گیرنده های آنتی ژن کایمریک مجموعه ماکرومولکول های آنتی ژنی را برای ایمنی سلولی گسترش می دهند

خلاصه:

درمان با سلول های T در دهه گذشته پیشرفت های قابل توجهی در درمان سرطان ایجاد کرده است. یکی از درمان‌های سلولی که از سلول‌های T استفاده می‌کند، شامل استفاده از گیرنده تشخیص آنتی ژن کایمریک مستقل از MHC است که معمولاً به عنوان گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) نامیده می‌شود. مولکول‌های CAR، در حالی که عمدتاً محدود به شناسایی آنتی‌ژن‌های روی سطح سلول‌های تومور هستند، می‌توانند برای بهره‌برداری از مجموعه متنوع ماکرومولکول‌های قابل هدف توسط آنتی‌بادی‌ها، که در طرح CAR گنجانده شده‌اند نیز استفاده شوند. تکیه به این گسترش ماکرومولکول های هدف، تنوع آنتی ژن هایی را که سلول های T می توانند هدف قرار دهند افزایش می دهد و ممکن است ویژگی تومور درمانی با سلول T CAR را بهبود بخشد. این بررسی انواع ماکرومولکول های قابل هدف توسط سلول های T را از طریق گیرنده های آنتی ژن خاص درون زا و مصنوعی بررسی می کند.

سلول درمانی CART یک روش درمان سرطان است. اصل آن استخراج سلول های T بیمار، تبدیل آنها به سلول های CAR-T پس از اصلاح ژنتیکی و سپس تزریق مجدد آنها به بدن بیمار برای حمله به سلول های سرطانی است. سلول های CAR-T دارای ویژگی بالا و سمیت سلولی قوی هستند و می توانند سلول های سرطانی را شناسایی کرده و به آنها حمله کنند، اما اثر درمانی آنها تحت تأثیر ایمنی قرار می گیرد.

در سلول درمانی CART، سلول های T سلول هایی هستند که به سلول های سرطانی حمله می کنند، بنابراین ایمنی تأثیر مهمی بر اثر درمانی آن دارد. ایمنی می‌تواند بر توانایی بیمار برای سنتز سلول‌های CAR-T، زمان بقای سلول‌های CAR-T و توانایی حمله به سلول‌های سرطانی هدف تأثیر بگذارد، بنابراین به طور مستقیم بر اثربخشی سلول درمانی CART تأثیر می‌گذارد. اگر ایمنی بیمار بسیار پایین باشد، ممکن است اثر سلول های CAR-T را ضعیف کند و حتی باعث شود سلول های CAR-T سمیت خود را برای سلول های سرطانی از دست بدهند.

بنابراین در فرآیند سلول درمانی CART توجه به وضعیت ایمنی بیماران و بهبود توانایی حمله و زمان بقای سلول های CAR-T با تقویت ایمنی بیماران برای بهبود اثر درمانی ضروری است. در عین حال، توجه به واکنش های ایمنی و عوارض جانبی احتمالی در طول درمان و مقابله به موقع با آنها برای اطمینان از ایمنی و اثربخشی درمان ضروری است. به نظر می رسد که ما باید روی بهبود ایمنی تمرکز کنیم. سیستانچ تأثیر قابل توجهی در بهبود ایمنی دارد زیرا پلی ساکاریدهای موجود در گوشت می توانند پاسخ ایمنی سیستم ایمنی انسان را تنظیم کنند، توانایی استرس سلول های ایمنی را بهبود بخشند و اثر استریل شدن سلول های ایمنی را افزایش دهند.

روی مکمل cistanche deserticola کلیک کنید

کلید واژه ها:

CAR T-cells; مصونیت؛ سرطان.

1. معرفی

لنفوسیت‌های T (یا سلول‌های T) عوامل اصلی سیستم ایمنی انسان هستند و مسئول تأثیرات مختلف از مجوز سلول B برای تولید آنتی‌بادی تا فعالیت سیتولیتیک مستقیم هستند. عملکرد اصلی سلول‌های T مبتنی بر تعامل بین گیرنده سلول T (TCR) و یک پپتید همزاد در یک مولکول کمپلکس سازگاری بافتی اصلی (MHC) بر روی سلول‌های آلوده/بدخیم یا سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن حرفه‌ای است [1].

اخیراً، سلول‌های T در خط مقدم درمان‌های جدید سرطان قرار گرفته‌اند، به‌ویژه ظهور روش‌های ایمنی سلولی مهندسی‌شده از جمله درمان با سلول‌های T با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) [2]. یکی از مزایای سلول های CAR T توانایی تشخیص آنتی ژن های بیان شده در سطح سلول بدون نیاز به ارائه آنتی ژن توسط مولکول های MHC است که نیاز به در نظر گرفتن محدودیت های سازگاری بافتی و تنوع ارائه پپتید-MHC را کاهش می دهد. هدف گیری مبتنی بر CAR عموماً از طریق ویژگی های تشخیص آنتی ژن یک دامنه تک زنجیره ای (scFv) ارائه شده بر روی سطح سلول های T CAR هدایت می شود. این scFv به سلول های CAR T اجازه می دهد تا به هر ماکرومولکول سطح سلولی که با اتصال آنتی بادی تعریف شده است، متصل شوند و آنها را هدف قرار دهند.

برای تکمیل این گیرنده، scFv به صورت مولکولی با یک دامنه گذرنده ترکیب می شود که دامنه خارج سلولی شناسایی آنتی ژن را به سیگنال دهی داخل سلولی و فعال شدن توسط حوزه فعال سازی CD3ζ مشتق شده از کمپلکس TCR متصل می کند. نسل اول سلول های T CAR فقط از دامنه CD3ζ استفاده می کرد. با این حال، نسل‌های آینده سلول‌های T CAR بر اساس سیگنال‌دهی بین سلولی با استفاده از حوزه‌های تحریک‌کننده، مانند CD28 یا 4-1BB، برای افزایش تحریک سلول‌های T CAR ساخته می‌شوند. سلول‌های CAR T نسل دوم یک حوزه تحریک‌کننده واحد را در مولکول CAR ترکیب می‌کنند، در حالی که سلول‌های CAR T نسل سوم از حوزه‌های تحریک‌کننده چندگانه در پشت سر هم استفاده می‌کنند [3]. پیشرفت‌های اخیر در فناوری منجر به تولید نسل چهارم سلول‌های CAR T با نام مستعار TRUCK شده است (سلول‌های T که برای کشتن بی‌محدودیت سیتوکین با آنتی ژن هدایت می‌شوند) [4].

سلول‌های CAR T نسل چهارم قادر به ترشح عوامل التهابی مانند سیتوکین‌ها هستند که ممکن است تداوم یا عملکرد را تقویت کنند. مولکول‌های CAR و مولکول‌های عامل اضافی معمولاً از طریق انتقال ویروسی با استفاده از لنتی ویروس یا رتروویروس، جابجایی با استفاده از ترانسپوزازهای زیبای خفته یا PiggyBac یا انتقال گذرا از طریق تحویل mRNA به سلول‌های T وارد می‌شوند. با این حال، پیشرفت‌های اخیر با استفاده از نوترکیبی مبتنی بر همسانی با CRISPR [5-7] و سایر ابزارهای ویرایش ژن، امکان ادغام مواد ژنتیکی جدید را برای مکان خاص فراهم می‌کند [8]. این پیشرفت تنوع دسته به دسته محصولات تولیدی سلول T CAR را کاهش می دهد و ممکن است مکان های خاص یا بندرهای امن را برای ادغام که کارایی بالینی را بهبود می بخشد، روشن کند.

سلول های T CAR برای هدف قرار دادن بسیاری از انواع سرطان در حال توسعه هستند، با بهترین نتایج بالینی که تاکنون در برابر اختلالات خونی مانند لوسمی سلول B و لنفوم از طریق هدف قرار دادن مولکول سلول B CD19 محدود شده و مولتیپل میلوما نشان داده شده است. با هدف قرار دادن آنتی ژن بلوغ سلول B (BCMA). شکل 1 سه مرحله بالینی درمان با سلول T CAR و آنتی ژن های هدف آنها را نشان می دهد.

این بررسی بر روی انواع ماکرومولکول های قابل هدف توسط سلول های T درون زا و چگونگی گسترش سلول های T CAR این مجموعه آنتی ژن های ایمنی سلولی تمرکز دارد.

2. پپتیدها

سلول‌های T زنجیره‌های کوتاهی از اسیدهای آمینه به نام پپتید را از طریق درگیری TCR با کمپلکس‌های پپتید-MHC شناسایی می‌کنند. TCR تا حدی از یک هترودایمر از زنجیره های متغیر - و - تشکیل شده است و می تواند باقی مانده های موجود در مولکول های MHC و همچنین پپتید را متصل کند. این فعل و انفعال، شناسایی آنتی ژن توسط سلول های T را تقریباً تنها به اسیدهای آمینه موجود در کمپلکس MHC محدود می کند [9]. دو نوع MHC وجود دارد: کلاس I و کلاس II. تشخیص TCR پپتیدهای موجود در مولکول‌های MHC کلاس I به گیرنده کمکی CD8 و تحریک سلول‌های CD8 به علاوه T، که بر پاسخ‌های سلول‌های T سیتوتوکسیک تأثیر می‌گذارد، نیاز دارد. مولکول‌های MHC کلاس II توسط سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن (APCs) بیان می‌شوند و به گیرنده مشترک CD4 برای درگیری TCR نیاز دارند و این فعل و انفعالات معمولاً منجر به فعال‌سازی پاسخ‌های سلول‌های T کمکی می‌شوند.

علاوه بر هترودیمرهای TCR، کمپلکس TCR همچنین شامل زیرواحدهای δ، ε و ζ CD3 است که با درگیر شدن TCR و پپتید-MHC همزاد، انتقال سیگنال را القا می‌کنند [10]. یک TCR از طریق مجموعه بزرگی از بخش‌های ژنی در فرآیندی به نام نوترکیبی V (متغیر) D (تنوع) J (پیوستن) مونتاژ می‌شود [11]. فرآیند نوترکیبی شامل nicking DNA دو رشته‌ای، برداشتن بخش ژنی و بستن بخش‌های ژنی باقی‌مانده به توالی‌های کدکننده TCR‌های فعال است. این فرآیند می تواند بیش از 1015 TCR ممکن با تشخیص آنتی ژن بسیار متغیر تولید کند [12]، که به سلول های T اجازه می دهد تا مجموعه بسیار وسیع و متنوعی از پپتید-MHC را تشخیص دهند.

مولکول های کلاس I MHC از یک زنجیره سنگین و همچنین یک میکروگلوبولین 2- تشکیل شده اند. سه ژن چندشکلی در انسان زنجیره‌های سنگین MHC کلاس I HLA-A، HLA-B و HLA-C را رمزگذاری می‌کنند که منجر به بیش از 200 نوع HLA-A، 500 نوع HLA-B و 100 نوع پلاس می‌شود. ژن های HLA-C [13]. این پلی‌مورفیسم‌های زنجیره سنگین MHC مسئول تولید شیارهای واگرای پیوند پپتید و مجموعه‌های منحصربه‌فردی از پپتیدهای ارائه‌شده توسط MHC هستند که انتقال سلول‌های T یا ژن‌های خاص TCR از فردی به فرد دیگر را پیچیده می‌کند (به عنوان مثال، به عنوان یک درمان جهانی سرطان. ) به دلیل سازگاری بافتی ناقص [14]. سایر عوامل مرتبط با MHC که می‌توانند تشخیص سلول‌های T پپتیدهای آنتی ژنی را محدود کنند عبارتند از: کاهش MHC کلاس I، اختلال در دستگاه ارائه آنتی‌ژن، و ارائه نادر یا غایب MHC کلاس I پپتیدهای جهش‌یافته. برای مثال، در سرطان تیروئید پاپیلاری، نشان داده شده است که کاهش MHC کلاس I بر کاهش تعداد لنفوسیت‌های نفوذکننده تومور (TILs) یافت شده در تومور تأثیر می‌گذارد و با نتایج بالینی بدتری همراه است [15].

یک محدودیت عمده در شناسایی آنتی ژن توسط مولکول های CAR، نیاز به سطح سلول یا تظاهرات خارج سلولی است. به این ترتیب، تعداد آنتی ژن هایی که می توانند توسط CAR ها مورد هدف قرار گیرند، در مقایسه با تعداد آنتی ژن هایی که سلول های T می توانند از طریق درگیری TCR با مولکول های پپتید-MHC شناسایی کنند، به مراتب کاهش می یابد. با این حال، تولید «آنتی بادی‌های شبه TCR»، دسته‌ای از آنتی‌بادی‌هایی که قادر به تشخیص آنتی‌ژن‌های سازگاری بافتی جزئی (mHAgs) با میل ترکیبی 103-105 برابر بیشتر از اتصال طبیعی TCR [16] هستند، ممکن است به سلول‌های T CAR این توانایی را بدهد. برای شناسایی آنتی ژن های خاص متصل به MHC، از جمله اهداف داخل سلولی. مطالعه ای از Walseng و همکاران. یک "TCR-CAR" در برابر قطعات پپتیدی MART{9}} (DMF5 scFv) و TGF R2 (رادیوم{12}}) ایجاد کرد [17]. این مولکول‌های TCR-CAR سلول‌های T و سلول‌های کشنده طبیعی را که با رده سلولی NK{16} نشان داده می‌شوند، به سمت اپی توپ هدف دو ژن هدایت کردند. سلول‌های CAR T و سلول‌های NK قادر به پاکسازی سلول‌هایی بودند که پپتیدهای MART{18} یا TGFbR2 را در مجتمع‌های MHC خود ارائه می‌کردند. TCR-CARها همچنین برای هدف قرار دادن انتخابی یک پپتید متشکل از آمینو اسیدهای 235-243 تومور ویلم (WT1) تولید شده‌اند، آنتی‌ژنی که در لوسمی، لنفوم و همچنین تومورهای جامد که توسط MHC ارائه می‌شود بیش از حد بیان می‌شود. شکاف HLA-A*2402 [18].

شاید موفق ترین مولکول CAR، ضد CD19 CAR باشد، به ویژه در زمینه سلول های T مهندسی شده توسط CAR (CART19). CD19 یک مولکول سلول B محدود به دودمان است که بر روی سلول های B سالم و بدخیم بیان می شود. در اوایل سال 2011، تحقیقات موفقیت CART19 را در بیماران مبتلا به سرطان سلول B نشان داد. در یک کارآزمایی بالینی آزمایشی، سه بیمار مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن مقاوم به شیمی درمانی با سلول های CART19 تحت درمان قرار گرفتند. دو بیمار به بهبودی کامل و بیمار سوم به بهبودی نسبی دست یافتند [19]. برخلاف تشخیص پپتید-MHC، سلول‌های CART19 به CD19 بیان شده روی سطح سلول‌های B، مستقل از شناسایی MHC، درگیری هسته گیرنده و دستگاه‌های ارائه آنتی‌ژن متصل می‌شوند و توسط آن فعال می‌شوند. CART19 موفقیت قابل توجه و تکرارپذیری را در کارآزمایی‌های بالینی برای بیماران مبتلا به لوسمی و لنفوم سلول B نشان داده است و چهار درمان با سلول‌های T هدفمند CAR تأیید شده توسط FDA تا به امروز تأیید شده‌اند: (به ترتیب اولین تأیید) tisagenlecleucel، axicabtagene ciloleucel، brexucabtagene autoleucel و lisocabtagene maraleucel. هر چهار روش درمانی مورد تایید CD{22}}CAR از یک scFv از آنتی بادی ضد CD19 FMC63 استفاده می کنند. خشونت Idecabtagene یکی دیگر از درمان‌های CAR T-cell است که BCMA را برای مولتیپل میلوم عودکننده/نسوز هدف قرار می‌دهد که در سال 2021 مورد تأیید FDA نیز قرار گرفت.

یک منطقه جوانه زده از رشد سلول های T CAR، بر خلاف هدف قرار دادن آنتی ژن های سطح سلولی، اختصاصیت سلول T را به سمت آنتی ژن ها در محیط خارج سلولی هدایت می کند. سلول‌های T CAR که TGF- محلول را هدف قرار می‌دهند، یک سایتوکین سرکوب‌کننده سیستم ایمنی که توسط بسیاری از تومورهای جامد بیان می‌شود، در پاسخ به تحریک TGF- چندین برابر گسترش یافت، در حالی که سلول‌های T غیراختصاصی CAR به دلیل اثرات مهاری سیتوکین سرکوب‌کننده، ماندگاری بسیار پایینی از خود نشان دادند [20] ]. اگرچه سلول‌های T ضد TGF-CAR سیتولیتیک نیستند، این رویکرد نشان داد که CARها می‌توانند عوامل سرکوب‌کننده ایمنی تولید شده توسط تومورها را به سیگنال‌های تحریک‌کننده ایمنی تبدیل کنند. در حالی که این درمان یک عامل سرکوب کننده سیستم ایمنی را به یک محرک ایمنی تبدیل می کند، ممکن است نگرانی هایی در مورد تغییرات رشدی در سلول های T وجود داشته باشد، زیرا TGF- تغییرات رشدی را در تمایز سلول های CD8 به علاوه T افزایش می دهد [21]. مطالعات و آزمایشات بیشتری مورد نیاز است تا مشخص شود که آیا این تأثیرات منفی بر سیستم ایمنی دارد یا خیر.

دسته منحصر به فرد دیگری از اهداف برای سلول های T CAR ممکن است در اجزای ساختاری ماتریکس خارج سلولی (ECM) وجود داشته باشد. واگنر و همکاران سلول‌های CAR T تولید می‌کنند که می‌توانند دامنه اضافی B (EDB) فیبرونکتین را هدف قرار دهند، یک نوع پیوندی از فیبرونکتین تولید شده توسط بسیاری از انواع تومورهای جامد [22]. هدف قرار دادن ECM چندین تومور جامد انسانی با سلول‌های ضد فیبرونکتین CAR T منجر به کنترل رشد تومور و افزایش بقا در چندین مدل زنوگرافت مشتق‌شده از خط سلول شد. علاوه بر این، دامنه EDB فیبرونکتین موش توسط سلول‌های T CAR ساخته شده با یک آنتی‌بادی تک دامنه (VHH) خاص برای EIIB مورد هدف قرار گرفت [23]. در این مدل، رشد ملانوم B16 در مقایسه با سلول‌های T CAR کنترل کند شد، که نفوذ سلول‌های T را بهبود بخشید و احتمالاً TME سرکوب‌کننده ایمنی را به سمت TME التهابی منحرف کرد.

3. لیپیدها

همانطور که در بالا توضیح داده شد، مولکول های کلاس I و کلاس II MHC پپتیدهایی را روی سطح سلول ها برای شناسایی توسط TCR های سلول های T ارائه می کنند. مولکول سوم، CD1، به طور مشابه توسط سلول ها استفاده می شود. با این حال، در حالی که کمپلکس‌های MHC پپتیدها را نشان می‌دهند، CD1 لیپیدهایی از جمله، اما نه محدود به، گلیکولیپیدها را نشان می‌دهد [24-26]. این تفاوت به دلیل آبگریزی شیار اتصال CD1 است که امکان ارائه عناصر آبدوست آنتی ژن ها را به پروتئین CD1 می دهد [27]. انسان ها دارای پنج ایزوفرم CD1 مختلف هستند که لیپیدها را به شیوه های مختلف نشان می دهند. این ایزوفرم ها CD1a، CD1b، CD1c، CD1d و CD1e هستند. کمپلکس‌های CD1 آنتی‌ژن‌هایی را به سلول‌های NKT ارائه می‌کنند که به دامنه CD1 محدود شده‌اند و قادر به تشخیص پپتید-MHC نیستند [28].

کمپلکس‌های CD1 از نظر ساختار شبیه کمپلکس‌های MHC با یک دامنه خارج سلولی زنجیره سنگین هستند که به یک میکروگوبولین 2 متصل می‌شوند. با این حال، هنگامی که پروتئین‌های CD1d موش متبلور شدند، شیار اتصال بزرگ‌تری را نشان دادند که با باقی‌مانده‌های غیرقطبی ایجاد شد که در آن لیپیدها می‌توانستند متصل شوند [27]. یکی دیگر از تفاوت های عمده بین کمپلکس های MHC و کمپلکس های CD1، آرایه متنوع مولکول های ارائه شده است. کمپلکس‌های MHC، همانطور که در بالا ذکر شد، بسیار چندشکل هستند، که اجازه می‌دهد ساختارهای متفاوتی از نمایش محدود وجود داشته باشد. با این حال، کمپلکس‌های CD1 می‌توانند آرایه‌های وسیعی از مولکول‌های لیپیدی مختلف را به هم متصل کنند، زیرا این فرآیند نیازی به موقعیت‌یابی کامل مولکول‌های لیپیدی ندارد، در نتیجه به کمپلکس‌های CD1 اجازه می‌دهد تا چندین مولکول را با محدودیت کمتر متصل کنند [29].

سلول‌های T محدود شده CD حاوی ترکیبی از و δ TCR هستند. آنها از سلول های T محدود شده با MHC با استفاده از ژن های V کمتری که باعث ایجاد زنجیره های TCR بازآرایی شده در کنار ترتیبات TCR ثابت می شوند، متفاوت هستند [30]. این زیرمجموعه از سلول‌ها معمولاً به عنوان سلول‌های T کشنده طبیعی (NKT-cells) شناخته می‌شوند که دلیل آن بیان منحصر به فرد CD161 است، نشانگری که معمولاً فقط در سلول‌های NK یافت می‌شود [31]. سلول‌های NKT بسته به مرحله زندگی‌شان از نظر عملکردی بسیار متفاوت هستند و معمولاً بر اساس اینکه سلول CD4 را بیان می‌کند یا نه، با سلول‌های CD4 به علاوه NKT تمایز کمتری نسبت به سلول‌های CD4-NKT نشان می‌دهند [32]. بلوغ این سلول ها از CD4 پلاس به CD4- با افزایش ترشح سیتوکین های TH1 نسبت به سیتوکین های TH2 مشخص می شود. با توجه به این تغییر، سلول های CD4- سیتولیتیک تر از همتایان CD4 پلاس خود هستند.

در سرطان، سلول‌های NKT محدود شده CD همیشه تأثیر مثبتی ندارند. در حالی که درمان برون‌زا و فعال‌سازی سلول‌های NKT محدود شده CD توسط -galactosylceramide (-GalCer) نشان داده است که سلول‌های T محدود شده CD می‌توانند اثر ضد توموری داشته باشند [33]، این سلول‌ها اغلب چنین نیستند. به طور طبیعی فعالیت سیتوتوکسیک را در برابر تومورهای جامد بدون فعال سازی اگزوژن نشان می دهد. تولید NKT IL{9}} به عنوان یک سرکوب کننده سیستم ایمنی برای سلول های CD8 به علاوه T شناخته شده است که می تواند فعالیت ضد تومور ایمنی را مختل کند [34]. با این حال، مطالعات دیگر نشان داده‌اند که تولید IFN توسط سلول‌های NKT در گردش در پاسخ ضد توموری ذاتی مهم است [35] و افزایش فراوانی سلول‌های NKT در خون یا تومورها می‌تواند منجر به نتایج بالینی مطلوب در بیماران سرطانی شود [36]. ماهیت به ظاهر متناقض فعالیت سلول های NKT می تواند به دلیل تفاوت های ذکر شده در فنوتیپ های سلول NKT باشد.

زمینه سلول‌های T CAR که لیپیدها را هدف قرار می‌دهند، بیشتر بر روی گانگلیوزید GD2 متمرکز شده است که در نوروبلاستوما و سایر تومورهای جامد به شدت بیان می‌شود [37]. مزیت هدف قرار دادن سلول‌های T CAR توسط GD، توانایی آنها برای عبور از سد خونی مغزی است که نسبت به سایر اشکال درمان، مانند آنتی‌بادی‌های مونوکلونال برای GD2، بهبود یافته است. اولین سلول‌های T ویژه GD{7}}در سال 2009 برای هدف قرار دادن ملانوم پوستی تولید شد [38]. یک scFv مشتق شده از GD{11}}آنتی بادی هدف‌گیری 14g2a در یک مولکول CAR که توسط حوزه‌های سیگنال دهی درون سلولی CD28 و OX40 تحریک شده بود، گنجانده شد. سلول‌های T خاص GD{16}} توانستند یک خط GD2 به علاوه سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSC) را بدون پاکسازی یک خط MSC ایزوژنیک GD{19}} بکشند که ویژگی آنتی ژنی را نشان می‌دهد. در نوروبلاستوما، سلول‌های T ضد GD2 CAR در مطالعات موش [39،40] و اخیراً در مطالعات بالینی به طور موثر رشد تومور را کنترل می‌کنند. اولین مطالعه بالینی سلول‌های T خاص GD{25}}CAR ایمنی نسل اول CAR را ارزیابی کرد که شامل دامنه درون سلولی CD3ζ بدون دامنه تحریک‌کننده است، برخلاف طرح‌های CAR که در بالا در Epstein- بحث شد. سلول های T ویژه ویروس بار [41]. تداوم سلول‌های CAR T خاص GD برای بیش از شش هفته مشاهده شد و بین تداوم سلول‌های T CAR و پاسخ بالینی، از جمله دو بهبود کامل نوروبلاستوما، ارتباط وجود داشت. علاوه بر سلول‌های T ویژه GD، CARها نیز برای هدف قرار دادن گانگلیوزیدهای O-acetyl-GD2، Neu5Gc-GM3، و GD3 و همچنین گلوبوزیدهای GloboH و SSEA4 توسعه یافته‌اند [42].

رویکرد دیگر برای هدف قرار دادن چارچوب لیپیدی، هدف قرار دادن خود کمپلکس CD1 در مقابل یک لیپید خاص درون مولکول است [43]. این کار در لوسمی لنفوبلاستیک حاد سلول T انجام می شود، اختلالی که هدف قرار دادن آن با سلول های T CAR به دلیل نشانگرهای مشترک روی سلول های CAR موثر و سلول های T بدخیم دشوار است. T-ALL قشری (coT-ALL) با بیان سطحی CD1a مشخص می‌شود، ایزوفرم CD1 که فقط در بافت‌های طبیعی در طول رشد تیموسیت‌های قشر مغز و در سلول‌های لانگرهانس وجود دارد. این سلول های T CAR قادر به اتصال اختصاصی coT-ALL بدون اتصال به سلول های T غیر بدخیم بودند. سلول‌های T CD1a CAR توانستند رده‌های سلولی T-ALL را هم در شرایط in vitro و هم in vivo در مطالعات بالینی حذف کنند. تیموسیت های جنینی در سراسر یک کشت مشترک با سلول های T CD1a CAR حفظ شدند، که نشان می دهد این درمان با CAR T ممکن است خطر فرسایش تیموس را ایجاد نکند.

4. گلیکان ها

گلیکان ها مونو و پلی ساکاریدهایی هستند که توسط مسیرهای بیوسنتزی پیچیده تولید می شوند که پروتئین ها، لیپیدها و اسیدهای نوکلئیک را پس از ترجمه با دخالت قندهای نوکلئوتیدی به عنوان اهداکننده تغییر می دهند، در حالی که میانجی عملکردهای بیولوژیکی مانند تا شدن پروتئین، ذخیره انرژی و متابولیسم را نیز به عهده دارند. توابع دیگر یک دسته از گلیکان ها، معروف به پلی ساکاریدهای زوئیتریونی (ZPS)، می توانند سیستم ایمنی را از طریق ارائه پپتیدهای متصل به مولکول های MHC کلاس II فعال کنند [44]. این مولکول ها را می توان توسط سلول های CD4 به علاوه T شناسایی کرد که منجر به تشکیل یک پاسخ ایمنی حافظه می شود. ZPS دارای مراکز بار مثبت و منفی متناوب در واحدهای تکرار شونده است [45]. این ساختارها اغلب در طول عفونت های باکتریایی مانند کپسول B. fragilis و همچنین کپسول پلی ساکارید نوع 1 S. pneumoniae تشکیل می شوند. علاوه بر اینها، محقق Shave یک ZPS معروف به پلی ساکارید A (PSA) را که توسط یک باکتری گرم منفی Bacteroides fragilis بیان می‌شود، مطالعه کرد [46]. این باکتری با سیستم ایمنی همزیست است و مطالعات نشان داده است که موش‌های بدون میکروب که PSA را روی B. fragilis بیان می‌کنند، در مقایسه با موش‌های WT قادر به حفظ مقدار سالم سلول‌های CD4 به علاوه T در طحال هستند [47]. مطالعه ای توسط Cobb و همکاران. [19] نشان داده است که در حالی که همه انواع پلی ساکاریدها را می توان به APCها مانند سلولهای دندریتیک منتقل کرد، تنها آنهایی که زویتریونی هستند می توانند با MHC II روی سطح APCها کلوکالیز شوند.

علی‌رغم این توافق که اکثر برهمکنش‌های TCR و پپتید-MHC مستقل از گلیکان هستند، گلیکوپپتیدهای خاص به عنوان هدف واکسن‌ها گنجانده شده‌اند. MUC1 یک موسین متصل به غشاء است که در انواع مختلف تومورهای جامد یافت می شود و یک O-گلیکوفرم کوتاه شده MUC1 که Tn-MUC1 نامیده می شود، در چندین استراتژی ایمونوتراپی مورد هدف قرار گرفته است [48]، از جمله در واکسن مورد استفاده در MUC انسانی. 1-بیان موش های تراریخته [49] و همچنین در ماکاک های رزوس و انسان [50]. در موش‌ها، Tn-MUC1 سلول‌های CD4 به علاوه T اختصاصی گلیکوپپتید را از طریق ارائه آنتی‌ژن در MHC II توسط سلول‌های دندریتیک یا سلول‌های B فعال می‌کند، که نشان می‌دهد گلیکوفرم‌های یک پپتید ارائه‌شده توسط MHC را می‌توان از طریق تعامل TCR شناسایی کرد. در انسان، سلول‌های T اختصاصی CD4 پلاس و CD8 پلاس در 5 بیمار از 7 بیمار واکسینه شده با سلول‌های دندریتیک بارگذاری‌شده با Tn-MUC وجود داشتند. به طور مشابه، پاسخ های سلول T اختصاصی O-GlcNAc در برابر پپتیدهای O-GlcNAc مشترک شناسایی شده از طریق ایمونوگلیکوپروتئومیک لوسمی ها مشاهده شده است. این پپتیدها توسط مولکول‌های MHC کلاس I ارائه شده‌اند و یک خط سلول T خاص O-GlcNAc می‌تواند سلول‌های اتولوگ پالس‌شده با پپتید O-GlcNAc را بکشد، اما سلول‌هایی را که با پپتید اصلاح‌نشده پالس می‌شوند را نمی‌کشد. روی هم رفته، این مطالعات نشان می‌دهد که تغییرات پس از ترجمه پپتیدها، به‌ویژه اصلاحات مرتبط با O، ممکن است یک کلاس جدید از نئوآنتی‌ژن‌ها را برای ایمونوتراپی مبتنی بر TCR نشان دهد.

تغییر گلیکوزیلاسیون روی غشای سلول های بدخیم یکی از ویژگی های رایج سرطان است [51]. این تغییر در تغییرات پس از ترجمه، تعداد آنتی ژن های اختصاصی تومور را برای اتصال به سلول T CAR افزایش می دهد. اولین CAR که از این تفاوت‌های گلیکوزیلاسیون بهره برد، علیه گلیکوپروتئین مرتبط با تومور (TAG{5}})، یک سیالیل-Tn O-گلیکان کوتاه شده واقع در سطح سلولی O-گلیکوپروتئین‌ها [52] که به بیان بیش از حد شناخته شده است، هدایت شد. توسط آدنوکارسینوم های اپیتلیال [53]. سلول‌های T CC49 CAR که به‌عنوان یک CAR نسل اول طراحی شده‌اند، توانستند به طور موثر خطوط تومور گوارشی را که TAG را بیان می‌کنند، هدف قرار دهند. اولین آزمایش انسانی سلول‌های T TAG{15}} CAR منجر به کاهش قابل‌توجه در سطح سرمی TAG-72 و همچنین کاهش سطح CEA سرم شد. با وجود این تغییرات، هیچ پاسخ بالینی به دست نیامد [54]، احتمالاً به دلیل عدم تکثیر سلول های T و همچنین رد شدن به دلیل ایمنی زایی در برابر CC49 scFv. مطالعات جدیدتر متمرکز بر هدف‌گیری TAG{20}} شامل توسعه نسل دوم CAR است که همان CC49 scFv را به اشتراک می‌گذارد و یک دامنه تحریک‌کننده 4-1BB برای بقای سلول‌های T افزایش می‌دهد. نسل دوم سلول‌های T TAG{26}} CAR کشتن تومور مثبت را در مدل‌های موش نشان دادند [55]. مطالعه دیگری یک CAR را ارزیابی کرد که هم TAG{29}} و هم نشانگر تومور سرکوب کننده ماکروفاژ CD47 را هدف قرار می‌داد [56]. این مطالعه نشان داد که سلول‌های CAR T با توانایی اتصال به هر دو نشانگر، قادر به پاکسازی سلول‌های هدف در شرایط آزمایشگاهی هستند و ممکن است بتوانند شانس عود از دست دادن آنتی ژن را در بیماران انسانی کاهش دهند.

نمونه دیگری از آنتی ژن تومور گلیکوزیله متفاوت، پروتئین موسین بزرگ موسین 1 (MUC1) است که به شدت O-گلیکوزیله است و اغلب O-گلیکان های کوتاه شده مانند آنتی ژن Tn را در سلول های تومور بیان می کند. آنتی بادی مونوکلونال 5E5 می تواند به طور انتخابی گلیکوفرم Tn MUC1 را هدف قرار دهد [48]. با استفاده از دامنه‌های متغیر آنتی‌بادی 5E5 به‌عنوان scFv، یک نسل دوم، 4-1CAR تحریک‌شده با BB، فعالیت ضد توموری قوی در مدل‌های پیوند زنوگرافت مشتق‌شده از رده سلولی لوسمی سلول T انسانی و سرطان متاستاتیک پانکراس ایجاد کرد. مرحله اول کارآزمایی بالینی با ارزیابی سلول‌های T CAR که Tn-MUC1 را در چندین نشانه بالینی هدف قرار می‌دهند، در سال 2019 آغاز شد (NCT04025216).

Lewis Y (LeY) یکی دیگر از الیگوساکاریدهای مرتبط بالینی است که یک هدف امیدوارکننده برای سلول‌های T CAR است. در حالی که عملکرد LeY ناشناخته است، روی چندین پروتئین با تعداد کپی بالا از جمله برخی آنتی ژن های مرتبط با تومور ارائه می شود [57]. نسل دوم CAR با دامنه تحریک‌کننده CD28 با هدف قرار دادن آنتی ژن LeY در موش‌های حامل تومورهای سرطان تخمدان زیر جلدی OVCAR3 [58] کارآیی پیش بالینی را نشان داد و یک کارآزمایی بالینی برای تعیین اثربخشی در بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید حاد (AML) افتتاح شد. یک بیمار CR گذرا و دو بیمار PR به دست آوردند. با این حال، بیماری در هر پنج بیمار پیشرفت کرد و بهترین پاسخ 23 ماهه تا زمان پیشرفت با افزایش ماندگاری سلول‌های T CAR همراه بود. آزمایش دیگری در سال 2019 در استرالیا آغاز شد و در زمان این بررسی ادامه دارد.

یکی دیگر از طراحی‌های CAR که امکان هدف‌گیری گلیکان‌ها را فراهم می‌کند، از پروتئین‌های طبیعی متصل شونده به گلیکان یا لکتین‌ها به‌عنوان دامنه اختصاصی آنتی‌ژن خارج سلولی استفاده می‌کند. مطالعه مریل و همکاران. CARهایی را توسعه داده است که از اکسودومین های Siglec-7 و Siglec-9 انسانی برای اتصال سیالوگلیکان های خود استفاده می کند [59]. سلول‌های CAR T مبتنی بر Siglec توانستند فعالیت ضد توموری را علیه رده‌های سلولی مشتق شده از هیستوتیپ‌های سرطانی به‌عنوان لوسمی و سرطان تخمدان در شرایط آزمایشگاهی و همچنین مدل بیگانه‌گرافت ملانوم مشتق شده از بیمار در موش‌های NSG واسطه کنند. این استفاده از گیرنده‌های انسانی یا لیگاندها به‌عنوان حوزه اتصال سلول‌های T CAR ممکن است ایمنی‌زایی درمان‌های سلولی بیان‌کننده پروتئین کایمریک را کاهش دهد، مانند واکنش‌پذیری ضد موش انسانی که در برخی از مطالعات بالینی سلول‌های T CAR به دلیل شناسایی موش‌ها مشاهده شده است. scFvs مبتنی بر

5. فسفو آنتی ژن ها

آنتی‌ژن‌های فسفو سطحی را می‌توان با سلول‌های T در گردش نیز شناسایی کرد. این شناخت محدود به یک زیرمجموعه بسیار خاص از سلول‌های T است که با بیان δ TCRs تعریف شده‌اند، که به طور خاص Vδ2 و همچنین V9 (V9Vδ2 T-cells) را بیان می‌کنند. این سلول‌های T فسفوآنتی‌ژن‌های ارائه‌شده توسط مولکول‌های بوتیروفیلین 3A (BTN3A) [60] یا بوتیروفیلین 2A (BTN2A) [61] را تشخیص می‌دهند.

مولکول‌های بوتریوفیلین ژن‌هایی هستند که برای تحریک سلول‌های T V9Vδ2 توسط فسفوآنتی‌ژن‌ها مورد نیاز هستند و مربوط به خانواده پروتئین‌های B7 هستند که شامل مولکول‌های همزمان و همزمان مهارکننده هستند [62]. سه زیرخانواده از مولکول های بوتیروفیلین (BTN1، BTN2 و BTN3) وجود دارد که بیشترین همسانی بین BTN2A و BTN3A وجود دارد. مولکول‌های BTN3A در روشی که آنتی‌ژن‌ها را ارائه می‌کنند و سلول‌های T V9Vδ2 را تحریک می‌کنند، بحث‌برانگیز بوده‌اند. BTN3A زیرخانواده ای است که از سه ژن BTN3A1، BTN3A2 و BTN3A3 تشکیل شده است. یک مطالعه اخیر اهمیت دامنه B30.2 درون سلولی را که بخشی از BTN3A1 است، تعریف کرد. این دامنه B30.2 پس از افزودن کایمریک به BTN3A3، پروتئینی که معمولاً به‌عنوان غیرتحریک‌کننده شناخته می‌شود، به عنوان دامنه تحریکی برای سلول‌های T V9Vδ2 است [63]. پس از پیوند دامنه B30.2 از BTN3A1 به BTN3A3، دامنه قادر به تحریک سلول های T V9Vδ2 بود.

سلول‌های T گروه کوچک‌تری از سلول‌های T هستند که با تفاوت آنها در TCR که آنها را از سلول‌های T جدا می‌کند، تعریف می‌شوند. این سلول‌ها، به‌طور مناسب، از TCR‌هایی ساخته شده‌اند که بر خلاف سلول‌های سنتی و زنجیره‌ای حاوی یک زنجیره و یک زنجیره δ هستند. سلول های T V 9Vδ2، زمانی که فعال می شوند، می توانند طیف وسیعی از عملکردهای مؤثر مختلف، از جمله کشتن سلول های آلوده را اعمال کنند [64]. این زیر مجموعه از سلول ها 1 تا 5 درصد از کل سلول های T در گردش را تشکیل می دهند. با این حال، در طول عفونت، فرکانس زیر مجموعه به بیش از 50 درصد افزایش می یابد [65]. این زیرمجموعه از سلول ها اغلب CD45RO را با فرکانس بالا بیان می کنند که منجر به یک فنوتیپ حافظه مانند تر می شود. این منجر به یک پاسخ شبه سلولی T ذاتی می شود، برخلاف پاسخ اکتسابی شبه اثرگذار. در حالی که تنها 1 تا 5 درصد از کل سلول‌های T را سلول‌های T V9Vδ2 تشکیل می‌دهند، بیش از 1 از هر 40 سلول T حافظه کل، سلول‌های T V9Vδ2 هستند [66]. این فنوتیپ به سلول های T V 9Vδ2 اجازه می دهد تا تعداد زیادی از آنتی ژن های فسفوآنتی ژن را به جای اتصال اختصاصی تنها به یکی مورد هدف قرار دهند. پس از فعال‌سازی با فسفوآنتی‌ژن، سلول‌های T V9Vδ2 ترجیحاً به یک فنوتیپ شبیه Th{36} تمایز می‌یابند که با تولید بالای IFN و TGF مشخص می‌شود [67]. با این حال، آنها همچنین می توانند به جمعیت های Th2، Th17 و Treg بر اساس مشخصات سیتوکین ارائه شده به آنها القا شوند. به عنوان مثال، تمایز Th2 با تحریک IL-4 و تمایز Th17 با تحریک با IL-1، IL-23 و TGF [68] اتفاق می‌افتد.

سلول‌های T V9Vδ2 هم اثر مثبت و هم ضد ایمنی بر تومورها دارند. در مدل‌های آزمایشگاهی و موش، آنها در برابر بسیاری از انواع مختلف خطوط تومور سیتوتوکسیک هستند [69]. فعالیت سیتوتوکسیک علیه تومورها با آزادسازی IFN و TNF و همچنین افزایش تولید گرانزیم و پرفورین مشخص می شود [68]. با این حال، فعالیت پروتومور با سلول های T V9Vδ2 نیز یافت می شود. سلول‌های T V9Vδ2 به سرکوب تکثیر سلول‌های CD4 به علاوه T و همچنین تولید سایتوکاین‌های ضد التهابی مانند IL{17}} معروف هستند که نشان می‌دهد جمعیتی از این سلول‌ها دارای یک فنوتیپ تنظیم‌کننده یا سرکوب‌کننده هستند [70].

در حالی که برخی از سلول های T نیز قادر به هدف قرار دادن فسفوآنتی ژن ها از طریق TCR هستند، اکثر فسفوریلاسیون سلولی به صورت درون سلولی رخ می دهد، که احتمالاً تعقیب این دسته از اهداف برای توسعه CAR را محدود کرده است. موضوع فسفوریلاسیون روی غشای سلولی مورد بحث است. با این حال، مطالعات نشان داده است که فسفوریلاسیون خارج سلولی توسط کینازهای ترشح شده وجود دارد [71]. این فسفوریلاسیون می تواند منجر به اثرات بیولوژیکی شود، مانند فسفوریلاسیون گیرنده تیروزین کیناز EphB2، که منجر به برهمکنش بین گیرنده های EphB2 و N-methyl-D-asparate (NMDARs) می شود که به نوبه خود منجر به درد می شود [72]. انواع خاصی از سرطان نیز افزایش فسفوریلاسیون خارج سلولی را نشان داده اند. افزایش عمده لاکتوپروتئین کیناز (ecto-PKA) در سرم بیماران مبتلا به سرطان پستان و همچنین افزایش PKA، PKC و CK2 در پروستازوم ها در سرطان پروستات نشان داده شده است که ممکن است منجر به افزایش فسفوریلاسیون خارج سلولی شود [73] . اگر این تغییرات رایج باشد، فسفات های خارج سلولی باید به عنوان یک کلاس جدید از اهداف برای سلول های T CAR مورد مطالعه قرار گیرند. در حال حاضر هیچ مطالعه ای برای ارزیابی خودروهای اختصاصی فسفوآنتی ژن وجود ندارد.

6. اهداف بالقوه برای CAR T-Cells: GlycoRNA

مقاله اخیر فلین و همکاران. RNA گلیکوزیله موجود در غشای انواع مختلف سلول ها را توصیف کرده است [74]. GlycoRNA ها به غشای سلولی منتقل می شوند و می توانند حاوی سیالوگلیکان هایی باشند که توسط گیرنده های Siglec{2}} و Siglec{3}} از نوع لکتین ایمونوگلوبولین (Siglec) متصل به اسید سیالیک قابل تشخیص هستند. سیگلک ها گیرنده های ایمنی متصل شونده به سارکوگلیکان هستند که نقشی در مهار فعال شدن سیستم ایمنی دارند، شبیه به نقش PD1 در سلول های T. در حالی که شناسایی glycoRNA اخیراً انجام شده است، این کشف باید تحقیق در مورد اینکه آیا glycoRNA به صورت انتخابی یا بیشتر توسط سلول های تومور بیان می شود را تشویق کند. علاوه بر این، مولکول های CAR را می توان برای هدف قرار دادن RNA سطح سلول و گلیکوژن توسعه داد، که نمونه دیگری از گسترش آنتی ژن های قابل هدف است که مولکول های CAR به جعبه ابزار ایمنی سلولی اضافه کرده اند.

سایر اهداف بالقوه برای درمان با سلول T CAR در گذشته مورد بررسی قرار گرفته است [75،76].

7. نتیجه گیری

شناسایی سلول های T انواع مختلف مولکول های زیستی همچنان یکی از جنبه های مهم تحقیقات ایمونولوژی است. در حالی که سلول‌های T طبیعی می‌توانند بسیاری از انواع آنتی‌ژن‌ها را تشخیص دهند، هدف‌گیری آن‌ها به ارائه آنتی‌ژن در حوزه‌هایی مانند MHC، CD1 و BTN محدود می‌شود. افزودن یک گیرنده کایمریک به سلول‌های T امکان هدف‌گیری آنتی‌ژن‌های متصل به غشاء را که قبلاً توسط سلول‌های T غیرقابل هدف بودند، می‌دهد. سلول‌های T CAR با اجازه دادن به هدف‌گیری مستقل از MHC مولکول‌های سطحی خاص تومور، ثابت کرده‌اند که ابزاری مؤثر در مبارزه با سرطان هستند. تحقیقات بیشتر برای بهبود انواع اهداف برای سلول‌های T CAR و همچنین بهبود طرح‌های CAR ادامه دارد.

مشارکت نویسنده:

JTK و ADPJ مفهوم را درک کردند و بررسی را نوشتند و ویرایش کردند. همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

منابع مالی:

ADPJ توسط بودجه تحقیقاتی وزارت امور کهنه سربازان (IK2 BX00483)، Tmunity Therapeutics، موسسه پارکر برای ایمونوتراپی سرطان، بنیاد AACR-Lustgarten، بنیاد V، و Penn-Hopkins Ovarian Cancer SPORE DRP (NCI P50CA228991) پشتیبانی می شود.

بیانیه هیئت بررسی نهادی:

قابل اجرا نیست.

بیانیه رضایت آگاهانه:

قابل اجرا نیست.

بیانیه در دسترس بودن داده ها:

قابل اجرا نیست.

تضاد علاقه:

نویسندگان هیچ تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

منابع

1. هنکه، ج. برهمکنش‌های گیرنده سلول T DC و MHC از نزدیک. سلول 2001، 104، 1-4. [CrossRef]

2. ژوئن، CH; Sadelain، M. درمان گیرنده آنتی ژن کایمریک. N. Engl. جی. مد. 2018، 379، 64-73. [CrossRef]

3. توکارو، ن. اوگونک، جی. اندرس، اس. فون برگولت-بایلدون، ام. کوبولد، اس. آموزش ترفندهای جدید به سگ پیر: سلول‌های CAR T نسل بعدی. برادر J. Cancer 2019، 120، 26-37. [CrossRef] [PubMed]

4. هوانگ، آر. لی، ایکس. سلام.؛ زو، دبلیو. گائو، ال. لیو، ی. ون، کیو. ژونگ، جی اف. ژانگ، سی. Zhang, X. پیشرفت های اخیر در مهندسی سلول CAR-T. J. هماتول. اونکول. 2020، 13، 86. [CrossRef]

5. ایکوم، ج. مانسیلا سوتو، جی. جیاوریدیس، تی. ون در استگن، اس جی; حامیه، م. Cunanan، KM; اوداک، ا. گونن، م. Sadelain، M. هدف قرار دادن خودرو به مکان TRAC با CRISPR/Cas9 رد تومور را افزایش می دهد. طبیعت 2017، 543، 113-117. [CrossRef]

6. هیل، م. Mesojednik، T. رومانو ایبارا، جی اس. صحنی، ج. برنارد، ا. سامر، ک. شارنبرگ، AM; راولینگ، دی جی; واگنر، سلولهای T گیرنده آنتی ژن کایمریک ضد اچ آی وی مهندسی TA مقاوم به HIV. مول. آنجا 2017، 25، 570-579. [CrossRef]

7. همیلتون، جی آر. سوچیدا، کالیفرنیا؛ نگوین، دی.ان. خجالتی، BR; McGarrigle، ER; Sandoval Espinoza، CR; کار، دی. بلاشکه، اف. مارسون، ا. Doudna، JA تحویل هدفمند CRISPR-Cas9 و تراریخته‌ها، مهندسی سلول‌های ایمنی پیچیده را ممکن می‌سازد. Cell Rep. 2021, 35, 109207. [CrossRef] [PubMed]

8. ایروینگ، ام. لانیتیس، ای. میگلیورینی، دی. ایویکس، ز. گئدان، اس. انتخاب ابزار مناسب برای مهندسی ژنتیک: درس های بالینی از سلول های گیرنده آنتی ژن کایمریک-T. هوم ژن وجود دارد. 2021، 32، 1044-1058. [CrossRef] [PubMed]

9. رنگارجان، س. ماریوزا، سوگیری گیرنده سلول RA T برای MHC: تکامل مشترک یا گیرنده های مشترک؟ سلول مول. زندگی علمی. 2014، 71، 3059-3068. [CrossRef]

10. برازین، KN; مالیس، RJ; داس، DK; فنگ، ی. هوانگ، دبلیو. وانگ، جی اچ. واگنر، جی. لانگ، ام جی. Reinherz، EL ویژگی های ساختاری دستگاه انتقال مکانیکی TCR که تبعیض pMHC را ترویج می کند. جلو. ایمونول. 2015، 6، 441. [CrossRef]

11. راث، DB V(D)J نوترکیبی: مکانیزم، خطاها و وفاداری. میکروبیول. طیف 2014، 2، MDNA3–MDNA0041. [CrossRef]

12. نیکولیچ-زوگیچ، ج. اسلیفکا، MK; مسعودی، اول. بسیاری از جنبه های مهم تنوع مجموعه سلول های T. نات کشیش ایمونول. 2004، 4، 123-132. [CrossRef]

13. میدلتون، دی. منچاکا، ال. رود، اچ. کومروفسکی، آر. پایگاه داده فرکانس آللی جدید. آنتی ژن های بافتی 2003، 61، 403-407. [CrossRef]

14. اشمید، بی.وی. اشمید، بی. Ke¸smir، سی. de Boer, RJ ویژگی و چندشکلی MHC کلاس I از سازگاری جهانی HIV-1 با پروتئازوم تک شکلی و TAP جلوگیری می‌کند. PLoS ONE 2008, 3, e3525. [CrossRef]

15. Angell, TE; Lechner, MG; جانگ، جی کی; LoPresti، JS; از دست دادن Epstein، AL MHC کلاس I یک مکانیسم مکرر فرار ایمنی در سرطان تیروئید پاپیلاری است که با درمان اینترفرون و سلومتینیب در شرایط آزمایشگاهی معکوس می شود. کلین سرطان Res. 2014، 20، 6034-6044. [CrossRef]

16. Akatsuka، Y. TCR-Like CAR-T Cells Targeting MHC-Bound Minor Histocompatibility Antigens. جلو. ایمونول. 2020، 11، 257. [CrossRef] [PubMed]

17. والسنگ، ای. کوکسال، اچ. Sektioglu، IM; Fåne، A. اسکورستاد، جی. کوالهایم، جی. گادرناک، جی. ایندربرگ، EM; Wälchli، S. گیرنده آنتی ژن کایمریک مبتنی بر TCR. علمی Rep. 2017, 7, 10713. [CrossRef] [PubMed]

18. آکاهوری، ی. وانگ، ال. یونیاما، م. سئو، ن. اوکومورا، اس. میاهرا، ی. آمیشی، ی. اوکاموتو، اس. مینو، جی. ایکدا، اچ. و همکاران فعالیت ضد توموری سلول های CAR-T که انکوپروتئین WT1 داخل سلولی را هدف قرار می دهند را می توان با واکسیناسیون افزایش داد. Blood 2018, 132, 1134-1145. [CrossRef]

19. کاب، کارشناسی; وانگ، کیو. تزیانابوس، AO; پردازش و ارائه کسپر، DL پلی ساکارید توسط مسیر MHCII. سلول 2004، 117، 677-687. [CrossRef] [PubMed] 20. Chang، ZL; لورنزینی، MH; چن، ایکس. تران، یو. بانگایان، نیوجرسی؛ چن، YY سیم کشی مجدد پاسخ سلول های T به عوامل محلول با گیرنده های آنتی ژن کایمریک. نات شیمی. Biol. 2018، 14، 317–324. [CrossRef]

21. سنجابی، س. اوه، SA; تنظیم لی، MO پاسخ ایمنی توسط TGF-: از مفهوم تا خودایمنی و عفونت. کولد اسپرینگ هارب. چشم انداز Biol. 2017, 9, a022236. [CrossRef] [PubMed]

22. واگنر، ج. ویکمن، ای. شاو، تی. آنیدو، AA; لانگفیت، دی. ژانگ، جی. پورتر، SN; Pruett-Miller, SM; تیلمن، اچ. کرنسیوته، جی. و همکاران اثرات ضد توموری سلول های CAR T هدایت شده به نوع اتصال EDB فیبرونکتین. سرطان ایمونول. Res. 2021، 9، 279-290. [CrossRef]

23. Xie, YJ; دوگان، م. جیلخانی، ن. اینگرام، جی. نیش، تی. کومر، ال. مومین، ن. پیششا، ن. ریکلت، اس. هاینس، RO; و همکاران سلول‌های CAR T مبتنی بر نانو جسم که ریزمحیط تومور را هدف قرار می‌دهند، از رشد تومورهای جامد در موش‌های دارای قابلیت ایمنی جلوگیری می‌کنند. Proc. Natl. آکادمی علمی USA 2019, 116, 7624–7631. [CrossRef]

24. مودی، دی بی; بسرا، اهداف GS Glycolipid از CD{1}}واکنش سلول های T واسطه. ایمونولوژی 2001، 104، 243-251. [CrossRef]

25. Sieling، PA; چترجی، دی. Porcelli، SA; پریگوزی، تی. Mazzaccaro، RJ; سوریانو، تی. بلوم، BR; برنر، MB; کروننبرگ، ام. برنان، PJ CD شناسایی سلول T آنتی ژن های لیپوگلیکان میکروبی را محدود کرد. علوم 1995، 269، 227-230. [CrossRef]

26. Zajonc، DM; Kronenberg، M. CD1 با واسطه شناخت سلول T گلیکولیپیدها. Curr. نظر. ساختار. Biol. 2007، 17، 521-529. [CrossRef] [PubMed]

27. زنگ، ز. کاستانیو، آر. Segelke، BW; استورا، EA؛ پترسون، PA; ویلسون، IA ساختار کریستالی CD1 موش: یک چین MHC مانند با یک شیار اتصال آبگریز بزرگ. علوم 1997، 277، 339-345. [CrossRef]

28. شونریچ، جی. Raftery، MJ CD1-سلول‌های T محدود در طول عفونت‌های ویروسی مداوم: "همدردی با شیطان". جلو. ایمونول. 2018, 9, 545. [CrossRef]

29. ساکتینی، جی سی. پروتئین اتصال دهنده به اسید چرب روده ای گوردون، JI موش صحرایی. یک سیستم مدل برای تجزیه و تحلیل نیروهایی که می توانند اسیدهای چرب را به پروتئین ها متصل کنند. جی. بیول. شیمی. 1993، 268، 18399-18402. [CrossRef]

30. وینسنت، ام اس; گامپرز، جی. Brenner, MB درک عملکرد سلولهای T محدود شده CD1-. نات ایمونول. 2003، 4، 517-523. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com