مکمل C1q به عنوان یک ابزار تشخیصی بالقوه برای انسفالومیلیت میالژیک/سندرم خستگی مزمن

خلاصه:سابقه و هدف: آنالیزهای معمول خون به طور سیستماتیک در کلینیک برای تشخیص استفاده می شودبیماری ها یا تایید وضعیت سلامت افراد. برای آنسفالومیلیت میالژیک/خستگی مزمنسندرم (ME/CFS)، بیماری که برای تشخیص آن، خون منحصراً بر علائم بالینی تکیه داردتجزیه و تحلیل فقط برای رد شرایط اساسی منجر بهاعمال خستگی. با این حال، مطالعاتارزیابی مجموعه داده‌های کامل و بزرگ خون با رویکردهای ترکیبی برای شواهد ME/CFSشرایط یا شناسایی/شناسایی زیرگروه های مورد هنوز کمیاب هستند.

مواد و روش ها:این مطالعه از بی طرفی استفاده کردتجزیه و تحلیل خوشه سلسله مراتبی گروه بزرگی از 250 مورد زن ME/CFS که به دقت فنوتیپ شده اند

در جهت بررسی این امکان یافته‌ها: نتایج سه دسته‌بندی مبتنی بر علائم را نشان می‌دهدبه صورت شدید، متوسط ​​و خفیف که تفاوت های قابل توجهی را نشان می دهد (p < 0.05)="" in="" five="" blood="">

به طور غیرمنتظره این مطالعه همچنین سطوح بالایی از فاکتور مکمل C1q در گردش را در 107/250 نشان داد.(43 درصد) از شرکت کنندگان، C1q را به عنوان یک مولکول کلیدی برای شناسایی زیرگروه / زیر گروه ME / CFS قرار دادند.با علائم درد آشکارتر

نتیجه گیری:نتایج به دست آمده پیامدهای مهمی داردبرای تحقیق علت ME/CFS و به احتمال زیاد برای اجرای تشخیص آیندهروش‌ها و درمان‌های ME/CFS در کلینیک.

کلید واژه ها:آنسفالومیلیت میالژیک؛سندرم خستگی مزمن; C1q; سیستم مکمل؛ خونتجزیه و تحلیل؛ تشخیص؛ علائم؛ آنالیز خوشه ای

اینجا را کلیک کنید تا جزئیات بیشتری در مورد CFS و عملکرد ضد خستگی بدانید

1. مقدمهآنسفالومیلیت میالژیک/سندرم خستگی مزمن (ME/CFS) یک بیماری جدی است.مشکل سلامتی که زندگی میلیون‌ها نفر و خانواده‌هایشان را در اطراف کاهش می‌دهدجهان. ME/CFS یک بیماری مزمن است که با خستگی عمیق مشخص می شودبا فعالیت فیزیکی/ذهنی و عاطفی تشدید می شود (که به عنوان PEM نیز شناخته می شود؛ پس از تمرین).کسالت)، فقدان خواب طراوت بخش و دیساتونومی، و چندین مورد اضافیبیماری های همراه; تشخیص آن هنوز تنها به ارزیابی علائم بالینی بستگی داردبعد ازرد کردن بیماری بالقوه ای که می تواند بیمار را توضیح دهد´علائمعلیرغم تعدادی از مطالعات با هدف اثبات پارامترهای بالینی معمول که ممکن استمفید باشد، حداقل برای ظن یک مورد ME/CFS، تفاوت های کمی دارندگزارش شده است. به عنوان مثال، Nacul و همکاران. مقادیر میانه به طور قابل توجهی پایین تر ازکراتین کیناز سرم (CK) در بیماران شدیداً بیمار در مقایسه با افراد سالم (HCs)و ME/CFS غیر شدید (به ترتیب میانگین=54، 101.5 و 84 U/L) [9]، یک یافتهتوسط دو مطالعه اضافی تایید شده است. در حالی که تفاوت های CK ممکن است ازخود بی تحرکی بیمار، برخی از تفاوت های بالقوه، از جمله سطوح قلیاییفسفاتاز، سطح T4 آزاد، یا تعداد ائوزینوفیل ها با اهمیت کمتری شناسایی شدند.p < 0.1)="" in="">گروه های کوچک (n = 15/گروه)مستحق کاوش بیشتر در گروه های بزرگتر، به صورت جداگانهیا در ترکیب با دیگران.فاکتورهای خونی که به طور متفاوت در زیرگروه های ME/CFS تغییر می کنند ممکن است ارزشمند باشندابزارهای موجود در کلینیک برای دستیابی به درمان های بهبود یافته بیماران، به ویژه برای دقتاهداف پزشکی، در حالی که آنها همچنین ممکن است برای به حداقل رساندن ناهمگونی بیمار در تحقیقات مفید باشندمطالعات. آشکار کردن ماهیت ME/CFS، در واقع، ممکن است به همگن بستگی داشته باشدارزیابی زیر مجموعه بیمار، استحکام آماری داده ها را افزایش می دهد.بنابراین، در مطالعه حاضر، هدف ما شناسایی پارامترهای بالینی استتمایز زیر گروه های مورد ME/CFS به تنهایی یا در رابطه با شدت علائم،در گروه بزرگی از موارد ME/CFS زن (n = 250)، با پتانسیل درمانی و/یااهداف تحقیق.

2. مواد و روشها

2.1. شركت كنندگان

در این مطالعه مشاهده ای، تک مرکزی، همگروهی مقطعی، در مجموع 250 زنبا ME/CFS متوالی برای ارزیابی بالینی به یک مرکز ارجاع مراقبت های عالی ارجاع شدندتوسط یک پزشک متخصص ME/CFS (بیمارستان دانشگاه Vall d'Hebron، بارسلون،اسپانیا) بین مارس 2017 و دسامبر 2019. شرکت کنندگان پس از واجد شرایط بودن دعوت شدندتایید شد. معیارهای ورود شامل افراد زن بالغی بود که سال 1994 را برآورده کردندتعریف CDC/Fukudaو 2003 معیارهای اجماع کانادایی برای ME/CFS. 

شركت كنندگاناگر قبلاً با هر گونه بیماری جدی تشخیص داده شده بود، حذف شدندبیماری های همراه که می تواند با علائم آنها همراه باشد. شرکت کنندگان یک اهدا کردندنمونه خون برای آزمایش خون معمول، پر شده از پرسشنامه های استاندارد معتبر،و داده های دموگرافیک و مشخصات بالینی را در زمان گنجاندن در آن ارائه کردمطالعه.روش های مطالعه مطابق با توصیه ها بررسی و تایید شداز کمیته اخلاق تحقیقات بالینی محلی (دانشگاه Vall d'Hebronبیمارستان، بارسلون، اسپانیا؛ شماره پروتکل IRB: CEIC/PR-AG-VITAE-2015، تایید شده استدر ژوئن 2015).

همه آزمودنی ها به طور داوطلبانه رضایت نامه آگاهانه کتبی و امضا شده را قبلا ارائه کردندبرای مطالعه مشارکت، طبق دستورالعمل های اعلامیه هلسینکی و درانطباق با مقررات فعلی اسپانیا در مورد تحقیقات بالینی و استانداردهای اتحادیه اروپاعمل بالینی خوب

2.2. معیارهای

از شرکت کنندگان خواسته شد تا معیارهای پیامد گزارش شده معتبر را به عنوان علامت تکمیل کنندابزارهای ارزیابی اقدامات شرح داده شده در زیر برای ارزیابی همه شرکت کنندگان استفاده شدتحت نظارت دو محقق آموزش دیده (JC-M. و JA) که بر شرکت کننده نظارت می کردند.انطباق.

2.2.1. مقیاس تاثیر خستگی

مقیاس تأثیر خستگی (FIS-40) یک پرسشنامه 40-موردی است که برای ارزیابی خستگی طراحی شده است.علائم به عنوان بخشی از یک بیماری مزمن زمینه ای. این شامل سه حوزه بازتابی استاحساس خستگی درک شده: فیزیکی (10 مورد)، شناختی (10 مورد) و روانی اجتماعیتوابع (20 مورد). هر آیتم از صفر (بدون خستگی) تا چهار (خستگی شدید) نمره گذاری می شود. رانمره کلی با جمع کردن پاسخ به 40 سوال (محدوده) محاسبه می شوداز 0 تا 160 امتیاز). نمرات بالاتر نشان دهنده محدودیت های عملکردی بیشتر به دلیل خستگی است.

2.2.2. امتیاز علائم خودکار مرکب

برای اندازه گیری اختلال عملکرد اتونوم، همه شرکت کنندگان با استفاده از کامپوزیت غربالگری شدندامتیاز علائم خودکار (COMPASS-31)، یک مورد 31-تصفیه شده و مختصر شدهپرسشنامه طراحی شده برای ارزیابی فراوانی و شدت عملکرد اتونومیکعلائم، به شش حوزه گروه بندی می شوند: عدم تحمل ارتواستاتیک (چهار مورد)، وازوموتور (سه مورد)موارد)، ترشحی حرکتی (چهار مورد)، دستگاه گوارش (12 مورد)، مثانه (سه مورد) وعلائم مردمک حرکتی (پنج مورد). با هم، شش امتیاز دامنه یک را ارائه می دهدامتیاز کل COMPASS{{0}} از 0 تا 100 امتیاز است. نمرات بالاتر نشان دهنده شدت بیشتر استشکایات خودمختار

2.2.3. شاخص کیفیت خواب پیتسبورگ

شاخص کیفیت خواب پیتزبورگ (PSQI) یک پرسشنامه 19-خود مدیریتی استمعمولاً برای ارزیابی اختلالات خواب در یک بازه زمانی 1- ماهه استفاده می شود. نمرات هستندبه دست آمده در هر یک از هفت حوزه کیفیت خواب: کیفیت خواب ذهنی، خوابتأخیر، مدت خواب، کارایی خواب معمولی، اختلالات خواب، استفاده از داروهای خوابو اختلال عملکرد در طول روز. هر دامنه از صفر تا سه نمره گذاری می شود (صفر=شمارهمشکلات و سه {{0}} مشکل شدید). امتیاز کلی PSQI از 0 تا 21 امتیاز متغیر است.با نمراتبزرگتر یا مساوی با5 نشان دهنده کیفیت خواب ضعیف تر است.

2.2.4. فرم کوتاه{4}} نظرسنجی سلامت

پرسشنامه SF{0}} Health Survey، یک مقیاس عمومی که وضعیت سلامتی را ارائه می‌کندپروفایل، برای ارزیابی کیفیت زندگی استفاده شد. SF-36 شامل 36 سؤال است که کاوش می کندهشت بعد وضعیت سلامت (عملکرد فیزیکی، محدودیت نقش به دلیل سلامت جسمانی،درد بدن، سلامت عمومی، سرزندگی، عملکرد اجتماعی، نقش عاطفی و سلامت روانی)و همچنین دو خرده مقیاس کلی که حوزه سلامت جسمی و روانی را پوشش می دهد. 

2.3. جمع آوری و پردازش خون

نمونه‌های خون از طریق رگ‌گیری پس از 12 ساعت ناشتایی یک شبه به‌مدت فوری جمع‌آوری شد.تست های معمول آزمایشگاهی توسط یک پرستار پژوهشی با تجربه در کلینیک سرپایی ME/CFS(بیمارستان دانشگاه Vall d'Hebron، بارسلون، اسپانیا). نمونه خون تحویل داده شدآزمایشگاه مرکزی محلی در بیمارستان ظرف 2 ساعت پس از جمع آوری و تجزیه و تحلیل متوالی.آزمایشگاه استاندارد HUVH (آزمایشگاه اصلی بیمارستان دانشگاه وال دی هبرون، بارسلون، اسپانیا)پروتکل‌ها برای جمع‌آوری، انتقال و پردازش و آزمایش‌های معمول خون استفاده شدپیروی از رویه های عملیاتی استاندارد (SOP).

2.4. تجزیه و تحلیل خون

آزمایش‌های آزمایشگاهی پایه در درجه اول برای حذف علائم اولیه ME/CFS استفاده شدسایر شرایط مرتبط با خستگی این آزمایشات خون ناشتا شامل شمارش کامل خون،نرخ رسوب گلبول قرمز (ESR)، پلاکت ها، پارامترهای بیوشیمی خون، کراتینین،گلوکز ناشتا، اوره، اسید اوریک، بیلی روبین، آزمایش الکترولیت (سدیم، پتاسیم، کلسیم)،تست های عملکرد کبد (AST، ALT، ALP، GGT)، پروفایل لیپیدی (کلسترول، تری گلیسیرید، LDL،HDL)، تست های عملکرد تیروئید، ویتامین D، ایمونوگلوبولین (IgA، IgM، IgG، و ایزومیت آنها)انواع)، پروتئین های مکمل (مهارکننده C1، C1q، C3، C4)، و آنتی بادی های ضد فسفولیپید(کاردیولیپین، بتا-2-گلیکوپروتئین I). سطوح کمپلمان با روش نفرومتری اندازه گیری شدبا استفاده از سیستم BN II (مرکز مراقبت های بهداشتی زیمنس، ارلانگن، آلمان). طبیعیمحدوده سطوح مرجع ارائه شده توسط بیمارستان دانشگاه Vall d'Hebron، بارسلون، اسپانیابرای هر متغیر مورد مطالعه در جدول تکمیلی S1 نشان داده شده است.

2.5. آنالیز خوشه ای

تجزیه و تحلیل خوشه سلسله مراتبی در ابتدا با استفاده از روش وارد انجام شدبهتعداد خوشه های انتخاب شده را بر اساس تفسیرپذیری و سودمندی شناسایی کنید. آسپس تحلیل خوشه‌ای k-means برای اختصاص دادن شرکت‌کنندگان به خوشه‌ها انجام شد. ولشANOVA بر روی متغیرهای مورد علاقه برای تجزیه و تحلیل تفاوت بین خوشه‌ها استفاده شدبا مقایسه‌های زوجی بین خوشه‌ها زمانی که تحلیل‌های تک متغیره معنی‌دار بودند(p <>

2.6. تجزیه و تحلیل آماری و رسم

داده های پیوسته به عنوان میانگین نشان داده می شوند± SD (انحراف استاندارد). تفاوت های آماریبا استفاده از ولچ جفت نشده دو دمی تعیین شدندt-تست ها توزیع نرمال ارزیابی شدتوسط تست نرمال بودن Shapiro-Wilk. متغیرهای طبقه بندی به صورت ارائه شده اندn (درصد)، به طور معمولمتغیرهای توزیع شده به صورت میانگین ارائه می شوند± SD، و متغیرهای غیرعادی توزیع شدهبه عنوان میانه (محدوده بین ربعی) ارائه می شوند. تفاوت بین گروه ها در نظر گرفته شدقابل توجه درp کمتر یا مساوی با0.05. همبستگی متغیرها با رگرسیون خطی ساده ارزیابی شدروش (رویکرد حداقل مربعات). تجزیه و تحلیل های آماری با R 3.6.3 انجام شد، وارقام با استفاده از بسته ggplot2 تولید شدند. 

3. نتایج

3.1. مشخصات دموگرافیک و بالینی شرکت کنندگان

این مطالعه مشاهده ای آینده نگر شامل 250 زن بالغ با تشخیص بیماری بودME/CFS توسط CDC/Fukuda 1994 و CCC 2003آنالیز 69 خون آزمایشگاهیآزمون‌ها، متغیرهای دموگرافیک و چهار پرسش‌نامه معتبر برای ارزیابیشدت بیماری و بیماری های همراه. علاوه بر این، متغیرهای قلبی و دارونسخه ها نیز ثبت شد (جدول تکمیلی S1). جدول1 توصیفی را نشان می دهدپارامترهای شرکت کنندگان در مطالعه میانگین سنی شرکت کنندگان 45.9 سال بود± 7.02 سال،11.6 درصد (29/250) چاقی (BMI) داشتندبزرگتر یا مساوی با30)، مطابق با 13 درصد ارزیابی شده برای عمومیجمعیتمیانگین ضربان قلب 78.5 بود± 10.3 ضربان در دقیقه و خون سیستولیک و دیاستولیکفشار 125.8 بود± 2.5 و 76.3± 1.6، به ترتیب، در میان شرکت کنندگان. به طور کلیمحدوده امتیازی FIS{0}} حضور شرکت‌کنندگان با درجات مختلف خستگی را منعکس می‌کندشدت اکثریت قریب به اتفاق شرکت کنندگان نمره خستگی شدید (98.8 درصد) داشتند در حالی که فقط1.2 درصد خستگی خفیف/متوسط ​​داشتند، همانطور که توسط پرسشنامه FIS{2}} ارائه شده بهشرکت کنندگان در مطالعه علاوه بر این، بیش از 50 درصد از افراد حداقل بیش از یک مورد مصرف می کردنددارو به طور معمول / درمان مراقبت معمول (جدول1). 

میز 1.مشخصات دموگرافیک و بالینی شرکت کنندگان در ابتدا. داده ها بیان می شوندبه عنوان میانگین± انحراف معیار (SD) برای متغیرهای پیوسته و مقایسه توسط دانشجوt-تست،در حالی که متغیرهای طبقه بندی به صورت اعداد با درصد (درصد) داده شده و توسط فیشر مقایسه می شوند.تست دقیق

اختصارات:BMI، شاخص توده بدنی؛ DPB، فشار خون دیاستولیک؛ SBP، فشار خون سیستولیک؛ FIS-40، 40-موردمقیاس تاثیر خستگی; COMPASS-31، 31-item Composite Autonomic Symptom Score; PSQI، خواب پیتسبورگشاخص کیفیت؛ SF-36، 36-item Short-Form Health Survey; NSAID ها، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی.راشاخص توده بدنی (BMI) وزن بر حسب کیلوگرم تقسیم بر مجذور قد بر حسب متر است.

3.2. تجزیه و تحلیل خوشه ای مورد اکتشافی بر اساس علائم

پس از اعمال خوشه بندی سلسله مراتبی بی طرفانه و گروه بندی بهینه بر اساس kبه معنی غربالگری برای شناسایی خوشه های موردی، همانطور که در بخش توضیح داده شده است2، مجموعه ای از سه خوشهنشان دادن تفاوت معنی‌دار در کل FIS-40، کل COMPASS-31، کل PSQI، فیزیکینمرات عملکرد و درد بدن به دست آمد (جدول2). توطئه از موردتفاوت نمره استاندارد به وضوح توزیع معکوس بین مقیاس ها را نشان می دهدکل FIS-40، کل COMPASS-31، و کل PSQI که امتیازهای بالاتر را به شدیدتر نسبت می‌دهند.علائم و خرده مقیاس های SF-36 که برعکس عمل می کنند. در نتیجه، گروه ما از 250 موردبه خوشه 1 تقسیم شد که شامل مواردی بود که در هر پنج مورد علائم شدیدتری را نشان می دادندپارامترهای انتخاب شده (n = 94)، خوشه 2 با مواردی که محبت متوسطی دارند (n = 107), و یک گروه کوچکتر از تنها 49 نفر با علائم خفیف تر (خوشه 3) (شکل1). این نشان می‌دهد که گروه مورد مطالعه بیشتر شامل موارد شدید تا متوسط، با<20%>از موارد خفیف آسیب دیده تعریف شدید در خوشه 1 شامل نمرات کل FIS است145 به طور متوسط، نمرات بیش از 65 برای کل COMPASS-31، امتیازات بیش از 15 به طور متوسط ​​برای PSQI،و کمترین امتیاز برای عملکرد فیزیکی و درد بدن، که ممکن است به یک ترجمه شودفنوتیپ خستگی شدیدتر، همراه با دیسائوتونومی و مشکلات خواب در حالی کهتجربه سطوح بالاتری از درد و عملکرد فیزیکی به خطر افتاده نسبت به دیگریدو خوشه (جدول2، شکل1). 

جدول 2.خوشه بندی موارد ME/CFS با توجه به تفاوت علائم، همانطور که توسط k-means پشتیبانی می شودتحلیل و بررسی. داده ها به عنوان میانگین ارائه می شوند± SD برای هر مورد. عملکرد فیزیکی و درد بدنتوسط دو مورد از 36-مورد نظرسنجی سلامت فرم کوتاه (SF-36) مورد ارزیابی قرار گرفت.

3.3. تجزیه و تحلیل افتراقی مبتنی بر خوشه از پارامترهای خوندر مرحله بعد، تفاوت‌های بالقوه را در متغیرهای تحلیلی خون این سه مورد ارزیابی کردیمخوشه های موارد (خوشه های 1، 2 و 3، همانطور که در بالا تعریف شد) با استفاده از تجزیه و تحلیل تک متغیره (نگاه کنید بهبخش2 برای جزئیات). آنالیزها برای تشخیص پارامترهای خون در حد نرمال در نظر گرفته شده استمقادیر محدوده مرجع تفاوت های قابل توجهی را در گروه های مورد (خوشه ها) وبنابراین ممکن است با علائم موردی همراه باشد. تجزیه و تحلیل آماری پنجپارامترهای خون مطابق با الزامات، باp-values ​​< 0.05 (جدول3).

جدول 3.تفاوت های آنالیز خون بین خوشه های موردی مبتنی بر علائم داده ها به صورت ارائه شده استمنظور داشتن± (SD) برای هر متغیر بیوشیمیایی.

با این حال، هنگامی که به تفاوت های آماری بین مجموعه های جفت فردی نگاه می کنیم، مادریافت که هیچ یک از این پنج پارامتر نمی تواند به طور جداگانه خوشه های 1، 2 و3. برای سطوح هموگلوبین (Hb)، فقط گروه متوسط ​​(خوشه 2) ازدو مورد دیگر، یک مشاهده با تفسیر فیزیولوژیکی نامشخص. برای نوتروفیلتعداد (NT)، تفاوت بین موارد شدید (خوشه 1) و خفیف (خوشه 3) مشاهده شد،اما هیچ کدام برای گروه متوسط ​​شناسایی نشد. برای سطوح کلسترول (COL)، شدیدموارد (خوشه 1) تفاوت هایی را با متوسط ​​و خفیف (خوشه های 2 و 3) ارائه کردتفاوت بین دو مورد اخیر، در حالی که لیپوپروتئین های با چگالی بالا (HDL) تفاوت دارندبین خوشه های 1 و 2 ظاهر شد، اما در خوشه 3 نه. در نهایت، سطوح مکملعامل 3(C3) تفاوت‌هایی را بین خوشه‌های شدید و خفیف و همچنین بین آنها ارائه کردخفیف و متوسط، اما تفاوتی بین شدید و متوسط ​​مشاهده نشدخوشه های متوسط، نشان دهنده ارزش بالقوه به عنوان نشانگری برای افتراق موارد خفیف ازبقیه (شکل2). 

نمودارهای تفاوت تجزیه و تحلیل خون بین خوشه های مبتنی بر علائم ME/CFS. اختصارات: Hb، هموگلوبین;NT، تعداد نوتروفیل؛ COL، کلسترول؛ HDL، لیپوپروتئین با چگالی بالا؛ C3، مکمل 3. ​​سطح معنی داری تعیین شددرp< 0.05.="" داده="" های="" فراتر="" از="" 1.5="" مقادیر="" محدوده="" بین="" چارکی،="" که="" نشان="" دهنده="" نقاط="" پرت="" بالقوه="" است،="" به="" صورت="" نقطه="" های="" منفرد="" رسم="" می="">

در نتیجه، خوشه‌بندی موارد مبتنی بر علائم به دنبال آنالیز خون افتراقیics برای تشخیص متغیرهای خونی قوی مرتبط با سلامت مورد ناکارآمد بودشدت، همانطور که در این سه خوشه تعریف شده است. با این حال، جالب است که برخی از این مواردپارامترهای خونی می تواند تا حدی بین خوشه ها تفاوت قائل شودکه در حال حاضر قابل درک نیست.

3.4.1. پارامترهای برجسته خون با مقادیر غیر طبیعیمقادیر متغیر تحلیلی برتر منحرف از مرجع جمعیت سالم ثابت شده استمحدوده ویتامین D (60.4 درصد) بیشتر توسط کمبود، LDL (55.6 درصد)، مکمل نشان داده شد.فاکتور C1q (42.8 درصد) و کلسترول (26.4 درصد) که همگی مقادیر کلی افزایش یافته اند. پلاکتبه این معنی که مقادیر حجم هم افزایش یافته و هم کاهش یافته است (جدول4 و مکملشکل S1).

جدول 4.متغيرهاي آناليز خون بالا مقادير غير طبيعي را نسبت به مقادير مرجع در نشان دادندگروه ما (n = 250). تعداد موارد با مقادیر غیر طبیعی با توجه به مقادیر مرجع ودرصد (درصد) نشان داده شده است.

ترکیبی از این پنج متغیر تحلیلی خون که حداقل 20 درصد را شامل می شودموارد در گروه ما نشان داد که ویتامین D و LDL هر دو در 32.4 درصد غیرطبیعی بودند.شرکت کننده ها. ترکیبات دیگر، مانند کمبود ویتامین D و افزایش C1q،or increased LDL with C1q or cholesterol involved over 20% of the participants (>50 مورد).از آنجایی که مقادیر مرجع ویتامین D به طور گسترده تحت تأثیر ژنتیک و محیطی قرار دارندعوامل، و سنجش برای کمی کردن سطوح آن معمولاً تغییرپذیری را نشان می‌دهند±10 درصد, منجر به عدم اجماع در مورد مقادیر مرجع جهانی می شود، تصمیم گرفتیم این را حذف کنیممتغیر از تجزیه و تحلیل طبقه بندی شده پایین دست ما.به طور مشابه، از آنجایی که تفاوت های موجود در LDL و کلسترول به طور غیر اختصاصی مرتبط هستندبا بیماری، گاهی اوقات همراه با کمبود ویتامین D ظاهر می شود، آنها بودندبیشتر دنبال نمی شود، به این معنی که از آنها برای تنظیم شرایط طبقه بندی ما استفاده نشده استگروه یافته غیرمنتظره نسبت قابل توجهی از موارد ME/CFS نشان می دهدافزایش سطح C1q و کاهش مهارکننده C1 (به ترتیب 8/42 و 8/8 درصد) (مکملی)جدول S1)، همراه با کمبود C1q که با خود ایمنی همراه استبیماری هایی مانند لوپوس اریتماتوز سیستمیک، علاقه ما را به فرضیه سازی برانگیختC1q به عنوان یک نشانگر زیستی بالقوه برای زیرتایپ کردن ME / CFS.

3.4.2. تفاوت علائم در خوشه های موردی C1q

تجزیه و تحلیل پایین دست پس از یک برش محافظه کارانه 5 درصد بالاتر از حداکثر نرمال C1qطبقه بندی ارزش (نمونه هایی با C1q > 26.05 میلی گرم در دسی لیتر، خوشه 1، باn = 90؛ نمونه باC1q < 26.05 mg/dL، خوشه 2، باn = 160)، با این حال، تفاوت معنی داری نشان نداددر هر نمره علائم، به استثنای تمایل به درد بدن (p = 0.09), نشان دهنده افزایش درد در گروه با سطوح C1q بالا (میانگین مقادیر بود14.24 در مقابل 17.33، به ترتیب) (جدول5)

3.4.3. تفاوت‌های آنالیز خون در خوشه‌های موردی C1qبرای ارزیابی اینکه آیا گروهی از موارد که سطوح C1q را افزایش داده اند یا خیر (خوشه 1،n = 90) می تواند در همان زمان با تفاوت پارامترهای خونی اضافی، حتیهنگامی که در مقادیر مرجع نرمال برای گروهی که مقادیر نرمال C1q را نشان می دهد قرار می گیرد(خوشه 2،n = 160)، ما یک آزمون آماری را پس از طبقه‌بندی همگروهی، همانطور که در توضیح داده شده است، اعمال کردیمبخش2. نتایج نشان داد که تفاوت معنی داری در هفت پارامتر خون (p < 0.05),="">همانطور که در جدول نشان داده شده است6. 

جدول 6.تفاوت های آنالیز خون بین خوشه های مورد C1q میانگین گروه و انحراف معیارنشان داده شده.

به طور کلی، خوشه با سطوح C1q افزایش یافته با گلبول قرمز بالاتری ارائه شدشمارش، و همچنین پروتئین کل، سطوح C3 و C4 و کاهش IgG3، IgG4 و C1اینچغلظت، نشان دهنده مسیرهایی است که به طور بالقوه با سطوح C1q بالا مرتبط هستند وبنابراین، به طور بالقوه برای درمان بالینی یک زیر مجموعه مهم از موارد ME / CFS مرتبط است.

4. بحث

همانطور که قبلا ذکر شد، استفاده از آزمایشات خون استاندارد حداقل برای حمایت از یک پتانسیلمورد ME/CFS (روش تشخیص "تریاژ") و/یا تمایز زیرگروه های موردی برایاهداف درمانی و تحقیقاتی مزایای واضحی را به همراه خواهد داشت. در واقع، ممکن است خوب باشدکلید پرده برداری از علت شناسی و تکامل زیر گروه ME/CFS است.اگرچه روش های خوشه بندی بر اساس علائم موردی در شناسایی مفید بوده استفنوتیپ های خودمختار در CFS [25]، آنها در تشخیص همبستگی های خونی قوی شکست خوردندبین علائم و پارامترهای خون فردی در گروه ما (شکل2). رویکردبا این حال، پتانسیل را برای افتراق موارد با شدید، متوسط ​​یا خفیف نشان دادعاطفه همانطور که توسط پنج نمره علائم مورد استفاده برای خوشه بندی تعریف شده است (جدول2 و3). رااهمیت فیزیولوژیکی یافته ها، از جمله افزایش سطح C3 در شدید وبا توجه به موارد خفیف مبتلا یا افزایش تعداد نوتروفیل در موارد شدید متوسط ​​استME/CFS به تنهایی یا در ترکیب با LDL و کلسترول و همچنین درگیری آنهادر توسعه یا حفظ علائم، باید روشن شود.با این وجود، وجود بخش بزرگی از موارد ME/CFS (42.8 درصد یا 107/250) مواردبا افزایش بیان C1q، برای اولین بار، ممکن است به طور مهمی مبنایی را برای آینده ایجاد کندزیر تایپ ME/CFS.

C1q به عنوان اولین جزء در مسیر مکمل کلاسیک عمل می کند. مکملسیستم یک بخش مرکزی از ایمنی ذاتی با دو عملکرد مهم است: خدمت کردنبه عنوان یک سیستم دفاعی در برابر عوامل بیماری زا مهاجم و پاکسازی سلول های مرده یا باقی مانده ها. C1q PAMP ها (الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن)، از جملهLPS (لیپوپلی ساکارید) و پورین های باکتریایی، علاوه بر شناسایی مولکول هامانند فسفاتیدیل سرین و dsDNA که در سطح سلول های در حال مرگ قرار دارند. بنابراین، سطوح شناسایی شده C1q و سایر اجزای مکمل در یک افزایش یافتزیر گروه موارد ME/CFS ممکن است نشان دهنده وضعیت افروسیتوز فعال در جهت مبارزه باشدعفونت زیرین یا در حین پاکسازی بافت آسیب دیده. علاوه بر این، موارد با مزمنفعال شدن مسیر کمپلمان ممکن است، به همین دلیل، حساس شودبه PEM، امکانی که شاید ارزش بررسی داشته باشد.به خوبی مستند شده است که، هم ناکارآمد و هم تحریک بیش از حد مکملسیستم می تواند برای میزبان مضر باشد و با افزایش حساسیت به آن همراه استعفونت ها، خودایمنی، التهاب مزمن، و میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک، از جملهدیگران. برخی از این فرآیندها با ME/CFS مرتبط هستند. با این حال، ما فقط چند مورد از ایمنی آنتی ژن مثبت خود را در طول آزمایش 10- پیدا کردیماجرا برای 250 پرونده شرکت کننده اعمال می شود (جدول تکمیلی S1).مشاهده ای که در میان بسیاری از پارامترهای خونی اندازه گیری شده، آنهایی که شناخته شده اندمربوط به عملکرد C1q، به عنوان مثال، C1 مهار کننده C3 و C4 تفاوت معنی داری بین نشان دادگروه ها (جدول6) بیشتر از یک مشکل عملکردی سیستم مکمل در این پشتیبانی می کندزیر گروه موارد، شاید با عواقب در روند انعقاد. یک آینده نگربنابراین، پیگیری انعقاد در این زیر گروه از بیماران، مناسب به نظر می رسد.اخیراً، Benavente و همکاران. نشان داد که C1q به عنوان لیگاندی عمل می کند که می تواند مستقیماً متصل شودمجموعه ای از گیرنده ها که قبلاً به عنوان شرکای این مولکول شناسایی نشده بودند، از جملهپروتئین های زیر: CD44، GPR62، BAI1، c-MET، و ADCY5، که باعث فعال شدنمسیرهای سیگنالینگ پایین دستو بنابراین، بر جنبه های مختلف نوروپیتلیال تأثیر می گذاردزیست شناسی سلول های بنیادی یافته های این نویسندگان مبنی بر اینکه C1q با آسیب عصبی افزایش می یابد و اتصالات در حال ظهور C1q با بیماری عصبیباز می شوداین احتمال هیجان انگیز که افزایش سطح C1q ممکن است زمینه شناختی ME/CFS باشدچالش ها و مسائل. C1q پیشرفت بیماری پریون را تغییر می دهد، هرس نورون را تنظیم می کند وروند فاگوسیتوز توسط میکروگلیا را تعدیل می کند در حالی که به پلاک آمیلوئید پاسخ می دهدتشکیل. متأسفانه ابزار خاصی برای ارزیابی دقیق شناختی وجود ندارداز شرکت کنندگان یا ابزارهای تصویربرداری عصبی در این مطالعه استفاده شد.در نهایت، این واقعیت که دو لایه ارائه دهنده نرمال در مقابل افزایش سطح C1q را نشان دادتفاوت در درد ممکن است نشان دهنده دخالت مستقیم C1q در علائم مورد باشد. ممکن استبا استفاده از تمرکز بر درد، ارزیابی دقیق‌تری از این علامت را شامل شودپرسشنامه هایی مانند FIQ (پرسشنامه تاثیر فیبرومیالژیا) و/یا موارد دیگر, در مطالعات آینده نقش C1q در ME/CFS. اگر چه شکست پرسشنامه های دیگرنسبت به SF-36 برای تشخیص تفاوت های مربوط به علائم با سطوح C1q (جدول5) به ما منجر شودبا فرض عدم دخالت عمده C1q در این جنبه از بیماری، عجیب به نظر می رسدرسم دو خوشه روند مخالف را در هر پنج علامت انتخاب شده نشان دادروش غربالگری k-means برای تنظیم خوشه‌های مبتنی بر علائم گروه (شکل‌ها1 و3). علاوه بر این، در 94 مورد در گروه "شدید" (خوشه 1) مبتنی بر علائم ماتجزیه و تحلیل خوشه ای (جدول2حدود 39 درصد (94/37) سطوح C1q را افزایش دادند در حالی که 61 درصد(94/57) سطوح نرمال را نشان دادند. در 107 مورد از گروه "متوسط" (خوشه 2)،35 درصد (37/107) C1q و 65 درصد (70/107) سطوح C1q طبیعی را افزایش داده بودند. در 49 مورداز گروه "خفیف" (خوشه 3)، 33 درصد (16/49) افزایش سطح C1q و 67 درصد (33/49) را نشان دادند.سطوح C1q در مقادیر مرجع نرمال بود. این نشان دهنده نسبت کلی 1:2 استموارد با افزایش سطح C1q در گروه "خفیف"، با افزایش جزئی در این نسبتدر نسبت "متوسط" و حتی بالاتر (1:1.5) در خوشه "شدید"، نشان دهنده یکافزایش شیوع سطوح بالای C1q با شدت بیماری، علیرغم عدم وجودارتباط معنی داری بین نمرات علائم فردی و سطوح C1q وجود دارد. یک همبستگیسطح C1q با وضعیت مزمن موارد نیز نمی تواند ایجاد شود.

پارامترهای خون اضافی که مقادیر غیرطبیعی را در نسبت زیادی ازافراد در گروه ما، مانند کمبود ویتامین D، سطح LDL، کلسترول، سطح C3،یا مقدار میانگین پلاکت، ممکن است اطلاعات مرتبطی را برای گزینه های درمانی، یک جنبه ارائه دهددر حال حاضر به خوبی درک نشده است، که نیاز به نظارت بیشتر در آینده دارد.لازم به ذکر است که اگرچه مقادیر مرجع متفاوتی ایجاد شده استبرای مثال، برای کمبود ویتامین D، توصیه های مؤسسه ایالات متحده در سال 2011پزشکی (IOM) غلظت حداقل 52 نانومول در لیتر را گزارش کرد، در حالی که غدد درون ریز ایالات متحدهدستورالعمل های جامعه حداقل غلظت 78 نانومول در لیتر را بیان کرده است، محدوده اعمال شدهدر این مطالعه درست زیر کمترین محدوده (50 نانومول در لیتر، جدول تکمیلی S1) قرار داشت.yet a large proportion of cases (>60 درصد) کمبود ویتامین D را نشان دادند (جدول4). محدودیت های اضافیاگرچه گروه مورد مطالعه شامل تعداد قابل توجهی از افراد بود(n = 250), اعتبار خارجی داده ها محدود به زنان است. انتخاب تصادفی شرکت کنندگاناز نظر جمعیت می تواند منجر به نتایج معرف بیشتر شود. با این حال، ناهمگونی موضوعبه تغییرپذیری افزایش یافته ترجمه می شود، که استقرار قوی را به خطر می اندازدتفاوت ها، شاید مربوط به تشخیص ME/CFS باشد. فقدان موارد اضافی مرتبطتفاوت در موارد ME/CFS را نمی توان با تجزیه و تحلیل پر زحمت و در عین حال گسسته رد کرداینجا اجرا شد

5. نتیجه گیری هادر نتیجه، این مطالعه یک بازیکن جدید بالقوه را در آسیب شناسی ME/CFS شناسایی کرد.جزء C1q از سیستم کمپلمان که بیش از 40 درصد موارد را تحت تأثیر قرار می دهد. این یافتهراه را برای کاوش یک روش آزمایشگاهی استاندارد مبتنی بر C1q برای شناسایی زیرگروه های ME/CFS هموار می کند.با مفاهیم بالینی و تحقیقاتی مرتبط. درک زیربناپاتومکانیسم های پشت این یافته در حال حاضر محدود است که امکان کاوش بیشتر را فراهم می کندمشاهده

مواد تکمیلی:شکل S1: نمودارهای جعبه ای از متغییرهای آنالیز خون بالایی که غیرطبیعی را نشان می دهدمقادیر مرجع در گروه ما (n = 250). خطوط قرمز مقادیر محدوده نرمال را نشان می دهد. خط سیاه در داخلجعبه میانه درون مقادیر چارک است. مقادیر نرمال با رنگ سبز نشان داده می شوند در حالی که مقادیر غیر طبیعیبه رنگ قرمز نشان داده شده اند. جدول S1: مجموعه داده کوهورت.

مشارکت نویسنده:مفهوم سازی، JC-M. و EO; جمع آوری داده ها، JC-M. و JA-M.تجزیه و تحلیل و تفسیر داده ها، JC-M.، MZ، EA-P. و EO; نوشتن - آماده سازی پیش نویس اصلی،JC-M.، MZ و EO. نوشتن - بررسی و ویرایش، همه نویسندگان. تامین مالی، JC-M.، JA-M.و EO همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند..

منابع مالی:این تحقیق تا حدی توسط انجمن بیماران مبتلا به ME/CFS و تامین مالی شدفیبرومیالژیا در کاتالونیا، اسپانیا (ACAF;(دسترسی در 23 مارس 2019) بهJC-M. و JA-M.، و با یک اعطای UCV 2020-270-001 به EO

بیانیه هیئت بررسی نهادی:پروتکل مطالعه بر اساس دستورالعمل انجام شداعلامیه هلسینکی و تایید شده توسط کمیته اخلاق تحقیقات بالینی محلی (Vallبیمارستان دانشگاه d'Hebron، بارسلون، اسپانیا؛ شماره مرجع IRB: CEIC/PR-AG-VITAE-2015،مصوب ژوئن 2015).

بیانیه رضایت آگاهانه:رضایت نامه کتبی آگاهانه از همه افراد درگیر در آن اخذ شدمطالعه.

بیانیه در دسترس بودن داده ها:مجموعه داده ها در جدول تکمیلی S1 ارائه شده است.

قدردانی ها:نویسندگان از همه بیماران ME/CFS (انجمن ME/CFS و فیبرومیالژیا) تشکر می کننددر کاتالونیا، اسپانیا) که در حمایت از این مطالعه شرکت کردند. نویسندگان نیز هستندبه خصوص از رامون سانمارتین و مارتا ماست سپاسگزارمé برای پشتیبانی اداری و فنی آنهادر تسهیل کسب اطلاعات از شرکت کنندگان در مطالعه. موسسه تحقیقاتی بیمارستان Vall d'Hebron(VHIR) عضو برنامه CERCA (شبکه مراکز تحقیقاتی تعالی کاتالونیا،اسپانیا).

تضاد علاقه:نویسندگان هیچ تضاد منافعی را اعلام نمی کنند. سرمایه گذار هیچ نقشی در طراحی نداشتاز مطالعه؛ در جمع آوری، تجزیه و تحلیل یا تفسیر داده ها، در نوشتن نسخه خطی، یادر تصمیم گیری برای انتشار نتایج

بهترین مراقبت از گیاه شناسی را برای احیای خستگی فیزیکی در زندگی روزانه پیدا کنید

فرمول Neuro Regen که با دقت دست ساخته شده است شامل بهترین گیاهان تحقیقاتی است. هر کدام پتانسیل شگفت انگیزی برای تسکین سندرم خستگی مزمن، به علاوه حمایت کلی از اعصاب و نورون را نشان می دهند.

شامل می شود:

عصاره سیستانچ شماره 5-

سیستانچرایج ترین گیاهی است که در نسخه های طب سنتی چینی برای رفع خستگی جسمانی استفاده می شود. در حقیقت،سیستانچنوعی ماده غذایی است. بر اساس مبانی نظری طب سنتی، طب نوین نیز تحقیقات زیادی در این زمینه انجام داده استضد خستگیاثرسیستانچ. آزمایش ها ثابت کرده اند کهضد خستگیاثرسیستانچبه دلیل بهبود اندام های بدن سیستانچ است. سیستانچ می تواند عملکرد کلیه و کبد را بهبود بخشد، در نتیجه به یکضد خستگیاثر در زیر مروری بر این است که چگونه سیستانچ می تواند خستگی را از بین ببرد.