پیشرفت تحقیقات در مطالعه عصاره های گیاهی سنتی چینی تنظیم کننده فروپتوز و در نتیجه بهبود علائم بیماری آلزایمر Ⅱ

4 بعد از میلاد و فروپتوز

تغییرات در سطح و توزیع آهن مغز توسط چندین مولکول کلیدی درگیر در حمل و نقل آهن، ذخیره سازی و تنظیم هموستاز آهن، مانند TfR1［30］, Tf［31］, فریتین سرم (SF)［32］ و FPN1［33 کنترل می شود. ］، که با هم باعث بروز و توسعه AD می شوند. علاوه بر این، رسوب آهن، پراکسیداسیون لیپیدی و کاهش GPX4 در آزمایش‌های مربوط به AD یافت شده است. این تغییرات با فروپتوزیس (34) تداخل دارد، که احتمالاً از طریق فعال شدن مسیر فروپتوز، آسیب عصبی را تشدید می‌کند. مطالعات مرتبط در کارآزمایی‌های انسانی AD شواهدی از فروپتوز را از طریق تصویربرداری رزونانس مغناطیسی پیدا کرده‌اند که افزایش محتوای آهن و کاهش یکپارچگی بافت در هیپوکامپ را در افراد مبتلا به AD (35/35) تشخیص می‌دهد. اضافه بار آهن در بافت مغز می‌تواند منجر به کاهش ظرفیت آنتی‌اکسیدانی سلولی و تجمع مقدار زیادی از گونه‌های اکسیژن فعال لیپیدی (ROS) در سلول‌های مغز شود که در نهایت باعث آسیب اکسیداتیو فاجعه‌بار به ساختارهای حساس زیر سلولی و القای فروپتوز می‌شود. شواهد دیگر نشان می دهد که افزایش آهن در قشر مغز ممکن است با A ترکیب شود تا پیشرفت بالینی AD را تسریع کند [37].

فرمولاسیون گیاهی TCM برایبیماران AD

شواهد فروپتوز در آزمایشات حیوانی AD نشان داد که Gpx4، به عنوان یک تنظیم کننده کلیدی فروپتوز، در مهار پراکسیداسیون لیپیدی نقش دارد. هنگامی که مهارکننده فروپتوز لیپوستاتین-1 استفاده شد، تغییرات نورودژنراتیو و التهاب در موش‌های Gpx4BIKO کاهش یافت [38]، که نشان می‌دهد فروپتوز ممکن است یک مکانیسم نورودژنراتیو مهم در بیماری‌هایی مانند AD باشد. علاوه بر این، نتایج آزمایش‌های موش‌های صحرایی نر ویستار 25-35-القا شده نشان داد که فروپتوز و نکروپتوز در سمیت عصبی A از طریق پروتئین‌های mGLUR5 و STIM نقش دارند و همچنین تأیید کرد که مسیر فروپتوز در بالادست پدیده نکروپتوز در سمیت A است. 29]. شواهد فروپتوز در آزمایشات سلول AD نشان داد که NOX4 یک هدف مولکولی بالادست لیپید است.فروپتوز ناشی از پراکسیداسیوندر آستروسیت های آسیب دیده در طول AD. افزایش NOX4 متابولیسم میتوکندری را مختل می کند و فروپتوز را از طریق تجمع 4-HNE و سمیت سلولی مورفولوژیکی [39] ترویج می کند. علاوه بر این، با انجام تجزیه و تحلیل scRNA-seq بر روی سلول‌های منفرد متعدد از AD و افراد سالم، مشخص شد که سه خوشه سلولی، الیگودندروسیت‌ها، آستروسیت‌ها و سلول‌های پیش‌ساز اولیگودندروسیت (OPCs) در AD به طور قابل‌توجهی تغییر کرده‌اند و دو mRNA هاب مرتبط هستند. به فروپتوزیس (FTH1 و SAT1) در آستروسیت ها شناسایی شدند. FTH1 مسئول ذخیره سازی آهن درون سلولی و متابولیسم آهن سلولی است و SAT1 می تواند پراکسیداسیون لیپیدی را القا کند و باعث شود سلول ها تحت فشار ناشی از ROS تحت فروپتوز قرار گیرند [40]. علاوه بر این، نشان داده شده است که مهارکننده های فروپتوز به طور موثری مرگ نورون ها و اختلال عملکرد عصبی ناشی از تجمع A را کاهش می دهند [41]. مطالعات نشان داده اند که مسیر فروپتوز در بالادست فرآیند نکروپتوز در سمیت عصبی A است [29]. شواهد فوق نشان می دهد که AD ارتباط نزدیکی با فروپتوز در مغز دارد و تحقیقاتی که فروپتوز را هدف قرار می دهد ممکن است الهام جدیدی برای درمان AD ارائه دهد.

جدول 1 مطالعه تجربی در مورد درمان بیماری آلزایمر با مواد موثره طب سنتی چینی

5 نقش و مکانیسم مواد فعال طب طبیعی چینی در تنظیم فروپتوز در AD عصاره های طب چینی عمدتاً واکنش آبشاری مسیرهای مرتبط با فروپتوز را از طریق ضد اکسیداسیون، ضد التهاب، ارتقاء اتوفاژی و محافظت عصبی، مهار فروپتوز و بهبود AD تنظیم می کنند. (جدول 1).

5.1 Salidroside (Sal) Sal یک ماده زیست فعال استخراج شده از Rhodiola rosea است که دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی، تقویت کننده اتوفاژی و محافظت کننده عصبی است [42]. مطالعات نشان داده اند که فروپتوز عصبی و سلول های CD8T در فرآیند اختلال شناختی در موش SAMP8 نقش دارند [43]. استفاده از Sal می تواند تجمع A و رسوب آهن را کاهش دهد، بیان پروتئین TFR1 را کاهش دهد، بیان پروتئین SLC7A11 را افزایش دهد، محور Nrf2/GPX4 را فعال کند، التهاب عصبی و استرس اکسیداتیو را کاهش دهد، ساختار میتوکندری را بهبود بخشد، نفوذ سلول CD8T و بیش فعال سازی میکروگلیال را کاهش دهد. ، در نتیجه اختلالات شناختی را کاهش می دهد و آسیب عصبی و فروپتوز را بهبود می بخشد.

سایر مطالعات تجربی نشان داده اند که سال ممکن است با فعال کردن مسیر سیگنالینگ Nrf2/HO1 و کاهش فروپتوز عصبی، یک اثر محافظت کننده عصبی اعمال کند. مداخله Sal باعث افزایش زنده ماندن سلول های HT22، کاهش آسیب سلول های عصبی، بهبود تراکم غشای میتوکندری و پتانسیل غشاء، کاهش یون های آهن داخل سلولی، کاهش تولید ROS، کاهش سطح MDA، افزایش سطوح SOD، کاهش بیان پروتئین های مرتبط با فروپتوزیس و کاهش فروپتوز در هیپوکامپ موش [44].

5.2 فورسیتیازید A (FA)

FA از میوه های خشک Forsythia suspensa جدا شده و دارای خواص دارویی قابل توجهی مانند خواص ضد التهابی، محافظت از کبد، ضد ویروسی و محافظت کننده عصبی است [45]. در سال های اخیر، تحقیقات در مورد توانایی FA برای درمان AD با تنظیم فروپتوز به تدریج عمیق تر شده است. مطالعات روی موش‌های تراریخته دوگانه APP/PS1 مشاهده کرده‌اند که استفاده از FA باعث کاهش رسوب A و سطوح p-tau در مغز، مهار فعال‌سازی آستروسیت، کاهش رسوب آهن و پراکسیداسیون لیپیدی و فعال‌سازی Nrf2/GPX4 باعث کاهش ترشح pro می‌شود. -عوامل التهابی، التهاب عصبی را کاهش می دهد، حیات سلولی را افزایش می دهد و سیگنال دهی دوپامینرژیک را افزایش می دهد، در نتیجه حافظه و اختلالات شناختی را بهبود می بخشد [46].

5.3 پائونی فلورین (Pae)

Pae ماده فعال اصلی استخراج شده از ریشه های خشک Paeonia lactiflora است. اثرات بیولوژیکی مختلفی مانند ضد التهاب، ضد سرطان، محافظت عصبی و تنظیم ایمنی دارد [47]. در موش‌های مدل AD APP/PS1، Pae می‌تواند به طور خاص به P53 متصل شود، آسیب استرس اکسیداتیو را کاهش دهد، بیان سوپراکسید دیسموتاز (SOD) را افزایش دهد و یون‌های آهن را در بافت مغز کاهش دهد و در بازخورد منفی اکسیداسیون آهن شرکت کند. تنظیم، مهار آلرژی به آهن، کاهش آسیب عصبی، کاهش آپوپتوز سلولی، و در نهایت بهبود علائم AD [48].

5.4 Icariin (icriin، ICA)

ICA عصاره خشک ساقه و برگ اپیمدیوم است که دارای اثرات ضد التهابی، ضد تومور، محافظت از قلب، تقویت استخوان زایی و محافظت عصبی است [49]. مطالعات نشان داده اند که ICA سطح یون آهن را در مغز کاهش می دهد، سطح پلیمریزاسیون JC{3}} را افزایش می دهد، نسبت پلیمر/مونومر را افزایش می دهد و در برابر آسیب اکسیداتیو مقاومت می کند. علاوه بر این، مطالعات نشان داده اند که MDM2 ممکن است یک هدف مشترک ICA در AD و فروپتوز باشد. ICA ممکن است مسیر PI3K/AKT را فعال کند، هیپرفسفوریلاسیون Tau را در سایت‌های Ser396، Ser404 و Thr205 مهار کند، و آپوپتوز سلول PC12 ناشی از A 25-35-را کاهش دهد. مرگ به طور خلاصه، ICA فروپتوز عصبی را کاهش می دهد و علائم AD را با مهار آسیب پراکسیداسیون لیپید میتوکندری بهبود می بخشد.

آسیب عصبی در موش [50].

5.5 تتراهیدروکسی استیلبن گلوکوزید (TSG)

TSG یک ماده زیست فعال استخراج شده از Polygonum multiflorum است که دارای اثرات ضد التهابی، آنتی اکسیدانی، محافظت از کبد، ضد پیری و محافظت عصبی است [51]. این آزمایش پروتئین‌ها و آنزیم‌های مرتبط با فروپتوز را در موش‌های APP/PS1 پس از تجویز TSG مورد مطالعه قرار داد، باعث فعال‌سازی مسیرهای سیگنال‌دهی GSH/GPX4/ROS و Keap1/Nrf2/ARE شد و متابولیسم لیپید، لیپوفاژی، پروتئین و فروپتوز را بهبود بخشید. یون های فلزی را متصل می کند، بیان ژن های مرتبط را تنظیم می کند، عملکرد میتوکندری را بازیابی می کند، استرس اکسیداتیو و پاسخ های ضد التهابی را تنظیم می کند، بقای سلول را تقویت می کند و رسوب A را کاهش می دهد. به عبارت دیگر، TSG AD را از طریق فروپتوز مرتبط با گلوتاتیون پراکسیداز [52] بهبود می بخشد.

5.6 ساپونین Polygala (senegenin، Sen) و polygala saponin (tenuifolia، TEN)

سن جزء فعال زیستی اصلی جدا شده از ریشه های خشک Polygala است و دارای فعالیت های دارویی مختلفی مانند فعالیت های ضد التهابی، آنتی اکسیدانی، ضد آپوپتوز، ضد افسردگی و محافظت کننده عصبی است [53]. پس از افزودن Sen به مدل سلولی PC12 القایی A 25-35-، سطح آسیب اکسیداتیو کاهش یافت، سطح متابولیسم لیپید بهبود یافت، و بیان پروتئین‌های مرتبط با فروپتوز کاهش یافت. در همان زمان، دپلاریزاسیون میتوکندری معکوس شد و یکپارچگی فراساختار میتوکندری محافظت شد. به طور کلی، سن فعالیت محافظت کننده عصبی قوی در برابر فروپتوز ناشی از 25-35- [54] نشان می دهد.

یکی دیگر از مواد فعال Polygala Polygala - TEN. مطالعات نشان داده اند که Ten می تواند بر انتقال عصبی و انعطاف پذیری سیناپسی تأثیر بگذارد، آپوپتوز سلولی و سیگنال دهی کلسیم را کنترل کند، بیان m-calpain را کاهش دهد و ثبات سیستم کالپین را حفظ کند.

با مهار استرس اکسیداتیو و فروپتوز در سلول‌های HT{0}}، بقای سلولی را افزایش می‌دهد، بیان پروتئین سیناپسی را افزایش می‌دهد و آپوپتوز نورون هیپوکامپ را مهار می‌کند و در نتیجه اختلال حافظه را در موش بهبود می‌بخشد. به طور خلاصه، Ten ممکن است با فعال کردن سیگنال دهی چندگانه SLC7A11/GSH/GPX4 از فنوتیپ های مشابه AD جلوگیری کند [55].

5.7 جینگولید B (گیگابایت)

GB یک ماده فعال استخراج شده از برگ های جینکو بیلوبا است که دارای اثرات ضد التهابی، آنتی اکسیدانی، ضد آپوپتوز و محافظت کننده عصبی است. نتایج آزمایش موش P8 تسریع شده پیری (SAMP8) نشان داد که GB می تواند به طور موثری اختلالات شناختی و آسیب شناسی های مرتبط با AD را بهبود بخشد، مانند استرس اکسیداتیو، التهاب عصبی و فروپتوز با واسطه مسیر Nrf2/GPX4 (56］). علاوه بر این، از طریق تجزیه و تحلیل پروتئومی آسیب سلولی ناشی از 1-42-درمان شده با GB، مشخص شد که آپوپتوز و فروپتوز را می توان با فعال کردن مسیر PSEN2/SPP1/SLC7A11 تنظیم کرد. استفاده از GB التهاب عصبی را بهبود بخشید، آسیب اکسیداتیو سلولی را مهار کرد، سمیت و آپوپتوز ناشی از الیگومرهای A 1-42 را کاهش داد، و اثر محافظت عصبی GB را بر آسیب سلولی نشان داد.

5.8 بربرین (BBR)

BBR یک آلکالوئید طبیعی است که از طب سنتی چینی Coptis chinensis جدا شده است. دارای اثرات ضد التهابی، ضد تومور، کاهش دهنده چربی، محافظت از کبد، تنظیم فلور روده و اثرات محافظت کننده عصبی است [58]. مطالعات اخیر نشان داده است که استفاده از BBR می تواند بر تجمع غیرطبیعی آهن در مغز موش های مدل 3×Tg-AD تأثیر بگذارد. این آزمایش مشاهده کرد که BBR پلاک‌های A، پروتئین تاو هیپرفسفریله شده، از دست دادن نورون‌ها و سطوح پراکسید لیپید را در مغز کاهش می‌دهد و آسیب میتوکندری را بهبود می‌بخشد. علاوه بر این، BBR بیان پروتئین‌های مرتبط با فروپتوز را تضعیف کرد، که ممکن است فروپتوز را با تنظیم مسیر AMPK/GSK3/Nrf2 مهار کند [59].

5.9 Sennoside A (SA)

SA یک ماده فعال زیستی است که از برگ سنا جدا شده است. دارای اثرات ملین، ضد چاقی، ضد تومور، ضد التهاب، تنظیم فلور روده و محافظت کننده عصبی است [60]. آزمایشی بر روی مدل APP/PS1 موش AD تأیید کرد که SA می‌تواند عملکرد شناختی را بهبود بخشد، آسیب هیستوپاتولوژیک و آپوپتوز سلول‌های هیپوکامپ را کاهش دهد، محتویات هیپوکامپ موش‌ها با Fe{6}} القاء شده با AD بالا را حذف کند، و کاهش GSH را بهبود بخشد. محتوا، و سطوح سیتوکین ها و پروتئین های پیش التهابی را معکوس می کند (61］). آپوپتوز سلولی BV2، فروپتوز، استرس اکسیداتیو و التهاب ناشی از LPS را با کاهش فعال‌سازی TRAF6-NF-kB کاهش می‌دهد.

5.10 1،6-O، O-diacylbritannilactone (OABL)

OABL یک ماده فعال جدا شده از Inula japonica L. است و یک داروی جدید با فعالیت ضد التهابی عصبی بالقوه است [62]. OABL دارای نفوذپذیری خوب BBB و سمیت سلولی کم است. در آزمایش‌های سلولی، اثرات محافظتی عصبی در برابر آپوپتوز اکسیداتیو و فروپتوز و بهبود اختلال شناختی در موش‌های 5xFAD نشان داد. با مهار فعال شدن مسیر سیگنالینگ NF-kB، مهار تکثیر آستروسیت ها و فعال شدن میکروگلیال، بازیابی تعداد خارهای بالغ در هیپوکامپ و قشر موش، کاهش آسیب نورون سیناپسی و استرس اکسیداتیو، و در نتیجه در کاهش آسیب نورون سیناپسی و استرس اکسیداتیو، خواص ضد التهابی موثری را نشان داد. وقوع فروپتوز [63].

5.11 اریودیکتیول (ED)

ED یک ترکیب فلاونوئیدی طبیعی است که عمدتا در پوست مرکبات و برخی داروهای گیاهی چینی یافت می شود [64]. دارای اثرات ضد التهابی، آنتی اکسیدانی، محافظ کبد، ضد سرطان، ضد رادیکال های آزاد و محافظت کننده عصبی است [65]. مطالعات نشان داده اند که ED می تواند تجمع A و فسفوریلاسیون Tau را در مغز موش های APP/PS1 مهار کند، از عملکرد میتوکندری محافظت کند، تعادل آهن را در سلول ها با کاهش دریافت آهن و افزایش خروجی آهن حفظ کند، آسیب پراکسیداسیون لیپیدی و فروپتوز را مهار کند، و نقایص شناختی را بهبود بخشد. در موش های مسن آزمایش‌ها نشان داده‌اند که ED ممکن است با فعال کردن مسیر سیگنالینگ Nrf2/HO{9}}، کاهش اختلال حافظه و تغییرات پاتولوژیک شبیه AD، به اثرات ضد فروپتوز دست یابد [66].

5.12 اپی گالوکاتچین گالات (EGCG)

EGCG یک پلی فنول طبیعی جدا شده از برگ های چای سبز با طیف وسیعی از فعالیت های دارویی مانند ضد التهاب، ضد سرطان، ضد آپوپتوز، مهار رادیکال های آزاد و اثرات محافظت کننده عصبی است [67]. EGCG را می توان به عنوان یک آنتی اکسیدان، مهار ترجمه APP و/یا تحریک ترشح sAPPA، تنظیم حوضه آهن داخل سلولی، القای آزادسازی sAPPA غیر آمیلوئیدی با فعال کردن PKC، و مهار تولید پپتیدهای A استفاده کرد [68] . به عنوان یک شلاتور آهن، EGCG می‌تواند مستقیماً مسیر فاکتور ۱ (HIF{8}}) ​​القاکننده هیپوکسی را فعال کند، که به فعالیت آنزیم وابسته به آهن HIF-پرولیل{11}هیدروکسیلاز (HIF-P4Hs) بستگی دارد. . EGCG آهن اضافی را در مغز از بین می برد و از تجمع آن در شرایط استرس اکسیداتیو جلوگیری می کند. این هیپرفسفوریلاسیون و تجمع پروتئین تاو را کاهش می دهد، مسیر تولید پروتئین غیرآمیلوئیدی پردازش APP را ارتقا می دهد و بنابراین از تشکیل A و تجمع بعدی آن جلوگیری می کند [69].

5.13 کورکولیگوساید (CUR) CUR یک ماده فعال طبیعی استخراج شده از ریزوم ارکیوئیدهای کورکولیگو است که دارای اثرات ضد التهابی، آنتی اکسیدانی، ضد آپوپتوتیک، ضد افسردگی، تنظیم کننده سیستم ایمنی، ضد پوکی استخوان و محافظت کننده عصبی است [70]. تجویز داخل معده ای CUR باعث تغییر سطوح نشانگرهای مرتبط با فروپتوز در OA و سمیت عصبی ناشی از اسکوپولامین برای محافظت از نورون ها می شود. با فعال کردن مسیر GPX4/SLC7A11، پراکسیداسیون لیپیدی ناشی از مسمومیت با آهن را کاهش می‌دهد، نشاط عصبی را بهبود می‌بخشد، اختلال عملکرد میتوکندری را تنظیم می‌کند، فروپتوز را در هیپوکامپ و قشر موش‌های AD کاهش می‌دهد و اختلالات مدل شناختی را بهبود می‌بخشد [71] AD. سایر داده‌ها نشان می‌دهند که CUR در آزمایش‌های آزمایشگاهی اثرات محافظت‌کننده عصبی قوی از خود نشان می‌دهد، می‌تواند الیگومریزاسیون تاو را کاهش دهد و تغییرات نورودژنراتیو ناشی از سمیت اکسیدان‌های H2O2 و Fe را مهار کند.

5.14 کریزوفانول (CHR)

CHR یک مونومر موثر استخراج شده از ریواس است. مطالعات نشان داده اند که اثرات ضد تومور، محافظت از کبد، ضد التهاب، ضد آپوپتوز و محافظت عصبی قابل توجهی دارد. اثر مداخله ای CHR در مدل موش AD القایی 25-35- ممکن است با فعال کردن مسیر GSH/GPX4 اعمال شود، که پراکسیدهای لیپیدی، سطوح فروپتوز، سطوح آسیب عصبی هیپوکامپ را کاهش می‌دهد و حافظه یادگیری و سطوح حافظه فضایی را بهبود می‌بخشد. علاوه بر این، CHR همچنین می تواند آسیب پاتولوژیک میتوکندری را بهبود بخشد، یکپارچگی فراساختاری عصبی را محافظت و بازیابی کند، و زنده ماندن سلول را بهبود بخشد. اینها نشان می‌دهند که CHR ممکن است با کاهش سطوح فروپتوزیس در مدل‌های آسیب AD نقش محافظتی ایفا کند.

5.15 عصاره آبی موشوس (WEM)

WEM یک ماده فعال است که از ترشحات زیر ناف گوزن مشک جنگلی (Moschus berezovskii Flerov) استخراج می شود. دارای اثرات محافظت کننده قلبی، ضد التهابی، آنتی اکسیدانی، ضد سرطانی و محافظت کننده عصبی است [75]. مدل سلولی HT22 برای مطالعه فروپتوز در AD مورد استفاده قرار گرفت. مکانیسم بالقوه آن ممکن است کاهش تجمع پراکسیدهای لیپیدی مرتبط با فعال کردن مسیر Keap1/Nrf2، کاهش آسیب سلولی ناشی از اراستین، ارتقای حیات سلولی HT22، تنظیم بیان GPX4/SLC7A11 و هموستاز متابولیسم آهن و در نتیجه دستیابی به محافظت عصبی باشد. علاوه بر این، WEM می‌تواند پروتئین‌های مرتبط با متابولیسم آهن را در شرایط آزمایشگاهی تنظیم کند، از تجمع آهن درون سلولی جلوگیری کند و تولید گونه‌های فعال اکسیژن را برای مهار فروپتوز کاهش دهد [76].

5.16 اسید پاکیمیک (PA)

PA یک ماده فعال استخراج شده از Poria cocos است که دارای اثرات دارویی متعددی مانند آنتی اکسیدان، ضد تومور، القای اتوفاژی و محافظت عصبی است [77]. آزمایش‌های مرتبط تأثیر PA را بر اختلال شناختی در موش‌های AD مورد مطالعه قرار دادند. نتایج نشان داد که درمان PA به طور موثر اختلال عملکرد شناختی را در موش‌های AD بهبود بخشید و رسوب غیرطبیعی آهن را در بافت هیپوکامپ کاهش داد. استفاده از مهارکننده های Nrf2 می تواند نتایج تجربی قبلی را معکوس کند. ثابت شد که PA می‌تواند فروپتوز را با فعال کردن مسیر سیگنالینگ Nrf2/SLC7A11/GPX4 مهار کند و در نتیجه آسیب پاتولوژیک و اختلال شناختی نورون‌های هیپوکامپ را در موش‌های AD بهبود بخشد [78].