فصل 1: نقش التهاب در گلومرولونفریت

برای اطلاعات بیشتر. مخاطبtina.xiang@wecistanche.com

خلاصه:ملتهبیک کمپلکس مولتی پروتئین ایمنی است که پروکاسپاز 1 را در پاسخ به محرک های القا کننده التهاب فعال می کند و منجر به تولید سیتوکین های پیش التهابی IL-1 و IL-18 می شود. التهاب NLRP1 و NLRP3 بهترین مشخصه ها هستند و با چندین بیماری خودایمنی مرتبط هستند. به خوبی شناخته شده است که کلیه ژن های التهابی را بیان می کند که می تواند بر رشد برخی از آنها تأثیر بگذاردگلومرولونفریتمانند نفریت لوپوس، گلومرولونفریت ANCA، نفروپاتی IgA و نفروپاتی ضد GBM. پلی‌مورفیسم‌های این ژن‌ها نیز نقشی در خودایمنی وبیماری های کلیوی. در این بررسی، ویژگی‌های اصلی، مکانیسم‌های فعال‌سازی، تنظیم و عملکرد التهاب‌های مختلف را شرح می‌دهیم. علاوه بر این، ما آخرین یافته‌ها را در مورد نقش التهابی در چندین گلومرولونفریت از سه دیدگاه مختلف مورد بحث قرار می‌دهیم: مطالعات آزمایشگاهی، حیوانی و انسانی.

کلید واژه ها: التهابی; NLRP3; گلومرولونفریت؛ مصونیت ذاتی

برای اطلاع از مزایای عصاره سیستانچ توبولوزا اینجا را کلیک کنید

1. Inflammasome

سیستم ایمنی از دو بازو تشکیل شده است، ایمنی ذاتی و انطباقی، که مسئول ایمنی فوری و طولانی مدت در برابر آنتی ژن های پاتوژن و غیر پاتوژن هستند. ایمنی ذاتی عفونت ها، تغییرات در هموستاز سلولی و آسیب بافتی را تشخیص می دهد و متعاقباً ایجاد می کند.التهابترمیم بافت و بازیابی تعادل هموستاتیک. این اثرات با شناخت الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMPs) و الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs) ارتقا می‌یابد. PAMPs و DAMPs به گیرنده‌های تشخیص الگو متصل می‌شوند، که شامل گیرنده‌های Toll مانند (TLR)، گیرنده‌های NOD مانند سیتوپلاسمی (NLRs)، و در گیرنده‌های {4}شبیه ملانوم (AIM2) وجود ندارند. مطالعات قبلی نقش چندین عضو خانواده NLR را در تشکیل التهاب‌ها، مجتمع‌های چند پروتئینی که قادر به تشخیص محرک‌های تحریک‌کننده التهاب هستند، نشان داده‌اند. این کمپلکس‌ها پروکاسپاز{8}} را فعال می‌کنند که مسئول برش چند لایه، عمدتاً سیتوکین‌های پیش التهابی IL-1 و IL{11}} است. آزادسازی این سیتوکین ها توسط التهاب زا نیز می تواند از طریق شکل التهابی مرگ برنامه ریزی شده سلولی به نام پیروپتوز انجام شود [4]. بنابراین، فعال شدن التهاب بافت، فعالیت ایمنی ذاتی را در پاسخ به عفونت بافت ایجاد می کند. محرک غیر عفونی همچنین می تواند التهاب زا را فعال کند. اگرچه التهاب‌ها می‌توانند توسط بسیاری از اعضای خانواده NLR فعال شوند، این بررسی عمدتاً بر روی NLRP3 التهابی و NLRP1، NLRC4 و پروتئین‌های غایب در ملانوم 2 (AIM2) (شکل la) تمرکز می‌کند که در بسیاری از موارد نیز مهم است.بیماری های ایمنی. همچنین نقش این کمپلکس ها در گلومرولونفریت های مختلف بررسی خواهد شد.

شکل 1. ساختار التهابی و مکانیسم فعال شدن. (الف) نمایش شماتیک مجموعه التهابی NLRP3 و تایید دقیق داربست NLRP3، پروتئین آپوپتوز آداپتور لکه مانند (ASC) و پروکاسپاز موثر{4}}. (ب) ساختار NLRP1، NLRP3، NLRC4، و AIM2 که در تشکیل التهابات اصلی شرکت می کنند. اعضای خانواده NLR (NLRP1، NLRP3، NLRC4) حاوی تکرارهای غنی از لوسین (LRR) و یک دامنه اتصال به نوکلئوتید مرکزی (NBD) هستند. دامنه N ترمینال PYD در اعضای زیرخانواده NLRP وجود دارد، در حالی که NLRC4 یک دامنه CARD ارائه می دهد. NLRP1 همچنین شامل یک پسوند ترمینال C شامل یک دامنه تابع برای یافتن (FIIND) و یک دامنه CARD است. AIM2 از یک دامنه N ترمینال PYD و یک دامنه C ترمینال HIN (خونساز، القایی با اینترفرون و محلی سازی هسته ای) تشکیل شده است. (ج) مسیرهای فعال سازی NLRP3 و عملکردهای موثر. مونتاژ التهابی NLRP3 می‌تواند به روش‌های مختلفی ایجاد شود: تشخیص PAMPs و DAMPs از طریق PRRs، تحریک سیتوکین از طریق گیرنده IL-1 (IL-1R) یا از طریق پیوند TNF به گیرنده‌های فاکتور نکروز تومور (TNF) TNFR1. و TNFR2. این عناصر باعث رونویسی NF-kB می شود که رونویسی ژن های NLRP3 و IL1B را ترویج می کند. این اولین سیگنال یا پرایمینگ است. سیگنال یا فعال‌سازی دوم می‌تواند توسط شار یونی، جریان K، هجوم Ca2 به علاوه، هجوم Nat و جریان کلر، گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) و اختلال عملکرد میتوکندری یا آسیب لیزوزومی ایجاد شود. مجموعه التهابی NLRP3 بلوغ پروتئولیتیک سیتوکین های IL-1 و IL{36}} را تحریک می کند، که همچنین در ایجاد خودایمنی و پیروپتوز توسط عمل gasdermin-D شرکت می کنند. پاسخ اولیه تمایز میلوئید پروتئین 88، MyD88; کیناز تنظیم کننده سیگنال آپوپتوز، ASK. کینازهای اینترلوکین 1 کیناز مرتبط با گیرنده، IRAK. کاسپاز{43}}، CASP8; پروتئین مرتبط با Fas با دامنه مرگ، FADD. P2X purinoceptor 7، P2X7R; ملاستاتین پتانسیل گیرنده گذرا، TRPM. وانیلوئید پتانسیل گیرنده گذرا، TRPV. شکل 1 با BioRender.com ایجاد شده است.

2. NLR خانواده التهابی

خانواده NLR شامل 23 ژن انسانی است. اعضای این خانواده عناصر ساختاری مشترکی را نشان می‌دهند: سری C ترمینال از تکرارهای غنی از لوسین (LRRs) و حوزه‌های اتصال به نوکلئوتید مرکزی (NBD)، جزء دامنه بزرگ‌تر NACHT. علاوه بر این، اعضای خانواده NLR را می‌توان بسته به دامنه مؤثر N-ترمینال خود به زیر خانواده‌های مختلفی تقسیم کرد: دامنه فعال‌سازی و استخدام کاسپاز (CARD)، بازدارنده باکولوویروس تکرار پروتئین آپوپتوز (BIR)، یا دامنه پیرین (PYD). زیرخانواده‌های NLRP و NLRC مهم‌ترین‌ها هستند، اولی زیرخانواده‌های NLR با بهترین ویژگی‌ها هستند. اعضای زیرخانواده NLRP دارای دامنه‌های PYD در ترمینال N خود هستند در حالی که پروتئین‌های NLRC یک یا چند دامنه CARD دارند [8-10]. اعضای خانواده NLR NLRP1، NLRP3 و NLRC4 بهترین مورد مطالعه در شکل گیری التهابی بوده اند.

2.1. زیرخانواده NLRP

زیرخانواده NLRP از 14 عضو در ژنوم انسان تشکیل شده است، به علاوه 3 پارالوگ در موش ها NLRP1 (NALP1/CARD7) اولین موردی است که در تشکیل التهاب توصیف شده است. ساختار آن از یک PYD ترمینال N و به دنبال آن یک دامنه NACHT و LRR ها تشکیل شده است. این همچنین توسط یک پسوند C ترمینال حاوی یک دامنه تابع برای یافتن (FIIND)، که NLRP1 را به صورت خودکار به دو زنجیره پلی پپتیدی پردازش می‌کند، و یک دامنه CARD، که منجر به فعال‌سازی کاسپاز{10}} و متعاقب آن می‌شود، کمک می‌کند. انتشار سیتوکین التهابی گزارش شده است که جهش های NLRP1 می توانند در بیماری های التهابی مانند پسوریازیس [15]، آرتریت روماتوئید (RA) [16] یا در لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) نقش داشته باشند.

NLRP3 التهابی (Cryopyrin/Nalp3/Cias1/Pypaf1) به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته و تنها عضو شناخته شده ای است که توسط سیگنال های التهابی بیماری زا و استریل متعدد فعال می شود. علاوه بر این، NLRP3 در تنظیم تولید IL{5}} در ماکروفاژها نقش دارد [18،19]. NLRP3 از داربست NLRP3، یک پروتئین لکه‌مانند آپوپتوز آداپتور (ASC) و پروکاسپاز مؤثر تشکیل شده است. از طریق برهمکنش‌های هموتایپی PYD-PYD با ASC تعامل می‌کند تا با به‌کارگیری و فعال‌سازی پروکاسپاز-1 برای تولید کاسپاز فعال-1، تشکیل التهاب را تقویت کند (شکل lb). این پروتئین مؤثر منجر به تبدیل پیش سازهای سیتوکین pro-IL{16}} و pro-IL-18 به IL-1 و IL{20}} بالغ و فعال بیولوژیکی می شود. توجه اصلی به التهاب NLRP3 به ویژه به دلیل نقش آن در پاتوژنز چندین بیماری التهابی انسان، به ویژه سندرم های دوره ای مرتبط با کرایوپیرین (CAPS) بوده است [21]. با تمرکز بر نقش حیاتی آن در تنظیم التهاب، التهاب NLRP3 می تواند برای درمان هایی که التهاب را هدف قرار می دهند، اهمیت زیادی داشته باشد.

2.2. زیرخانواده IPAF-NAIP

مطالعه‌شده‌ترین عنصر آن، NLRC4 (IPAF/CARD12)، قبلاً با توجه به ظرفیت آن برای فعال‌سازی کاسپاز، به‌عنوان فاکتور فعال‌کننده ICE-پروتئاز (IPAF) شناخته می‌شد. با این وجود، مطالعات بعدی به وضوح ساختار دامنه آن را در خانواده NLR قرار داد و از آنجایی که دامنه CARD داشت، به NLRC4 تغییر نام داد. دامنه CARD به آن اجازه می دهد تا مستقیماً به کارت کاسپاز{6}} بدون مشارکت ASC [24] متصل شود. با این حال، NLRC4 قادر است به ASC متصل شود و کاسپاز-1، و همچنین کاسپاز-8 و کاسپاز آپوپتوز را به طور موثر فعال کند.

NLRC5 یک التهاب التهابی کمتر شناخته شده است که هر دو پاسخ ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​را با تنظیم بیان کمپلکس سازگاری بافتی اصلی (MHC) کلاس I مرتبط می کند. این در ماکروفاژها، سلول های دندریتیک، سلول های T، سلول های B و فیبروبلاست ها بیان می شود [27]. علاوه بر این، به نظر می‌رسد یک تعامل مشاهده‌شده با التهاب NLRP3 اثر هم افزایی بر برش IL{4}} داشته باشد، بنابراین ممکن است به طور مثبت فعال‌سازی التهابی NLRP3 را تعدیل کند [28]. بنابراین، NLRC5 می تواند یک التهاب عملکردی را تشکیل دهد، اما مطالعات بیشتری برای شناخت دقیق عملکرد فیزیولوژیکی آن مورد نیاز است.

علاوه بر این، NOD1 عضو بنیانگذار خانواده NLR است، و همراه با NOD2، آنها اولین NLRهایی بودند که به عنوان حسگرهای PAMP شناسایی شدند [29]. گیرنده های NOD1(NLRC1) و NOD2(NLRC2) می توانند NF-kB را فعال کرده و منجر به تولید سایتوکاین های التهابی شوند. با این وجود، آنها برای تشکیل یک کمپلکس التهابی توصیف نشده اند.

3. Inflammasome های خانواده غیر NLR

اخیراً سایر التهاب‌های غیر متعلق به خانواده NLR به طور گسترده توصیف شده‌اند، مانند پروتئین‌های موجود در ملانوم 2 (AIM2) و التهاب پیرین. AIM2 به عنوان سنسوری توصیف شد که می‌تواند فعال‌سازی التهابی، پیروپتوز، و آزادسازی IL{3}} و IL-18 را در پاسخ به تشخیص DNA دو رشته‌ای (dsDNA) تحویل داخل سلولی ایجاد کند [31]. AIM2 یک عضوی از خانواده پروتئین های ALR، متشکل از یک دامنه N ترمینال PYD و یک دامنه C ترمینال HIN (خونساز، القایی با اینترفرون، و محلی سازی هسته ای). علاوه بر این، به طور منفی التهاب و پاسخ های اینترفرون نوع I (IFN) را مستقل از عملکرد التهابی آن تنظیم می کند [33]. مطالعات مختلف ارتباط بین افزایش بیان AIM2 و چندین بیماری انسانی مانند آترواسکلروز، بیماری پوستی و بیماری مزمن کلیوی را روشن کرده است.

4. مکانیسم های NLRP3 Inflammasome Activation

التهاب را می توان به عنوان یک عنصر دو طرفه درک کرد و عفونت پاتوژن را تنظیم می کند، اما زمانی که پاسخ ایمنی ایجاد شده به شدت تنظیم نشود، می تواند در آسیب شناسی هایی مانند CAPS و اختلالات خود التهابی دخیل باشد [21]. التهاب‌ها می‌توانند طیف گسترده‌ای از محرک‌های درون‌زا یا برون‌زا، استریل یا عفونی را در داخل سلول (PAMPs و DAMPs) شناسایی کنند که باعث تجمع و فعال‌سازی آن می‌شوند. این فرآیند را می‌توان با در نظر گرفتن حسگرهای بالادستی که سیگنال‌های فعال را تشخیص می‌دهند، آداپتورها و افکتورهای پایین‌دستی ]35 توضیح داد. غیرممکن بودن تعامل مستقیم بین NLRP3 و این تنوع محرک ها منجر به یک رویداد سلولی شد که یک تغییر ساختاری در NLRP3 ایجاد کرد و آن را به شکل فعال تبدیل کرد. با این وجود، مکانیسم منحصر به فردی برای فعال سازی NLRP3 التهابی 36 وجود ندارد. فعال سازی NLRP3 می تواند با تشخیص PAMP و DAMP از طریق PRR ها، مانند TLRs و NLRs، با تحریک سیتوکین از طریق گیرنده IL-1 (IL-1R)، یا از طریق پیوند TNF به فاکتور نکروز تومور (TNF) تحریک شود. گیرنده های TNFR1 و TNFR2 [37]. علاوه بر این، واسطه هایی وجود دارند که انتقال سیگنال این گیرنده ها را تسهیل می کنند: پاسخ اولیه تمایز میلوئیدی پروتئین آداپتور 88 (MyD88)، کیناز تنظیم کننده سیگنال آپوپتوز (ASK)1 و ASK2، کیناز مرتبط با گیرنده اینترلوکین 1 (IRAK)1 و IRAK4، کاسپاز{22}}(CASP8)، پروتئین مرتبط با Fas با دامنه مرگ (FADD)، پروتئین اتصال به یوبیکوئیتین SHARPIN و پروتئین برهمکنش TRAF با دامنه مرتبط با چنگال (TIFA). همه این عناصر باعث رونویسی NF-kB می‌شوند، که رونویسی ژن‌های NLRP3 و IL1B را ترویج می‌کند و سلول را برای پاسخ به فعال‌کننده‌های NLRP3 آماده می‌کند.

فعال‌سازی التهاب NLRP3 در ماکروفاژها یک فرآیند دو مرحله‌ای است، بنابراین به یک سیگنال اولیه نیاز دارد. در فرآیند پرایمینگ، یک محرک غیرفعال باعث بیان رونویسی اجزای اصلی التهاب می‌شود که این اولین ضربه است. محرک دوم یا "ضربه دوم" فعالیت عملکردی التهاب NLRP3 را تشدید می کند [39]. فعال‌سازی التهاب NLRP3 می‌تواند توسط محرک‌های مختلفی از جمله شار یونی، جریان K به اضافه، هجوم Ca2 به اضافه، هجوم سدیم و کلر، گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) و اختلال عملکرد میتوکندری یا آسیب لیزوزومی ایجاد شود. کانال‌های خروجی K به علاوه P2X purinoceptor 7 (P2X7R) در این نوع فعال‌سازی التهابی شرکت می‌کنند. سایر کانال های Ca2 پلاس ساکن غشای پلاسما، یعنی ملاستاتین بالقوه گیرنده گذرا 2 (TRPM2)، TRPM7، و وانیلوئید بالقوه گیرنده گذرا 2 (TRPV2)، می توانند منجر به هجوم Ca2 به علاوه به سیتوزول شوند [21] (شکل lc). میتوکندری ها هموستاز را تنظیم می کنند و به تغییرات K plus و ROS داخل سلولی پاسخ می دهند که منجر به اختلال عملکرد میتوکندری و آپوپتوز می شود. علاوه بر این، سیگنال دهی آپوپتوز میتوکندری تحریک شده توسط NF-kB باعث تولید IL{23}} می شود. DNA میتوکندری اکسید شده در نتیجه اختلال عملکرد میتوکندری و آپوپتوز آزاد می شود و مستقیماً التهاب NLRP3 [40-42] را فعال می کند.

جدا از فعال‌سازی التهابی متعارف NLR-ASC-کاسپاز{2}}، یک التهاب غیر متعارف نیز وجود دارد که با فعال شدن آن از طریق کاسپاز-1l در موش‌های دارای کاسپاز ارتولوگ‌های انسانی-4/ مشخص می‌شود. 5. کاسپاز{7}} لیپوپلی ساکارید (LPS) ترانسفکت شده به سیتوزول از باکتری های گرم منفی را شناسایی می کند و مستقیماً به دامنه CARD آن متصل می شود. بلوغ پروتئولیتیک IL-1 و همچنین مرگ سلولی پیروپتوتیک را به روشی وابسته به GSDMD آغاز می کند [35،43]. فعال‌سازی التهابی غیر متعارف توسط یکی از اجزای LPS در مطالعه قبلی نشان داده شده بود که در آن موش‌های فاقد کاسپاز{14}1 در برابر کشندگی ناشی از LPS، حتی در حضور TLR4، مقاوم بودند [44]. با این حال، از التهاب متعارف و غیر متعارف، یک مسیر جایگزین برای فعال شدن التهاب مشاهده شد. این نیازی به جریان K به علاوه، القای تشکیل لکه‌های ASC، یا منجر به پیروپتوز بعدی ندارد و توسط سیگنال‌دهی TLR{19}}TRIF-RIPK{21}}FADD-CASP8 در بالادست NLRP3 منتشر شده است.

NLRP3 التهابی را می توان در سطح پس از رونویسی و پس از ترجمه تنظیم کرد. در سطح پس از رونویسی، عوامل اپی ژنتیکی مانند متیلاسیون DNA و استیلاسیون هیستون می توانند بیان mRNA NLRP3 را در پاسخ به عفونت مایکوباکتریوم توبرکلوزیس تنظیم کنند. اختلال در تنظیم مکانیسم‌های اپی ژنتیکی می‌تواند به توسعه پاتولوژیک سندرم‌های خود التهابی با تنظیم مثبت بیان اجزای التهابی کمک کند. MicroRNA ها همچنین به عنوان تنظیم کننده های پس از رونویسی التهاب NLRP3 (miR-223، miR-133a، miR-7، miR-30e..) مورد مطالعه قرار می‌گیرند[35،47] . فعال‌سازی التهاب NLRP3 را می‌توان با تغییرات پس از ترجمه، عمدتاً فسفوریلاسیون و یوبی‌کوئیتیناسیون، تنظیم کرد. این تغییرات اغلب مرتبط هستند. آنها می توانند سرنوشت های مختلفی را بر روی پروتئین NLRP3 برانگیزند، از جمله اصلاح شبکه های پروتئینی در حال تعامل، قاچاق، تغییر در محلی سازی درون سلولی، فعال سازی/مهار فعالیت آنزیمی، و تخریب پروتئازومی، لیزوزومی یا اتوفاژیک [48]. در واقع، یک مطالعه اخیر نشان داد که فسفوریلاسیون NLRP3 در دامنه LRR آن می تواند مجموعه التهابی را تنظیم کند.

5. توابع اثر التهابی

همانطور که قبلاً گفته شد، التهاب‌ها با توانایی آنها در کنترل فعال شدن آنزیم پروتئولیتیک کاسپاز{0}} که منجر به بلوغ پروتئولیتیک سیتوکین‌های پیش التهابی IL{1}} و IL{1} می‌شود، نقش مهمی در سیستم ایمنی ذاتی دارند {2}}، و همچنین مرگ سلولی پیروپتوز [50]. IL بالغ-1 به IL-1R متصل می‌شود و هترودایمر شدن گیرنده و جذب متعاقب آن اجزایی مانند MyD88 را ترویج می‌کند. IL{7}} منجر به آزادسازی سایر سایتوکین‌ها مانند IL-l، IL-6 و TNF- و همچنین سایر عواملی می‌شود که رشد و تمایز سلول‌های ایمنی را کنترل می‌کنند. IL{11}} در بسیاری از مسیرهای فیزیولوژیکی شرکت می کند. سطح بالاتر IL{12}} می تواند باعث سندرم متابولیک شود. به عنوان مثال، التهاب مزمن ایجاد شده در بافت های چربی می تواند منجر به مقاومت به انسولین و دیابت نوع 2 شود.

یکی دیگر از فرآیندهای مهمی که توسط التهاب زا انجام می شود، شکل لیتیک مرگ برنامه ریزی شده سلولی به نام پیروپتوز است. هر دو سیگنال‌دهی التهابی متعارف، جذب کاسپاز-1، و التهاب غیر متعارف، از طریق کاسپاز-4، کاسپاز-5(در انسان) و کاسپاز-11 (در موش) می‌توانند باعث تحریک شوند. پیروپتوز مشخصه آن تورم سلولی، لیز غشایی و انتشار ترکیبات التهابی در فضای خارج سلولی است، مانند IL-1، IL-6 و IL-18. مطالعات قبلی نشان داده‌اند که مغز متفکران، گروهی از پروتئین‌های مؤثر منافذ، می‌توانند پیروپتوز ناشی از کاسپاز التهابی را بازی کنند، که دامنه N ترمینال gasdermin-Dsufficient برای شروع این فرآیند است. علاوه بر این، آپوپتوز وابسته به کاسپاز یک مسیر اضافی ناشی از فعال شدن التهاب است. التهاب‌های AIM2 و NLRP3 به ترتیب در پاسخ به DNA سیتوزولی و نیجریسین، اشکال بریده‌شده کاسپاز آپیکال{15}} و کاسپاز اعدام-3 را نشان دادند. این فرآیند مستقل از کاسپاز-1 رخ داد، اما به آداپتور التهابی ASC بستگی داشت. جالب توجه است، یک مطالعه اخیر ظرفیت پروتئین اتصال Z-DNA 1 (ZBP1) را توصیف کرد، یک حسگر ایمنی ذاتی که قادر به فعال کردن مرگ سلولی به شکل پیروپتوز، آپوپتوز و نکروپتوز (PANoptosis) همراه با التهاب NLRP3 است.

در حالی که عملکردهای موثر به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است، چندین نقش اضافی از مجتمع های التهابی وجود دارد که کمتر مشخص شده است. IL{0}} یک پروتئین سیتوپلاسمی بدون رهبر است که مکانیسم های ترشح آن به خوبی تعریف نشده است. یک مکانیسم مستقل از شبکه آندوپلاسمی (ER)/Golgi به نام "ترشح پروتئین غیر متعارف" نشان داده شد و وابسته به فعال شدن کاسپاز بود. با این حال، مکانیسم های خاص و اجزای مولکولی درگیر در این فرآیند نامشخص است. یکی دیگر از نقش های نوظهور التهاب، فعال شدن ایکوزانوئیدها، مولکول های زیست فعال مشتق شده از لیپیدهای غشایی است که در فرآیندهای هموستاتیک و پاتولوژیک نقش دارند. علاوه بر این، ارتباط بین فعال شدن التهاب و اتوفاژی و همچنین تنظیم بلوغ فاگوزوم مشاهده شده است.

6. نقش التهاب در ایمنی تطبیقی ​​و خودایمنی

تولید سیتوکین های پیش التهابی برای یک پاسخ ذاتی موثر و همچنین مکانیزمی است که توسط آن سیستم ایمنی ذاتی بر توسعه بعدی یک پاسخ ایمنی تطبیقی ​​تأثیر می گذارد. همانطور که به خوبی شناخته شده است، التهابات اجزایی از سیستم ایمنی ذاتی هستند که سیتوکین های پیش التهابی IL-1 و IL-18 را تولید می کنند و باعث تمایز دودمان خاصی از سلول های T کمکی می شوند (Th1, سلول‌های Th2، Th17 و T تنظیم‌کننده) که بازیگران اصلی ایمنی تطبیقی ​​هستند [60]. از طرف دیگر، یک فعال‌سازی التهابی نابجا مسئول ایجاد CAPS و همچنین سایر بیماری‌های رایج مانند اختلالات متابولیک، بیماری‌های مرتبط با کریستال و بیماری‌های خودایمنی است. التهاب همچنین در بسیاری از بیماری های کلیوی، از جمله آسیب حاد کلیه (AKI) و بیماری مزمن کلیه (CKD) بسیار مهم است. اگرچه سیستم ایمنی ذاتی همیشه درگیر است، اما در این شرایط، ایمنی تطبیقی ​​نقش اصلی را ایفا می کند.

در مورد بیماری های خودایمنی، آنها با سلول های خود واکنشی و تولید بیش از حد اتوآنتی بادی ها مشخص می شوند که به دلیل فقدان تحمل ایمنی و پاسخ های ایمنی نابجای خود واکنشی تولید می شوند. پاتوژنز بیماری های خودایمنی هنوز مشخص نشده است، اما نشان داده شده است که انحراف در ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​دخیل است. NLRP3 التهابی اخیراً با تشخیص سیگنال ایمنی ذاتی و القای پاسخ های ایمنی خود واکنشی مرتبط شده است، که احتمالاً یک نقطه بازرسی در ایمنی ذاتی برای ایجاد ایمنی تطبیقی ​​تحریف شده است [62،63]. بنابراین، عملکرد التهابی NLRP3 چگونه می تواند بر توسعه بیماری های خودایمنی تأثیر بگذارد؟ سیتوکین های آزاد شده توسط التهاب، به ویژه IL{5}}، یک اثر التهابی ایجاد می کند که باعث ایجاد بیشتر بیماری های خود ایمنی، از جمله RA و بیماری التهابی روده می شود. علاوه بر این، التهاب NLRP3 نیز به دلیل اختلال عملکرد ایمنی تطبیقی ​​مسئول بیماری های خود ایمنی است. IL{7}} تکثیر سلول های T را واسطه می کند، بنابراین می تواند سلول های T خودواکنشی را برای مرگ سلول های b ترویج کند [63،66]. NLRP3 التهابی تمایز Th1 را در RA، ناشی از IL{13}} به روشی وابسته به کاسپاز{14}} ترویج می‌کند، و همچنین می‌تواند تمایز و پلاریزاسیون Th2، Th17 و سلول‌های دندریتیک را در سایر بیماری‌های خودایمنی القا کند [63, 67]. سلول‌های Th17 می‌توانند سیتوکین‌های پیش‌التهابی به نام‌های IL-17A، IL{-17F، IL-21 و IL-22 تولید کنند، در حالی که سلول‌های Th1 IFN- را که توسط IL القا می‌شود ترشح می‌کنند. 26}}، و همه این عوامل در ایجاد خود ایمنی نقش دارند. علاوه بر این، بیماری‌های خودایمنی را می‌توان با پیروپتوز ترویج داد، که منجر به آزاد شدن بقایای سلولی و واکنش آن با سلول‌های ایمنی می‌شود و باعث التهاب می‌شود.

در واقع، پلی‌مورفیسم‌های متعدد در ژن‌های التهابی با حساسیت و توسعه بیماری‌های خودایمنی مرتبط است. برای مثال، انواع نادر افزایش عملکرد می‌تواند در بیماری‌های التهابی ارثی دخیل باشد که با تولید کنترل‌نشده IL-1 و/یا IL{3}} مشخص می‌شود که به آن التهاب‌مازوموپیتی می‌گویند. جهش‌های NLRP3 همان التهاب اولیه هستند، اما به عنوان بیماری‌های خود التهابی مرتبط با جهش‌هایی که التهاب‌های NLRP1، NLRC4 و پیرین را فعال می‌کنند نیز توصیف شده‌اند [69،70]. علاوه بر این، پلی‌مورفیسم‌های تک نوکلئوتیدی (SNPs) نقش مهمی در بیماری‌های خودایمنی بازی می‌کنند و می‌توانند بر پرایمینگ التهاب‌زام‌ها، برخی از اجزای آن‌ها یا محصولات نهایی (IL{9}}، IL{10}}) تأثیر بگذارند.