار، بر اساس داده‌های اولیه از مطالعات بستری (NCT04426695) و سرپایی (NCT04425629) در مورد ایمنی، تحمل‌پذیری، و اثربخشی casirivimab و imdevim انتخاب شد. داده های منتشر نشده، Regeneron Pharmaceuticals). نتایج اولیه ایمنی توسط کارکنان سایت با استفاده از فرم آنلاین 72 ساعت پس از تصادفی سازی ثبت شد (پیوست صفحات 37-41).

هنگامی که بیماران مرخص شدند، فوت کرده بودند، یا در 28 روز پس از تصادفی سازی، هر کدام که اول اتفاق افتاد، توسط کارکنان سایت تکمیل شد (پیوست صفحات 42-48). اطلاعات مربوط به تبعیت از درمان آزمایشی اختصاص داده شده، دریافت سایر درمان‌های کووید{4}}، مدت زمان بستری، دریافت حمایت تنفسی یا کلیوی و وضعیت حیاتی (از جمله علت مرگ) ثبت شد. علاوه بر این، داده‌های مراقبت‌های بهداشتی و رجیستری که به‌طور معمول جمع‌آوری می‌شد، از جمله اطلاعات مربوط به وضعیت حیاتی در روز ۲۸ (با تاریخ و علت مرگ)، ترخیص از بیمارستان، و دریافت حمایت تنفسی یا درمان جایگزین کلیوی، به‌دست آمد.

عواقب

پیامدها در 28 روز پس از تصادفی سازی، با تجزیه و تحلیل های بیشتر در 6 ماه ارزیابی شد. پیامد اولیه مرگ و میر همه علل 28-روزه بود. پیامدهای ثانویه زمان ترخیص از بیمارستان، و در بیمارانی که به صورت تصادفی در تهویه مکانیکی تهاجمی نبودند، نتیجه ترکیبی تهویه مکانیکی تهاجمی (از جمله اکسیژن رسانی به غشای خارج از بدن) یا مرگ بود. پیامدهای بالینی فرعی از پیش تعیین شده، استفاده از تهویه تهاجمی یا غیرتهاجمی در بین بیماران بدون تهویه به صورت تصادفی، زمان توقف موفقیت‌آمیز تهویه مکانیکی تهاجمی (تعریف شده به عنوان توقف تهویه مکانیکی تهاجمی در عرض، و بقای بیش از 28 روزه) بود. و استفاده از درمان جایگزین کلیه (دیالیز یا هموفیلتراسیون). اطلاعات مربوط به واکنش‌های جانبی جدی مشکوک به روشی سریع جمع‌آوری شد تا با الزامات نظارتی مطابقت داشته باشد. جزئیات روش های مورد استفاده برای تعیین و استخراج نتایج در ضمیمه (صص 151-71) آمده است.

پیامدهای ایمنی از پیش تعیین شده عبارت بودند از مرگ و میر ناشی از علت خاص، آریتمی قلبی عمده، و حوادث ترومبوتیک و خونریزی عمده (فقط از 6 نوامبر 2021 جمع آوری شده است). اطلاعات مربوط به پیامدهای ایمنی اولیه در 72 ساعت پس از تصادفی سازی (بدتر شدن وضعیت تنفسی، واکنش های آلرژیک شدید، تب، افت فشار خون ناگهانی، همولیز بالینی و حوادث ترومبوتیک) در 19 فوریه 2021، به توصیه کمیته نظارت بر داده های مطالعه و مطابق با آن، متوقف شد. با پروتکل

تحلیل آماری

برای همه پیامدها، ما تجزیه و تحلیل‌های قصد درمان را انجام دادیم که بیمارانی را که به‌طور تصادفی به casirivimab و imdevimab اختصاص داده شده بودند با بیمارانی که به‌طور تصادفی به مراقبت‌های معمولی اختصاص داده شده بودند، اما ترکیب آنتی‌بادی برای آنها در دسترس بود و به عنوان یک درمان مناسب بود، مقایسه کردیم. برای پیامد اولیه مرگ و میر روز 28-، از آماره log-rank مشاهده شده منهای آمار مورد انتظار، و واریانس آن برای آزمون فرضیه صفر منحنی‌های بقای برابر (یعنی آزمون log-rank) و برای محاسبه تخمین یک مرحله ای نسبت میانگین مرگ و میر (RR). ما منحنی های بقای Kaplan-Meier را برای نمایش مرگ و میر تجمعی در طول دوره 28-روز ایجاد کردیم. ما از همین روش برای تجزیه و تحلیل زمان تا ترخیص از بیمارستان و توقف موفقیت‌آمیز تهویه مکانیکی تهاجمی استفاده کردیم، با بیمارانی که در بیمارستان در روز 29 سانسور شدند.

میانه زمان تخلیه از تخمین کاپلان مایر به دست آمد. برای پیامد ثانویه ترکیبی از پیش تعیین شده پیشرفت به تهویه مکانیکی تهاجمی یا مرگ در عرض 28 روز (در کسانی که تهویه مکانیکی تهاجمی را به صورت تصادفی دریافت نمی کنند)، و نتایج بالینی فرعی دریافت تهویه و استفاده از همودیالیز یا هموفیلتراسیون، تاریخ دقیق در دسترس نبودند و بنابراین نسبت ریسک در عوض تخمین زده شد. تخمین نسبت های نرخ و ریسک با 95 درصد CI نشان داده شده است. با توجه به شواهد جدیدی که در طول کارآزمایی در دسترس قرار گرفت، این فرضیه مطرح شد که هر اثر مفید casirivimab و imdevimab در میان شرکت‌کنندگان سرم منفی بزرگ‌تر خواهد بود (و ممکن است در شرکت‌کنندگان سرم مثبت ناچیز باشد).20،35

در نتیجه، قبل از آشکارسازی نتایج، کمیته راهبری کارآزمایی تصریح کرد که آزمایش فرضیه اثر تخصیص به casirivimab و imdevimab بر پیامد اولیه مرگ و میر روزانه (و پیامدهای ثانویه) ابتدا فقط در حالت منفی انجام می شود. شرکت‌کنندگان (یعنی کسانی که آنتی‌بادی‌های قابل تشخیص برای عفونت SARS-CoV{3}} ندارند؛ ضمیمه صفحات 144-46). آزمایش فرضیه پیامد اولیه در همه بیمارانی که به طور تصادفی اختصاص داده شده بودند تنها در صورتی انجام می شد که کاهش مرگ و میر در بیماران سرم منفی با مقدار p دو طرفه کمتر از 0·05 مشاهده شد. یک مقایسه از پیش تعیین شده از اثرات تخصیص به casirivimab و imdevimab بر مرگ و میر 28-روزه در شرکت‌کنندگان سرم منفی در مقابل مثبت با انجام آزمایش ناهمگنی انجام شد. آزمایش‌های ناهمگونی یا روند با توجه به سایر ویژگی‌های پایه (سن، جنس، قومیت، سطح حمایت تنفسی، روزهای پس از شروع علائم، و استفاده از کورتیکواستروئیدها؛ ضمیمه صفحات 135-36) نیز از قبل مشخص شده بود.

پایگاه داده کامل توسط تیم مطالعه نگهداری می شود که داده ها را از سایت های مورد مطالعه جمع آوری کرده و تجزیه و تحلیل ها را در بخش بهداشت جمعیت Nuffield، دانشگاه آکسفورد (آکسفورد، انگلستان) انجام داده است.

همانطور که در پروتکل ذکر شده است، زمانی که کارآزمایی در شروع همه‌گیری کووید{{{0}} برنامه‌ریزی می‌شد، نمی‌توان اندازه نمونه مناسب را تخمین زد. در 27 آوریل 2021، کمیته راهبری کارآزمایی، که اعضای آن از نتایج مقایسه‌های کارآزمایی بی‌اطلاع بودند، تشخیص داد که با بیش از 9700 بیمار در مقایسه با casirivimab و imdevimab و میانگین استخدام روزانه چهار بیمار، استخدام بیشتر بعید است. برای افزایش قابلیت اطمینان نتایج از نظر مادی و بنابراین باید متوقف شود (پیوست ص 34). طرح تجزیه و تحلیل آماری در 21 مه 2021 نهایی و منتشر شد (بدون اطلاع از نتایج مطالعه؛ پیوست صفحات 114-50)، و استخدام برای مقایسه casirivimab و imdevimab در 22 مه 2021 بسته شد. کمیته راهبری آزمایشی و تمام افراد دیگری که در کارآزمایی شرکت داشتند تا پس از پایان استخدام به داده های نتیجه پوشانده شدند (پیوست ص 49). تجزیه و تحلیل با استفاده از SAS نسخه 9.4 و R نسخه 4.0.3 انجام شد. کارآزمایی در ISRCTN (50189673) و ClinicalTrials.gov (NCT04381936) ثبت شده است.

نتایج

بین 18 سپتامبر 2020 و 22 مه 2021، 11 464 (47 درصد ) از 24 343 بیمارانی که در کارآزمایی RECOVERY در یکی از 127 سایت شرکت کننده ثبت نام کرده بودند، واجد شرایط بودند که به طور تصادفی به casirivimab و imdevimab اختصاص داده شوند. (یعنی درمان در آن زمان در بیمارستان در دسترس بود و پزشک معالج بر این عقیده بود که بیمار هیچ نشانه شناخته شده یا منع مصرفی برای آن ندارد؛ شکل 1). از این تعداد، 4839 نفر به طور تصادفی در ترکیب casirivimab و imdevimab و 4946 به طور تصادفی به مراقبت های معمول تقسیم شدند. میانگین سنی شرکت کنندگان در مطالعه در این مقایسه 61.9 سال (SD 14.5) و میانگین زمان از شروع علائم 9 روز بود (IQR 6-12؛ ضمیمه p 52).

ویژگی های بیمارانی که برای این مقایسه نامناسب در نظر گرفته می شوند در ضمیمه (ص 51) آمده است. در تصادفی‌سازی، 5272 نفر (54 درصد) در ابتدا سرم مثبت، 3153 (32 درصد) سرم منفی بودند و وضعیت سرمی برای سال 1360 ناشناخته بود (14 درصد).

سایر مشخصات اولیه از جمله دریافت کورتیکواستروئیدها و نتایج آزمایش PCR SARS-CoV{1}} در جدول 1 و ضمیمه (ص 52) آمده است. 812 نفر (8 درصد) حداقل یک دوز واکسن SARS-CoV{7}} دریافت کرده بودند. فرم پیگیری برای 4790 (99 درصد) از 4839 بیمار در گروه casirivimab و imdevimab و 4916 (99 درصد) از 4946 بیمار در گروه مراقبت معمول تکمیل شد. در میان بیماران با فرم پیگیری تکمیل شده، 90 درصد اختصاص داده شده به casirivimab و imdevimab casirivimab و imdevimab دریافت کردند. هیچ بیماری اختصاص داده شده به مراقبت های معمولی casirivimab و imdevimab را دریافت نکرد (شکل 1؛ پیوست ص 53). استفاده از سایر درمان‌ها برای کووید{19}} در بین بیمارانی که casirivimab و imdevimab و در بین بیمارانی که مراقبت‌های معمول اختصاص داده شده بودند مشابه بود، با حدود 25 درصد تحویل مجدد و حدود 15 درصد دریافت کننده توسیلیزوماب یا ساریلوماب (پیوست ص 53).

داده‌های پیامد اولیه و ثانویه برای بیش از 99 درصد بیمارانی که به‌طور تصادفی انتخاب شده‌اند، شناخته شده است. در بیمارانی که در ابتدا به عنوان سرم منفی شناخته شده بودند، تخصیص به casirivimab و imdevimab با کاهش قابل توجهی در پیامد اولیه مرگ و میر 28-روزانه در مقایسه با مراقبت معمول به تنهایی همراه بود: 396 (24 درصد) از 1633 بیمار در گروه casirivimab و imdevimab در مقابل 452 (3{8}} درصد) از 1520 بیمار در گروه مراقبت معمول جان خود را از دست دادند (RR 0·79، 95 درصد فاصله اطمینان (CI 0·69–0·91). p{15}}·0009؛ جدول 2، شکل 2، شکل 3).

اثر متناسب casirivimab و imdevimab بر مرگ و میر به طور قابل توجهی بین بیماران سرم مثبت و سرم منفی متفاوت بود (تست ناهمگنی p{{{0}}}·002؛ شکل 3). در میان تمام بیمارانی که به‌طور تصادفی اختصاص داده شدند (از جمله آن‌هایی که وضعیت آنتی‌بادی پایه منفی، مثبت یا ناشناخته داشتند)، تفاوت معنی‌داری در پیامد اولیه مرگ‌ومیر 28-روزه بین casirivimab و imdevimab در مقایسه با گروه‌های مراقبت معمول وجود نداشت: 943 ( 19 درصد از 4839 بیمار در گروه casirivimab و imdevimab در مقابل 1029 (21 درصد) از 4946 بیمار در گروه مراقبت معمول (RR 0·94, 95 درصد CI 0·86-1·02; p {17}}·14؛ شکل 2، شکل 3، پیوست ص 54). نتایج مشابهی در آنالیزهای حساسیت پس از انجام با استفاده از یک روش ایمنی تجاری برای تعریف سرواستاتوس ضد S یا ضد N مشاهده شد (پیوست صفحات 62-63).

In seronegative patients, the proportional effects of casirivimab and imdevimab on mortality were consistent across all other pre-specified subgroups (figure 4), including by the level of respiratory support received at randomization (test for trend p=0·55; figure 4) and, in a post-hoc exploratory analysis, by use of redelivering at baseline (test for heterogeneity p=0·36; appendix p 64), and by baseline C-reactive protein concentration divided into thirds (test for trend p=0·22). Likewise, among all randomly assigned patients combined (ie, irrespective of serostatus), there was similar consistency across subgroups (appendix p 65). Results were also similar when restricted to participants with a positive SARS-CoV-2 PCR test (appendix p 55). In a sensitivity analysis using a Cox model adjusted for all pre-specified subgroups, allocation to casirivimab and imdevimab was associated with a mortality RR of 0·85 (95% CI 0·74–0·97) in seronegative patients (appendix p 55). In all participants, there was no evidence that the effect of casirivimab and imdevimab on mortality varied depending on concurrent randomized allocation to azithromycin, colchicine, or aspirin (all interaction p values >0·11).

In seronegative patients, discharge alive within 28 days was more common for those assigned to casirivimab and imdevimab than those assigned to usual care (table 2, figure 3, appendix p 66). However, there was no meaningful between-group difference in the overall study population for this outcome (median 10 days [IQR 6 to >28] vs 10 days [5 to >28]؛ شکل 3، پیوست ص 54). در بیماران سرم منفی که در ابتدا تحت تهویه مکانیکی تهاجمی نبودند، casirivimab و imdevimab با خطر کمتری برای پیشرفت به سمت نتیجه مرکب ثانویه تهویه مکانیکی تهاجمی یا مرگ همراه بودند (جدول 2، شکل 3). با این حال، هیچ تفاوت بین گروهی در کل جامعه مورد مطالعه وجود نداشت (شکل 3، پیوست ص 54).

اثرات متناسب casirivimab و imdevimab بر پیامدهای ثانویه ترخیص زنده از بیمارستان و تهویه مکانیکی تهاجمی یا مرگ به طور قابل توجهی بین بیماران سرم مثبت و سرم منفی متفاوت بود (p-value برای ناهمگنی برای هر دو).<0·001; figure="" 3).="" in="" all="" participants="" (irrespective="" of="" baseline="" serostatus),="" there="" was="" no="" evidence="" of="" differences="" in="" secondary="" outcomes="" in="" prespecified="" subgroups="" of="" patients="" (appendix="" pp="" 67–68).="" in="" patients="" who="" were="" not="" on="" ventilation="" at="" baseline,="" casirivimab="" and="" imdevimab="" were="" associated="" with="" less="" frequent="" progression="" to="" use="" of="" ventilation="" than="" usual="" care="" in="" those="" who="" were="" seronegative="" (table="" 2)="" but="" not="" in="" the="" overall="" study="" population="" (appendix="" p="">

تفاوت معنی داری در پیشرفت درمان جایگزین کلیه، مرگ و میر غیر کووید، آریتمی قلبی، ترومبوز، یا خونریزی عمده در جمعیت های سرم منفی یا کلی وجود نداشت (جدول 2، ضمیمه صفحات 56-58). اطلاعات مربوط به واکنش‌های تزریقی احتمالی که در 72 ساعت اول پس از تصادفی‌سازی رخ می‌دهند، برای 1792 بیمار در گروه casirivimab و imdevimab و 1715 بیمار در گروه مراقبت معمول جمع‌آوری شد (قبل از اینکه جمع‌آوری این داده‌ها در 19 فوریه 2021 متوقف شود). در کل جمعیت مورد مطالعه، فراوانی گزارش شده تب (در 79 [4 درصد] از 1792 در مقابل 52 [3 درصد] از 1715)، افت فشار خون ناگهانی (66 [4 درصد] در مقابل 39 [2 درصد])، و حوادث ترومبوتیک ( 31 [2 درصد] در مقابل 24 [1 درصد]) از نظر عددی در گروه casirivimab و imdevimab در مقایسه با گروه مراقبت معمول بیشتر بود، و فراوانی بدتر شدن ناگهانی در وضعیت تنفسی (369 [21 درصد] در مقابل 372 [22 درصد]) و همولیز بالینی (26 [1 درصد] در مقابل 31 [2 درصد]) از نظر عددی کمتر بود (پیوست ص 59).

هفت گزارش وجود داشت (<1% of="" participants)="" of="" a="" serious="" adverse="" reaction="" believed="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" the="" combination="" of="" casirivimab="" and="" imdevimab="" (three="" allergic="" reactions,="" two="" seizures,="" one="" acute="" desaturation,="" and="" one="" transient="" loss="" of="" consciousness;="" appendix="" p="" 60),="" and="" no="" deaths="" attributed="" to="" the="">

بحث

در این کارآزمایی بزرگ و تصادفی، ترکیب آنتی بادی casirivimab و imdevimab در بیمارانی که آنتی بادی ضد SARS-CoV{2} منفی بودند (یعنی هنوز هومورال خود را نصب نکرده بودند)مصونپاسخ) به طور قابل توجهی مرگ و میر روزانه 28- را در مقایسه با مراقبت های معمولی حدود یک پنجم کاهش داد، که یک سود مطلق شش مرگ کمتر به ازای هر 100 بیمار اختصاص داده شده درمان است. علاوه بر این، casirivimab و imdevimab با افزایش میزان ترخیص زنده از بیمارستان در 28 روز اول و کاهش سرعت پیشرفت به سمت تهویه مکانیکی تهاجمی یا مرگ در این بیماران مرتبط بودند. در مقابل، چنین مزایایی برای بیمارانی که آنتی‌بادی ضد SARS-CoV{6} در تصادفی‌سازی مثبت بودند مشاهده نشد.

در نتیجه، وقتی همه بیماران با هم در نظر گرفته شدند (از جمله آنهایی که وضعیت آنتی بادی ناشناخته داشتند)، casirivimab و imdevimab با تفاوت های غیر قابل توجهی در نتایج بالینی همراه بودند. کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده سه داروی آنتی‌بادی مونوکلونال خنثی‌کننده (LY-CoV555، sotrovimab و BRII-196 با BRII-198) در بیماران بستری شده در بیمارستان برای COVID-19، همگی بر اساس تجزیه و تحلیل بیهودگی موقت.25،26

اگرچه شواهدی مبنی بر عدم تجانس بالقوه اثر BRII-196 با BRII-198 توسط سرواستاتوس پایه وجود داشت، هیچ یک از این سه ارزیابی برای تشخیص اثرات درمانی متوسط ​​در زیر گروه‌هایی که توسط سرواستاتوس پایه تعریف شده‌اند، قدرت نداشتند. تعداد کل بیمارانی که در این سه ارزیابی ثبت‌نام کردند، 860 بود که کمتر از 10 درصد تعداد ثبت‌نام‌شده در ارزیابی RECOVERY casirivimab و imdevimab بود.

بر اساس یافته‌های ما، هر گونه استفاده درمانی از ترکیب casirivimab و imdevimab در محیط بیمارستان به بهترین وجه برای بیماران سرم منفی محدود می‌شود، همانطور که اکنون بر اساس نتایج ما در بریتانیا اجرا شده است.36 این رویکرد نیاز به آزمایش سرولوژیکی قبل از تجویز دارو دارد. سنجش‌های تجاری با کارایی بالا و مبتنی بر آزمایشگاه برای آنتی‌بادی‌های ضد SARS-CoV-2 در دسترس هستند و در محیط‌های مراقبت‌های بهداشتی با درآمد بالا استفاده می‌شوند. به عنوان مثال، هنگامی که تجزیه و تحلیل پیامدهای اولیه و ثانویه با استفاده از روش تجاری موجود برای آنتی بادی های ضد سنبله یا ضد نوکلئوکپسید تکرار شد، به نتایج مشابهی اشاره کردیم.

با این حال، سنجش‌های سرولوژی به طور گسترده در محیط‌های کم‌درآمد در دسترس نیستند. 37 سنجش‌های ایمنی با جریان جانبی نقطه مراقبت توسعه یافته‌اند، اما برخی از آنها عملکردی کمتر از حد مطلوب دارند و مناسب بودن آنها برای هدایت تصمیم‌های درمانی، بر خلاف مطالعات سرواپیدمیولوژیک، نیاز به ارزیابی بیشتر دارد. 34،38،39 سنجش‌هایی با هزینه‌ها و الزامات فن‌آوری کمتر نسبت به سیستم‌های رومیزی تجاری و عملکرد بهتر نسبت به روش‌های ایمنی با جریان جانبی توسعه داده شده‌اند و ممکن است گزینه‌های مقیاس‌پذیرتر و مقرون به صرفه‌تری را برای ارزیابی سرواستاتوس ارائه دهند، اما اینها همچنین نیاز به ارزیابی بیشتر قبل از استفاده بالینی دارند. 40 این مطالعه عمدتاً در زمانی قبل از استفاده گسترده از واکسن‌های SARS-CoV{12}} انجام شد، زمانی که سرواستاتوس (وجود آنتی‌بادی‌ها به پروتئین اسپایک ویروسی) منعکس‌کننده پاسخ حاد به عفونت بود. با این حال، اکنون وضعیت سرمی مثبت ممکن است به جای عفونت حاد، پاسخ به واکسیناسیون قبلی SARS-CoV{14}} را نیز منعکس کند. پاسخ آنتی بادی ناشی از واکسن ممکن است از نظر کمی و کیفی با پاسخ آنتی بادی ناشی از ویروس متفاوت باشد.

اگرچه استراتژی‌های تست سرولوژیکی، مانند آزمایش آنتی‌بادی‌ها علیه پروتئین‌های اسپایک و نوکلئوکپسید، ممکن است به تمایز بین پاسخ‌های آنتی‌بادی ناشی از واکسن و ویروس حاد کمک کند، اما مشخص نیست که آیا درمان casirivimab و imdevimab در بیماران واکسینه شده مبتلا به COVID مفید باشد یا خیر. -19 که آنتی بادی S مثبت هستند اما آنتی بادی N منفی هستند. قابلیت اطمینان وضعیت سرم مثبت به عنوان یک پیش‌بینی‌کننده عدم پاسخ درمانی به آنتی‌بادی‌های مونوکلونال با ظهور نوع B.1.1.529 (امیکرون) که می‌تواند از آنتی‌بادی‌های ایجاد شده علیه انواع قبلی SARS-CoV{10}} اجتناب کند، پیچیده‌تر می‌شود. در آینده، وضعیت آنتی ژن ممکن است نشانگر زیستی معناداری برای پاسخ درمانی بالقوه به آنتی بادی های مونوکلونال نسبت به وضعیت آنتی بادی باشد.

In October 2020, the independent data monitoring committee of an industry-sponsored trial41 of casirivimab and imdevimab in patients with COVID-19 admitted to hospital recommended that recruitment of patients on high-flow oxygen or mechanical ventilation be suspended because of a potential safety signal, while an interim analysis of the same trial in December 2020, suggested a possible benefit in patients on low-flow oxygen.20 However, we did not observe any evidence that the proportional effect of casirivimab and imdevimab on mortality varied by level of respiratory support received at randomization, either when assessed in all participants or when assessed only in the subgroup of seronegative participants.

اگر جایگزینی در اپی توپ مورد نظر اتصال آنتی بادی را کاهش یا لغو کند، آنتی بادی های مونوکلونال مستعد تکامل مقاومت ویروسی هستند و مجوز استفاده اضطراری ایالات متحده برای تک درمانی با آنتی بادی مونوکلونال LY-CoV555 به دلیل مقاومت در چندین نوع ویروس اصلی لغو شد. خطر را می توان با استفاده از ترکیبی از آنتی بادی های مونوکلونال که به اپی توپ های غیر همپوشانی متصل می شوند کاهش داد. اگرچه ما پیدایش انواع مقاومت را در این کارآزمایی مطالعه نکردیم، واریانت های اصلی که در سراسر کارآزمایی در بریتانیا در گردش بودند، از جمله B.1.1. .7 (alpha) variant that was the dominant variant in the UK from December, 2020, to April 2021, still sensitive to casirivimab and imdevimab.{10}}

اگرچه جهش های گلیکوپروتئین سنبله در باقیمانده E484 گلیکوپروتئین سنبله در برخی از انواع (به عنوان مثال، B.1.351 [بتا، E484K]، و B.1.617.1 [kappa، E484Q]) با کاهش قابل توجهی از فعالیت خنثی سازی casirivimab همراه است. ترکیب casirivimab با imdevimab به دلیل فعالیت بازدارنده imdevimab، قدرت خود را در برابر این گونه‌ها حفظ می‌کند. حفظ می شود، به طوری که ترکیب احتمالاً اثربخشی بالینی را در برابر واریانت دلتا حفظ می کند. 46،48 در اواخر سال 2021، پس از تکمیل این مطالعه روی casirivimab و imdevimab، نوع omicron SARS-CoV{18}} ظاهر شد. با جایگزینی اسیدهای آمینه متعدد در گلیکوپروتئین سنبله، omicron می تواند از خنثی شدن توسط برخی آنتی بادی های طبیعی، ناشی از واکسن و مونوکلونال جلوگیری کند.

هم casirivimab و هم imdevimab به طور قابل توجهی توانایی خنثی کردن omicron را در شرایط آزمایشگاهی کاهش داده اند و بنابراین بعید است که اثربخشی بالینی را در برابر نوع omicron حفظ کنند. با این حال، این مطالعه اثبات این اصل است که درمان با آنتی‌بادی مونوکلونال می‌تواند مزایای بالینی در بیماران بستری با کووید داشته باشد-19. ظهور نوع omicron اهمیت نظارت مستمر مقاومت، توسعه و ارزیابی مداوم آنتی بادی‌های مونوکلونال که به جایگزین‌های رایج و تازه ایجاد شده حساس نیستند، و کشف درمان‌های ترکیبی ضد ویروسی با مکانیسم‌های اثر متفاوت را برجسته می‌کند.

نقاط قوت این کارآزمایی شامل این بود که به صورت تصادفی، دارای حجم نمونه بزرگ، معیارهای واجد شرایط بودن گسترده بود و بیش از 99 درصد از بیماران برای نتیجه اولیه پیگیری شدند. این مطالعه دارای محدودیت‌هایی است: اطلاعاتی در مورد پیامدهای ویروسی جمع‌آوری نشده است، همچنین اطلاعاتی در مورد پیامدهای رادیولوژیکی یا فیزیولوژیکی جمع‌آوری نشده است. اگرچه این کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده برچسب باز است (یعنی شرکت‌کنندگان و کارکنان بیمارستان محلی از درمان تعیین‌شده آگاه هستند)، نتایج بدون ابهام هستند و بدون سوگیری از طریق ارتباط با پرونده‌های معمول سلامت مشخص شدند.

دوز casirivimab و imdevimab مورد استفاده در این مطالعه در مقایسه با دوز مورد استفاده در مطالعات سرپایی بالا بود. درک اثرات دوزهای پایین‌تر به شواهد اضافی از یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نیاز دارد. به طور خلاصه، این کارآزمایی تصادفی‌شده بزرگ اولین شواهدی را ارائه می‌کند که درمان ضد ویروسی می‌تواند مرگ‌ومیر بیماران بستری در بیمارستان‌ها را کاهش دهد-19. نتایج از استفاده از ترکیب آنتی بادی خنثی کننده مونوکلونال casirivimab و imdevimab در بیماران سرم منفی بستری شده در بیمارستان با COVID-19 ناشی از انواع SARS-CoV-2 که به این آنتی بادی‌ها حساس هستند، پشتیبانی می‌کند.

ارجاع

1 لاستسن ق. چگونه می توان آنتی بادی های مونوکلونال را در برابر بیماری های استوایی نادیده گرفته و سایر بیماری های عفونی مهار کرد؟ Expert Opin Drug Discov 2019; 14: 1103-12.

2 Mulangu S، Dodd LE، Davey RT Jr، et al. یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده برای درمان بیماری ویروس ابولا. N Engl J Med 2019; 381: 2293-303.

3 Palivizumab، یک آنتی بادی مونوکلونال ویروس سینسیشیال تنفسی انسانی، بستری شدن در بیمارستان به دلیل عفونت ویروس سنسیشیال تنفسی را در نوزادان پرخطر کاهش می دهد. اطفال 1998; 102: 531-37.

4 Winkler ES، Gilchuk P، Yu J، و همکاران. آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده انسانی علیه SARS-CoV-2 برای محافظت درمانی بهینه به عملکردهای مؤثر Fc دست نخورده نیاز دارند. سلول 2021; 184: 1804-20. برای اطلاعات بیشتر در مورد RECOVERY، آزمایشی را ببینید https://www.recoverytrial.net

5 Walls AC، Park YJ، Tortorici MA، Wall A، McGuire AT، Veesler D. ساختار، عملکرد و آنتی ژنی گلیکوپروتئین اسپایک SARS-CoV-2. سلول 2020; 181: 281-92.

6 Ju B، Zhang Q، Ge J، و همکاران. آنتی بادی های خنثی کننده انسانی ناشی از عفونت SARS-CoV-2. طبیعت 2020; 584: 115-19.

7 وانگ سی، لی دبلیو، درابک دی، و همکاران. یک آنتی بادی مونوکلونال انسانی که عفونت SARS-CoV-2 را مسدود می‌کند. Nat Commun 2020; 11: 2251.

8 Pinto D، Park YJ، Beltramello M، و همکاران. خنثی سازی متقاطع SARS-CoV-2 توسط یک آنتی بادی مونوکلونال SARS-CoV انسانی. طبیعت 2020; 583: 290-95.

9 Zost SJ، Gilchuk P، Case JB، و همکاران. آنتی بادی های انسانی قوی خنثی کننده و محافظ در برابر SARS-CoV-2. طبیعت 2020; 584: 443-49.

10 Shi R، Shan C، Duan X، و همکاران. یک آنتی بادی خنثی کننده انسانی محل اتصال گیرنده SARS-CoV را هدف قرار می دهد-2. طبیعت 2020; 584: 120-24.

11 Cao Y، Su B، Guo X، و همکاران. آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده قوی علیه SARS-CoV-2 که با توالی‌یابی تک‌سلولی با کارایی بالا سلول‌های B بیماران در حال نقاهت شناسایی شدند. سلول 2020; 182: 73-84.

12 Baum A, Ajithdoss D, Copin R, et al. آنتی بادی‌های REGN-COV2 از عفونت SARS-CoV{4} در ماکاک‌ها و همسترهای رزوس پیشگیری و درمان می‌کنند. علم 2020; 370: 1110-15.

13 Hansen J, Baum A, Pascal KE, et al. مطالعات روی موش‌های انسانی و انسان‌های در حال نقاهت یک کوکتل آنتی‌بادی SARS-CoV-2 را نشان می‌دهد. علم 2020; 369: 1010-14.

14 Baum A، Fulton BO، Wloga E، و همکاران. کوکتل آنتی بادی به پروتئین اسپایک SARS-CoV-2 از فرار جهشی سریع که با آنتی بادی های فردی مشاهده می شود جلوگیری می کند. علم 2020; 369: 1014-18.

15 Weinreich DM، Sivapalasingam S، Norton T، و همکاران. REGN-COV2، کوکتل آنتی بادی خنثی کننده، در بیماران سرپایی مبتلا به کووید{3}}. N Engl J Med 2021; 384: 238-51.

16 Weinreich DM، Sivapalasingam S، Norton T، و همکاران. ترکیب آنتی بادی REGEN-COV و نتایج در بیماران سرپایی مبتلا به کووید{2}}. N Engl J Med 2021; 385: e81.

17 O'Brien MP، Forleo-Neto E، Musser BJ، و همکاران. ترکیب آنتی بادی REGEN-COV زیر جلدی برای جلوگیری از کووید{3}}. N Engl J Med 2021; 385: 1184-95.

18 Gottlieb RL، Nirula A، Chen P، و همکاران. اثر باملانیویماب به‌عنوان تک‌تراپی یا همراه با etesevimab بر بار ویروسی در بیماران مبتلا به کووید خفیف تا متوسط{1}}: یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده. جاما 2021; 325: 632-44.

19 Chen P، Nirula A، Heller B، و همکاران. SARS-CoV{2}} آنتی بادی خنثی کننده LY-CoV555 در بیماران سرپایی مبتلا به کووید-19. N Engl J Med 2021; 384: 229-37.

20 Regeneron. بیانیه مطبوعاتی: Regeneron داده‌های اولیه تشویق‌کننده از آزمایش کوکتل آنتی‌بادی کووید{1} در بیماران بستری در بیمارستان با جریان کم اکسیژن را اعلام می‌کند. 2020.

21 بیگل JH، Tomashek KM، Dodd LE، و همکاران. رمدسیویر برای درمان کووید-19—گزارش نهایی. N Engl J Med 2020; 383: 1813-26.

22 RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, et al. دگزامتازون در بیماران بستری با کووید{1}}. N Engl J Med 2021; 384: 693-704.

23 گروه همکاری ریکاوری. توسیلیزوماب در بیماران بستری شده در بیمارستان با کووید-19 (ریکاوری): یک کارآزمایی تصادفی، کنترل شده، برچسب باز، پلت فرم. Lancet 2021; 397: 1637-45.

24 WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID{1}} Therapies Working Group, Sterne JAC, Murthy S, et al. ارتباط بین تجویز کورتیکواستروئیدهای سیستمیک و مرگ و میر در بیماران بدحال مبتلا به کووید{2}}: یک متاآنالیز. جاما 2020; 324: 1330-41.

25 ACTIV-3/درمان برای بیماران بستری مبتلا به COVID-19 (TICO) Ly-CoV555 گروه مطالعاتی. یک آنتی بادی مونوکلونال خنثی کننده برای بیماران بستری با کووید-19. N Engl J Med 2021; 384: 905-14.

گروه مطالعاتی 26 ACTIV-3/درمان برای بیماران بستری مبتلا به کووید-19 (TICO). اثربخشی و ایمنی دو درمان آنتی‌بادی مونوکلونال خنثی‌کننده، سوترویماب، و BRII-196 به علاوه BRII-198، برای بزرگسالان بستری شده با COVID-19 (TICO): یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده. Lancet Infect Dis 2021; 23 دسامبر به صورت آنلاین منتشر شد.

27 Weisblum Y, Schmidt F, Zhang F, et al. فرار از آنتی بادی های خنثی کننده توسط انواع پروتئین SARS-CoV-2. Elife 2020; 9: e61312.

28 گروه مشارکتی RECOVERY. پلاسمای دوران نقاهت در بیماران بستری شده در بیمارستان با کووید-19 (ریکاوری): یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده، برچسب باز، پلت فرم. Lancet 2021; 397: 2049-59.

29 گروه مشارکتی ریکاوری. Lopinavir-ritonavir در بیماران بستری شده در بیمارستان با COVID{2}} (ریکاوری): یک کارآزمایی تصادفی، کنترل شده، برچسب باز، پلت فرم. Lancet 2020; 396: 1345-52.

30 گروه مشارکتی ریکاوری. تأثیر هیدروکسی کلروکین در بیماران بستری با کووید{1}}. N Engl J Med 2020; 383: 2030-40.

31 گروه مشارکتی ریکاوری. آزیترومایسین در بیماران بستری شده در بیمارستان با کووید-19 (ریکاوری): یک کارآزمایی تصادفی، کنترل شده، برچسب باز، پلت فرم. Lancet 2021; 397: 605-12.

32 گروه مشارکتی ریکاوری. کلشی سین در بیماران بستری شده در بیمارستان با COVID-19 (ریکاوری): یک کارآزمایی تصادفی، کنترل شده، برچسب باز، پلت فرم. Lancet Respir Med 2021; 9: 1419-26.

33 گروه مشارکتی ریکاوری. آسپرین در بیماران بستری شده در بیمارستان با کووید-19 (ریکاوری): یک کارآزمایی تصادفی، کنترل شده، برچسب باز، پلت فرم. Lancet 2021; 17 نوامبر به صورت آنلاین منتشر شد.

34 گروه ملی ارزیابی سنجش سرولوژی SARS-CoV. ویژگی های عملکرد پنج سنجش ایمنی برای SARS-CoV-2: مقایسه معیار سر به سر. Lancet Infect Dis 2020; 20: 1390–400.

35 Weinreich DM، Sivapalasingam S، Norton T، و همکاران. REGN-COV2، کوکتل آنتی بادی خنثی کننده، در بیماران سرپایی مبتلا به کووید{3}}. N Engl J Med 2021; 384: 238-51.

36 آژانس نظارتی داروها و محصولات بهداشتی. خط‌مشی موقت راه‌اندازی بالینی: casirivimab و imdevimab برای بیماران بستری شده به دلیل COVID{1}}. 2021.

37 سازمان غذا و داروی ایالات متحده. عملکرد تست سرولوژی مجاز EUA 2021.

38 Moshe M, Daunt A, Flower B, et al. سنجش جریان جانبی SARS-CoV-2 برای استفاده احتمالی در بررسی‌های ملی شیوع کووید{3}} (React 2): مطالعه دقت تشخیصی. BMJ 2021; 372: n423.

39 Adams ER، Ainsworth M، Anand R، و همکاران. آزمایش آنتی بادی برای کووید-19: گزارشی از پانل ملی مشاوره علمی کووید. Wellcome Open Res 2020؛ 5: 139.

40 Townsend A, Rijal P, Xiao J, et al. یک آزمایش هماگلوتیناسیون برای تشخیص سریع آنتی بادی های SARS-CoV{2}}. Nat Commun 2021; 12: 1951.

41 ریجنرون. کمیته نظارت بر داده های مستقل Regn-CoV2 برگزاری ثبت نام در بیماران بستری در بیمارستان با نیازهای اکسیژن بالا و ادامه ثبت نام در بیماران با نیاز به اکسیژن کم یا بدون نیاز را توصیه می کند. 2020.

42 سازمان غذا و داروی ایالات متحده. ابطال نامه bamlanivimab 04162021. 2021.

43 وانگ پی، نایر ام اس، لیو ال، و همکاران. مقاومت آنتی بادی SARS-CoV-2 انواع B.1.351 و B.1.1.7. طبیعت 2021; 593: 130-35.

44 Chen RE، Winkler ES، Case JB، و همکاران. اثر بخشی آنتی بادی مونوکلونال در داخل بدن در برابر سویه‌های مختلف SARS-CoV-2. طبیعت 2021; 596: 103-08.

45 Widera M, Wilhelm A, Hoehl S, et al. خنثی سازی محدود انواع سندرم حاد تنفسی حاد ویروس کرونای 2 حامل E484K در شرایط آزمایشگاهی. J Infect Dis 2021; 224: 1109-14.

46 Wilhelm A, Toptan T, Pallas C, et al. خنثی سازی با واسطه آنتی بادی گونه های معتبر SARS-CoV-2 B.1.617 حاوی L452R و T478K/E484Q. ویروس ها 2021; 13: 1693.

47 Hoffmann M, Hofmann-Winkler H, Kruger N, et al. SARS-CoV-2 گونه B.1.617 به باملانیویماب مقاوم است و از آنتی بادی های ناشی از عفونت و واکسیناسیون فرار می کند. Cell Rep 2021; 36: 109415.

48 Mlcochova P، Kemp SA، Dhar MS، و همکاران. SARS-CoV{2}} B.1.617.2 نسخه دلتا ومصونگریز. طبیعت 2021; 599: 114-19.

49 Starr TN، Greaney AJ، Adetia A، و همکاران. نقشه برداری آینده نگر از جهش های ویروسی که از آنتی بادی های مورد استفاده برای درمان کووید فرار می کنند-19. علم 2021; 371: 850-54.