تثبیت حافظه خاص نوع سلولی که توسط کنترل ترجمه انجام می شود

گروه دکتر سوننبرگ کمک قابل توجهی به درک کنترل ترجمه در یادگیری و حافظه کرده است. در یک مقاله اخیر Nature، آنها کنترل انتقالی نوع سلولی را که زمینه‌ای برای تثبیت حافظه است، گزارش کردند.

کلیک کنید تاسیستانش دose برای بهبود حافظه

به طور کلی، دو جزء LTP وجود دارد که توسط تحریکات و مکانیسم های مختلف هدایت می شود. فاز اولیه LTP (E-LTP) و حافظه کوتاه مدت (STM) برای دوره‌های کوتاه برانگیخته می‌شوند و موقتی هستند و عمدتاً به اصلاحات پروتئین‌های از قبل موجود متکی هستند. فاز پایانی LTP (L-LTP) و متعاقب آن حافظه طولانی مدت (LTM) با تحریک قوی و مکرر ایجاد می شود و طولانی مدت است و به سنتز پروتئین جدید نیاز دارد.

کاهش آستانه القاء LTP می تواند انتقال از E-LTP به L-LTP را تسهیل کند و منجر به تثبیت حافظه شود. بنابراین، رمزگشایی ماشین‌های مولکولی خاص که تشکیل LLTP را هدایت می‌کنند برای درک یادگیری و حافظه ضروری است. گروه دکتر سوننبرگ قبلاً کشف کرده بودند که فاکتور 2 شروع یوکاریوتی (eIF2)، کنترل کننده اصلی سنتز پروتئین، یک سوئیچ مولکولی بین STM و LTM است.

در شماره اخیر مجله Nature با عنوان "eIF2 تثبیت حافظه را از طریق نورون های تحریکی و سوماتواستاتین کنترل می کند"، همان گروه مکانیسم های خاص نوع سلولی تثبیت حافظه را که توسط eIF2.1 هدایت می شود را توضیح دادند. که باعث شروع ترجمه می شود.

در یوکاریوت های بالاتر، زیرواحد eIF2 می تواند توسط چهار کیناز تحت پاسخ استرس یکپارچه (ISR)، یعنی PERK، PKR، HRI، و GCN2 فسفریله شود (شکل 1a). eIF2 فسفریله شده (p-eIF2) در Ser51 به شدت از ترجمه عمومی جلوگیری می کند، در حالی که به طور متناقض زیرمجموعه ای از mRNA ها را با فریم های خواندن باز بالادستی مانند Atf4 تنظیم می کند.

از سوی دیگر، فسفاتازها مانند کمپلکس های GADD34/PP1c و CReP/PP1c می توانند eIF2 را دفسفریله کنند. 4 یادگیری می تواند سطوح p-eIF2 را کاهش دهد، به طور بالقوه از طریق یک مدل مکانیکی شامل تنظیم فعالیت کیناز، مانند GCN2، کیناز اصلی eIF2 در مغز (شکل 1a). تحقیقات با استفاده از موش های GCN2-/- افزایش رونویسی ژن و افزایش L-LTP را نشان داد که منجر به LTM پس از انجام وظایف آموزشی ضعیف شد.

در طی فرآیندهای یادگیری، با کاهش GCN2 و در نتیجه کاهش p-eIF2، ممکن است بازداری کمتری از رونویسی ژن وابسته به CREB وجود داشته باشد که L-LTP را تسهیل می‌کند و منجر به تثبیت حافظه می‌شود. سنتز و اینکه p-eIF2 ترجمه را سرکوب می کند، گروه دکتر سوننبرگ بیشتر دریافتند که p-eIF2 LTM را مختل می کند. در مقابل، مهار p-eIF2 باعث افزایش LTM،3 می شود که برای eIF2 به عنوان یک سوئیچ مولکولی برای حافظه استدلال می کند.

با این حال، موش‌های دارای جهش Eif2a غیر فسفریل‌پذیر هموزیگوت Ser51Ala در عرض 1 روز پس از تولد مردند. در این مقاله اخیر نیچر، شارما و همکاران. نشان داد که eIF2 تثبیت حافظه را تسهیل می کند، به ویژه در نورون های تحریکی و سلول های عصبی بازدارنده سوماتوستاتین (SST).

در ابتدای این مقاله، نویسندگان دریافتند که p-eIF2 با یادگیری فعال به شیوه‌ای خاص برای نوع سلول کاهش می‌یابد، که در نورون‌های بازدارنده تحریک‌کننده و بیان‌کننده SST رخ می‌دهد. بنابراین، آنها این فرضیه را آزمایش کردند که eIF2 تثبیت حافظه را از طریق کنترل های ترجمه ای در نورون های تحریکی و SST به علاوه مهارکننده از طریق حذف خاص نوع سلولی p-eIF2 تنظیم می کند.

برای دستیابی به حذف موثر peIF2 بدون کشندگی، این مطالعه از یک موش تراریخته حامل هموزیگوت غیر فسفریل پذیر Eif2a جهش یافته Ser51- Ala و یک ترانس ژن Eif2a نوع وحشی که توسط سایت های lox احاطه شده بود (Eif2aA/A fTg plus) استفاده کرد. با تلاقی موش‌های Eif2aA/AfTg با موش‌های مختلف بیانگر Cre، p-eIF2 به طور انتخابی در نورون‌های تحریک‌کننده (در موش‌های Eif2a cKICamk2a)، نورون‌های بازدارنده (در موش‌های Eif2a cKIGad2)، نورون‌های SST به علاوه نورون‌های بازدارنده (در موش Eif2a cKIS) حذف شد. و نورونهای بازدارنده پاروالبومین (PVALB plus) (در موش Eif2a cKIPvalb)، به ترتیب.

نویسندگان ابتدا تأثیر حذف p-eIF2 بر تثبیت حافظه در نورون های تحریکی را بررسی کردند. در حالی که STM در سطح رفتاری تحت تأثیر قرار نگرفت، LTM به طور قابل‌توجهی در موش‌های Eif2a cKICamk2a افزایش یافت. یک آزمایش اعتبارسنجی با تزریق AAV{4}}Camk2a-Cre به هیپوکامپی موش‌های Eif2aA/AfTg پلاس نیز LTM را افزایش داد.

تحقیقات قبلی نشان داده است که p-eIF2 سنتز پروتئین را در سطح ترجمه مهار می کند. همانطور که انتظار می رفت، حذف p-eIF2 در نورون های تحریکی سنتز پروتئین را افزایش داد و منجر به پروفایل ترجمه ای مشابه با فرآیندهای یادگیری شد. سنتز پروتئین یک پیش نیاز برای L-LTP، مکانیسم احتمالی زیربنایی LTM است.

مطابق با یافته‌های قبلی که p-eIF2 L-LTP را مختل می‌کند، حذف 3 p-eIF2 در نورون‌های تحریکی، ورودی‌های تحریکی را افزایش می‌دهد در حالی که ورودی‌های بازدارنده را کاهش می‌دهد و انتقال از E-LTP به L-LTP را تسهیل می‌کند. در مجموع، نتایج حاصل از سه جنبه فوق نشان می‌دهد که حذف p-eIF2 در نورون‌های تحریکی، ترجمه پروتئین را در زمینه القای L-LTP افزایش می‌دهد و در نتیجه تثبیت LTM را تسهیل می‌کند (شکل 1b).

با استفاده از رویکردهای مشابه، نویسندگان تأثیر حذف p-eIF2 در نورون‌های مهارکننده را بیشتر بررسی کردند. آنها دریافتند که فرسایش p-eIF2 در نورون‌های بازدارنده (در موش‌های Eif2a cKIGad2) یا نورون‌های مهارکننده SST به علاوه (در موش‌های Eif2a cKISst) به طور قابل‌توجهی تثبیت حافظه را تسهیل می‌کند.

علاوه بر این، آنها از طریق آزمایش‌های الکتروفیزیولوژیکی نشان دادند که حذف p-eIF2 در SST به علاوه نورون‌های بازدارنده ممکن است تثبیت حافظه را با دو مکانیسم تقویت کند: مهار نورون‌های تحریک‌کننده، در نتیجه تسهیل القای LTP و سرکوب ورودی‌ها از قشر آنتورینال. اگرچه حذف p-eIF2 در PVALB به علاوه نورون های بازدارنده نیز ترجمه کلی پروتئین را افزایش داد، اما بر LTP یا LTM تأثیری نداشت.

به طور کلی، این اولین مطالعه ای است که مکانیسم های خاص نوع سلولی تثبیت حافظه کنترل شده توسط فسفوریلاسیون eIF2 را رمزگشایی می کند. ترجمه کلی پیشرفته در نورون های تحریکی بیان L-LTP را تسهیل می کند، در حالی که تغییرات در SST به علاوه نورون های بازدارنده حافظه را در سطح مدار تقویت می کند.

این دو نوع نورون ممکن است برای تسهیل تثبیت حافظه با هماهنگی کار کنند (شکل 1b). علاوه بر این، فسفوریلاسیون eIF2 در شرایط مختلف استرس و اختلالات عصبی رخ می دهد. بنابراین، درک بیشتر در مورد بیان خاص نوع سلولی آن در طول یادگیری و حافظه می تواند پیامدهای بالینی ارائه دهد. به عنوان مثال، p-eIF2 و سه کیناز پاسخ‌دهنده به استرس (PKR، PERK، GCN2) در بیماری آلزایمر فعال می‌شوند، به دلیل پاسخ پروتئینی بازشده که توسط دانه‌های A و الیگومرهای تاو ایجاد می‌شود.

افزایش p-eIF2 می تواند از دست دادن حافظه را تشدید کند و یک چرخه معیوب را تشکیل دهد. با این وجود، فسفوریلاسیون eIF2 یک فرآیند پویا است که می تواند با یادگیری فعال معکوس شود (شکل 1a). این شامل یک حلقه مثبت یادگیری و حافظه است: از یک طرف، یادگیری به خودی خود باعث ایجاد LTM می شود. از سوی دیگر، از نظر مکانیکی، یادگیری p-eIF2 را کاهش می دهد، بنابراین تثبیت LTM را تسهیل می کند. این مطالعه نشان می‌دهد که کنترل ترجمه‌ای نوع سلولی توسط فسفوریلاسیون eIF2 برای تثبیت حافظه اساسی است.

شکل 1 نقش فسفوریلاسیون eIF2 در تثبیت حافظه. کینازهای PERK، PKR، HRI، و GCN2 می توانند eIF2 را در طول پاسخ استرس یکپارچه (ISR) فسفریله کنند. در حالی که فعالیت فسفاتاز کمپلکس های GADD34/PP1c و CReP/PP1c باعث دفسفوریلاسیون می شود. یادگیری می تواند فسفوریلاسیون eIF2 را کاهش دهد و منجر به افزایش ترجمه عمومی پروتئین و تسهیل تحکیم حافظه شود. تعدیل فعالیت کیناز، مانند کاهش فعالیت GCN2، یکی از مکانیسم های پیشنهادی در پس کاهش مربوط به یادگیری p-eIF2 است. 5 ب حذف eIF2 فسفریله (p-eIF2) در نورون های سوماتواستاتین (SST) و نورون های تحریکی منجر به تثبیت حافظه از طریق مسیرهای مستقل مختلف می شود. در نورون‌های SST پلاس، فرسایش p-eIF2 منجر به افزایش ترجمه کلی پروتئین، سیگنال‌های بازدارنده کمتر به نورون‌های هرمی هیپوکامپ می‌شود که می‌تواند آستانه لازم برای القای L-LTP را کاهش دهد و در نهایت منجر به افزایش حافظه بلندمدت شود. فرسایش p-eIF2 در نورون‌های تحریکی هیپوکامپ نیز ترجمه پروتئین را افزایش می‌دهد و در نتیجه ورودی‌های تحریکی را افزایش می‌دهد و ورودی‌های مهاری را کاهش می‌دهد که L-LTP را افزایش می‌دهد و منجر به تثبیت حافظه می‌شود. تصویر ایجاد شده با Biorender.com

سیستانچ چگونه حافظه را بهبود می بخشد؟

سیستانچ یک مکمل گیاهی است که به طور سنتی در طب چینی برای ارتقای سلامت و تندرستی کلی از جمله عملکرد شناختی استفاده می‌شود. مطالعات نشان داده اند که سیستانچ حاوی ترکیباتی است که ممکن است با افزایش جریان خون و اکسیژن رسانی به مغز، کاهش التهاب و محافظت از سلول های مغز در برابر آسیب ناشی از رادیکال های آزاد، به بهبود حافظه و عملکرد شناختی کمک کند.

علاوه بر این، سیستانچ سرشار از آنتی اکسیدان است که می تواند به کاهش استرس اکسیداتیو و بهبود عملکرد مغز کمک کند. آنتی اکسیدان ها به خنثی کردن رادیکال های آزاد و مولکول های ناپایدار که می توانند به غشای سلولی و دیگر ساختارهای مغز آسیب برسانند، کمک می کنند. به طور کلی، مکانیسم دقیقی که سیستانچ با آن حافظه را بهبود می بخشد به طور کامل شناخته نشده است، اما اعتقاد بر این است که به دلیل توانایی آن در بهبود سلامت و عملکرد مغز است.

REFERENCES

1. شارما، وی و همکاران. eIF2 تثبیت حافظه را از طریق نورون های تحریکی و سوماتوستاتین کنترل می کند. Nature 586, 412-416 (2020).

2. کندل، ER بیولوژی مولکولی ذخیره حافظه: گفتگوی بین ژن ها و سیناپس ها. Science 294, 1030-1038 (2001).

3. Costa-Mattioli، M. et al. فسفوریلاسیون eIF2 به صورت دو طرفه تغییر را از انعطاف پذیری و حافظه سیناپسی کوتاه مدت به بلند مدت تنظیم می کند. سلول 129، 195-206 (2007).

4. Moon, SL, Sonenberg, N. & Parker, R. تنظیم عصبی عملکرد eIF2 در سلامتی و اختلالات عصبی. روند مول. پزشکی 24، 575–589 (2018).

5. کوستا ماتیولی، ام و همکاران. کنترل ترجمه ای انعطاف پذیری سیناپسی هیپوکامپ و حافظه توسط eIF2 کیناز GCN2. Nature 436, 1166-1173 (2005).