کاربردهای بالینی فعلی ژن درمانی In Vivo با AAVs قسمت 3

توسط

GAN یک اختلال نورودژنراتیو اتوزومال مغلوب سیستم عصبی مرکزی و محیطی است که به طور معمول با ضعف و آتاکسی پیشرونده خود را نشان می دهد. افراد همچنین از دست دادن حسی و از دست دادن حرکت و تسلیم نارسایی تنفسی رنج می برند.

وراثت مغلوب و حافظه دو موضوعی هستند که به نظر می رسد ارتباط مستقیمی با هم ندارند، اما رابطه نزدیکی بین آنها وجود دارد. وراثت مغلوب به پدیده وراثت ژنتیکی اطلاق می شود که در ژنوم وجود دارد اما تغییرات فنوتیپی آشکاری ایجاد نمی کند. حافظه به توانایی انسان در کسب، ذخیره و بازیابی اطلاعات در طی فرآیندهای شناختی اشاره دارد. بنابراین، چگونه این دو موضوع به هم مرتبط هستند؟

اول از همه، وراثت مغلوب و حافظه هر دو محصول سیستم عصبی هستند. ده ها میلیارد نورون در مغز ما وجود دارد که اطلاعات را از طریق ماده سیاه پیش گانگلیونی و سیناپس ها منتقل می کنند. ارتباط بین نورون ها و راندمان انتقال سیناپس ها همگی تحت تأثیر ژن ها هستند. بنابراین می توان گفت که رشد و عملکرد سیستم عصبی پل ارتباطی بین وراثت مغلوب و حافظه است.

ثانیاً، وراثت مغلوب و حافظه نیز رابطه تأثیر متقابلی دارند. برخی از مطالعات نشان داده اند که تنوع ژنی می تواند بر عملکرد حافظه تأثیر بگذارد. به عنوان مثال، از دست دادن یا جهش برخی از ژن ها می تواند بر تشکیل و پایداری سیناپس ها در مغز تأثیر بگذارد و در نتیجه بر حافظه افراد تأثیر بگذارد. در عین حال، آموزش حافظه نیز می تواند بر وراثت مغلوب تأثیر بگذارد. برخی آزمایش‌ها نشان داده‌اند که تحت شرایط خاصی، انعطاف‌پذیری حافظه می‌تواند بر بیان و جهش ژن‌های خاص تأثیر بگذارد و در نتیجه ویژگی‌های فنوتیپی فرزندان فردی را تغییر دهد.

در نهایت، هم وراثت مغلوب و هم حافظه قابل تغییر و بهبود هستند. اگرچه نمی‌توانیم ژنوم خود را تغییر دهیم، اما می‌توانیم با ایجاد محیطی مطلوب و تمرین، حافظه خود را بهبود ببخشیم. به عنوان مثال، یک سبک زندگی سالم، خواب خوب و تمرینات شناختی می تواند حافظه را بهبود بخشد. به طور مشابه، برخی از فناوری‌ها و درمان‌های جدید مانند ویرایش ژن و ژن درمانی نیز می‌توانند برای درمان و بهبود شرایط مغلوب مرتبط با وراثت مورد استفاده قرار گیرند.

به طور خلاصه، رابطه نزدیکی بین وراثت مغلوب و حافظه وجود دارد. اگرچه نمی‌توانیم وراثت ژنتیکی خود را به طور کامل کنترل کنیم، اما می‌توانیم حافظه خود را با ایجاد محیط و تمرین مطلوب تغییر داده و بهبود دهیم، که این نیز چیزی است که باید نسبت به آن مثبت باشیم. مشاهده می شود که ما باید حافظه خود را تقویت کنیم و سیستانچ می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ می تواند تعادل انتقال دهنده های عصبی مانند افزایش سطح استیل کولین و فاکتورهای رشد را که برای حافظه و یادگیری بسیار مهم هستند، تنظیم کند. علاوه بر این، سیستانچ همچنین می تواند جریان خون را بهبود بخشد و اکسیژن رسانی را بهبود بخشد، که می تواند اطمینان حاصل کند که مغز تغذیه و انرژی کافی را دریافت می کند و در نتیجه نشاط و استقامت مغز را بهبود می بخشد.

برای بهبود حافظه بر روی مکمل های بدانید کلیک کنید

بر اساس مطالعات نوروپاتولوژیک، کاهش بیان گیگاتون وجود دارد که قشر مخچه، ساقه مغز و ستون های خلفی نخاع را تحت تاثیر قرار می دهد و آن را به یک اختلال کاندید ایده آل برای انتقال درون نخاعی انتقال ژن AAV9 تبدیل می کند (بازبینی شده توسط بیلی و همکاران 63).

گیگاکسون برای سازماندهی و تخریب رشته های میانی مورد نیاز است و منجر به بزرگ شدن آکسون ها با رشته های میانی فشرده می شود (بازبینی شده توسط بیلی و همکاران 63).

فاز 1 مطالعه افزایش دوز AAV9/GAN داخل نخاعی در مؤسسه ملی بهداشت در حال انجام است (NIH؛ ClinicalTrials.gov: NCT02362438).

چشم انداز آینده

تقریباً 2 دهه پس از آزمایش‌های اولیه انتقال ژن درون مغزی با استفاده از AAV2، روش‌های انتقال ژن به CNS بسیار گسترش یافته است. هنگامی که انتقال ژن کانونی مورد نظر باشد، مانند PD و AADC، انتقال ژن دقیق‌تر به حجم بیشتری از بافت مغزی را می‌توان با وکتورهای AAV2 با استفاده از روش‌هایی مانند انتقال همرفتی با هدایت MRI به دست آورد.64-66.

با این حال، اکثر اختلالات CNS در حالت ایده آل نیاز به انتقال ژن گسترده و کارآمد به کل CNS دارند. کشف کپسیدهای AAV جدیدتر، مانند AAV9، امکان انتقال ژن بسیار گسترده‌تری را نسبت به تزریق‌های استریوتاکسیک چندگانه فراهم کرده است. (مانند GAN) یا با تزریق داخل وریدی (مانند SMA13).

پیش بینی می شود که استفاده از AAV9 یا کپسیدهای مشابه AAV به زودی کاربرد ژن درمانی را برای اختلالات CNS بیشتر گسترش دهد. با این حال، در حالی که AAV9 توانایی درمان تعداد بیشتری از اختلالات CNS را تا حد زیادی گسترش داده است، هنوز تعداد کمی از سلول ها را در سراسر مغز مورد هدف قرار می دهد.

با نگاهی به آینده، نسل جدید کپسیدهای AAV با کارایی بیشتر هدف‌گیری CNS، اثربخشی درمان‌های ژن‌درمانی مبتنی بر CNS را افزایش می‌دهد و همچنین تعداد بیماری‌هایی را که به طور بالقوه می‌توانند با ژن‌درمانی درمان شوند، افزایش می‌دهد.

ژن درمانی بالینی In Vivo برای اختلالات چشمی

ژن درمانی پس از تایید FDA از Luxturna، یک درمان مبتنی بر AAV برای بیماری ارثی شبکیه (IRD) اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE)65-LCA (LCA2) جایگاه خود را در جریان اصلی پزشکی به دست آورد.

این موفقیت مبتنی بر دهه‌ها کار گروه‌های متعدد بود، که یکی از آنها به تجاری‌سازی محصول ادامه داد. 71 تا 76 بیماران تحت درمان، پیشرفت‌هایی در تغییر زندگی در حساسیت به نور و رفتار هدایت‌شده بصری نشان دادند.

خلاصه‌های مفصل بیولوژی RPE65، مطالعات پیش بالینی در مدل‌های حیوانی، و درمان LCA2 با ژن‌درمانی توسط گروه‌های متعدد قبلاً منتشر شده است. 77،78

موفقیت چشمگیر این برنامه دانشگاه و صنعت را به طور یکسان در اثبات این مفهوم کاتالیز کرد که ژن درمانی می تواند بینایی را در مدل های حیوانی سایر بیماری های شبکیه، از جمله، اما نه محدود به AMD، کوروئیدرمی، ACHM، رتینیت پیگمانتوزا، و XLRS بازیابی یا حفظ کند. 85

جالب توجه است، با این حال، این موفقیت های پیش بالینی به طور مداوم به نتایج بالینی به اندازه نتایج مشاهده شده در بیماران LCA2 ترجمه نشده است.86-92 در حالی که دلایل این اختلاف هنوز به طور کامل روشن نشده است، بیان تراریخته ناکافی با واسطه AAV در سلول های هدف انجام می شود. و/یا پاسخ ایمنی احتمالاً نقش داشته است.

موفقیت آینده در فضای ژن درمانی شبکیه و زمینه ژن درمانی گسترده تر به شناسایی محدوده دوز درمانی امکان پذیر بستگی دارد که مبتنی بر توانایی اثبات شده برای (1) هدف قرار دادن نوع سلول مناسب در شبکیه نخستی و (2) ایجاد سطوح کافی از بیان تراریخته درمانی است. . در حالی که بسیاری از عوامل به تروپیسم AAV، کارایی انتقال و پاسخ ایمنی مرتبط در شبکیه کمک می کنند، مسیر زایمان به ویژه حیاتی است. خلاصه ای از رویکردهای فعلی و در حال توسعه، مزایا و معایب آنها، و نمونه های بالینی مرتبط در زیر مورد بحث قرار گرفته است.

تزریق زیر شبکیه (SRI)

SRI در اکثر کارآزمایی‌های بالینی استفاده می‌شود، زیرا امکان قرار دادن داروی درمانی در محل را فراهم می‌کند (در فضای ایجاد شده از طریق جراحی بین گیرنده‌های نوری (PRs) و RPE که به عنوان "بلب" زیر شبکیه شناخته می‌شود).

اکثر IRD ها به دلیل جهش در ژن های اختصاصی PR ایجاد می شوند. SRI علاوه بر مجاورت با متداول‌ترین سلول‌های هدف بالینی (یعنی RPE و PR)، به دلیل امتیاز ایمنی این بخش جذاب است. بر خلاف AAV سیستمیک تحویل داده شده، ناقل های تحویل زیر شبکیه یک پاسخ ایمنی نسبتاً کاهش یافته را نسبت به انحراف ایمنی مرتبط با اتاق قدامی (ACAID) ایجاد می کنند.

با این حال، SRI یک تکنیک چالش برانگیز است که به عنوان «تقریباً یک تخصص فوق‌العاده برای خودش» توصیف می‌شود. این روش به ویترکتومی (حذف زجاجیه) و رتینوتومی (عبور سوزن از شبکیه) نیاز دارد که می‌تواند با عوارضی مانند پارگی شبکیه همراه باشد. ، پیشرفت آب مروارید یا خونریزی شبکیه/ مشیمیه.96

ایجاد حباب زیر شبکیه نیاز به جدا کردن شبکیه از RPE زیرین دارد. فووای منحصر به فرد Thecone به ویژه به جدا شدن حساس است. SRI ناقل زیر حفره برخی از بیماران LCA2 منجر به نازک شدن مرکزی شبکیه و از دست دادن حدت بینایی شد.

کاهش مشابهی در ضخامت شبکیه در بیماران کوروئیدرمی مشاهده شد. تکنیک جراحی ژن درمانی زیر شبکیه بر روی روش های زیر شبکیه ایجاد شده است، مانند تزریق فعال کننده پلاسمینوژن بافت زیر شبکیه (tPA) برای خونریزی زیر شبکیه مرتبط با AMD نئوواسکولار.

با این حال، ملاحظات خاصی باید برای انطباق این روش با ویژگی‌های خاص ساختار شبکیه موجود در IRD در نظر گرفته شود. جراحان شبکیه شبکیه به‌خوبی با ژن‌درمانی زیر شبکیه آشنا شده‌اند، کاربرد توموگرافی همدوسی اپتیکال (OCT) را گزارش کرده‌اند که امکان بازخورد واقعی را در داخل بدن در طول موارد جراحی فراهم می‌کند.

ایجاد حباب زیر شبکیه با یک میکروسوزن (معمولاً گیج 38- تا 41-، با نوک تفلون، اعم از قابل گسترش یا غیر قابل گسترش، کانولایی که از طریق تروکار apars plana قرار می‌گیرد) چالش برانگیز و حیاتی است. گام در رویه.98

مرحله نفوذ سوزن دارای حاشیه باریکی از خطا است: نفوذ بیش از حد عمیق به نوک سوزن می تواند منجر به خونریزی، انسداد نوک کانولا، تحویل ناخواسته سوپراکرووئیدی ناقل یا آسیب دائمی RPE شود. با این حال، نفوذ بیش از حد کم عمق سوزن می تواند با هیدراتاسیون داخل شبکیه در حین تشکیل حباب شبکیه ایجاد کند.

برخی از جراحان قبل از تزریق وکتور در این فضا یک "پیش بلب" ساخته شده با محلول نمک متعادل (BSS) ایجاد می کنند که ممکن است از از بین رفتن وکتور در حفره زجاجیه در حین ایجاد حباب جلوگیری کند.

یکی دیگر از ملاحظات جراحی، دشواری ذاتی تحویل حجم یکنواخت و دقیق است که با روش تحویل زیر شبکیه عرضی فعلی مرتبط است.

حجم وکتور می تواند تحت تأثیر استفاده از پیش بلب BSS، از دست دادن وکتور از خروج زجاجیه از محل رتینوتومی، و تحویل ناقص حجم بردار هدف به دلیل صلاحدید جراح (نگرانی در مورد کشیدگی فوو یا تشکیل سوراخ ماکولا یا سایر ملاحظات ایمنی) قرار گیرد.

در کارآزمایی‌های بالینی که در آن‌ها تصمیمات افزایش دوز با تعداد کمی از افراد گرفته می‌شود، ممکن است اتخاذ تصمیم‌های ایمنی یا کارایی مناسب چالش‌برانگیز باشد، مگر اینکه تأیید تحویل حجم ناقل دقیق و یکنواخت در همه بیمارانی که دوز مصرف‌شده دارند، به دست آید.

همچنین توجه به این نکته مهم است که، علیرغم امتیاز ایمنی نسبی، وکتورهای AAV هنوز هم قادر به رسیدن به سطح اثر نامطلوب و ایجاد پاسخ‌های سلول میزبان در فضای زیر شبکیه هستند.

در فاز I/II کارآزمایی‌های بالینی برای RPE65-LCA در دانشگاه کالج لندن (ClinicalTrials.gov: NCT00643747)، التهاب چشمی به دنبال SRI 11012 vg از AAV{4}RPE65.71،99 مشاهده شد.

در کارآزمایی دانشگاه پنسیلوانیا/دانشگاه فلوریدا (ClinicalTrials.gov: NCT00481546) هیچ التهابی مشاهده نشد. در کارآزمایی بیمارستان دانشگاه نانت (ClinicalTrials.gov: NCT01496040)، که به طور مشخص از یک کپسید AAV متفاوت (AAV4) استفاده می‌کرد، التهاب در 4.8 1010 vg.100 در کارآزمایی Spark Therapeutics در مرحله III (ClinicalTrials.gov: mil99: NCT) مشاهده شد. Observdat 1.5 1011 vg.76,101 التهاب قابل توجهی نیز در 11011 vg در کارآزمایی های بالینی برای کوروئیدرمی مشاهده شد. 90,102

دوزهای متفاوتی که در آن التهاب از نظر بالینی مشاهده شده است ممکن است به تفاوت در تولید ناقل و خصوصیات، کپسید AAV و وضعیت بیماری زمینه ای شبکیه نسبت داده شود.

از آنجایی که اکنون تمرکز بر ارزیابی ژن درمانی برای IRDهایی است که سلول‌های هدف PR هستند، باید رابطه بین فراوانی محصول جایگزین ژن و دوز ناقل را در نظر گرفت.

برای موفقیت آمیز بودن هر ژن درمانی، سطح بیان ژن درمانی کافی (مثلاً پروتئین) باید در دوزهایی به دست آید که باعث التهاب غیرقابل کنترل نشود. در حالت ایده‌آل، محدوده کافی بین حداقل دوز مؤثر در مدل‌های حیوانی و NOAEL (سطح اثر نامطلوب غیرقابل مشاهده) باید وجود داشته باشد تا بتوان مرحله I/II مطالعه افزایش دوز را انجام داد.

منطق حکم می‌کند که IRDهای ناشی از نقص در پروتئین‌های شبکیه که در سطوح نسبتاً پایین بیان می‌شوند، ممکن است با ژن‌درمانی راحت‌تر برطرف شوند.

مقایسه یافته های پیش بالینی در مدل های حیوانی بزرگ IRD در مقابل پیامدهای بالینی از این مفهوم پشتیبانی می کند، اگرچه نتایج بالینی منتشر شده تا به امروز ناچیز است. مطالعات پیش بالینی حمایت شده توسط AGTC، AAVRPGR (تنظیم کننده رتینیت پیگمانتوزا GTPase) را در مدل سگ بیمار رتینیت پیگمنتوزای وابسته به X (XLRP) ارزیابی کردند. تا زمانی که نتایج کارآزمایی بالینی مرحله I/II ماه AAV-RPGR در جلسه ASGCT امسال ارائه شد، دوز 4.5 1011 vg.103 Biogen مشاهده نشد.

این گزارش بهبود میدان‌های بینایی را در شش بیمار تحت درمان با XLRP، "بهبود بینایی استثنایی" و "شواهدی از بازسازی بخش خارجی احتمالی" در یک بیمار تحت درمان با دوز بالا (5 1011 Vg) گزارش کرد. التهاب قابل کنترل فقط در این گروه با دوز بالا مشاهده شد.

در حالی که هنوز ارائه/منتشر نشده است، بیانیه مطبوعاتی AGTC104 (تاریخ دسترسی به 6-12-20) بیان می‌کند که 9 نفر از 17 بیمار تحت درمان، بهبود در بینایی را تجربه کردند، همانطور که با میکروپریمتری و/یا حدت بینایی با بهترین اصلاح (BCVA) در 3 ماه پس از تزریق اندازه‌گیری شد. فقط بیماران با تزریق زیر ماکولار این بهبود را نشان دادند.

در 6 ماه پس از تزریق، بهبود در آن 9 بیمار ثابت بود. در چهار نفر از این بیماران (4/8 آزمایش شده)، بهبودهایی در حساسیت بینایی (یعنی میکروپریمتری) وجود داشت.

تجزیه و تحلیل پروتئومی نشان می دهد که تقریباً 2،{1}} مولکول RPGR در هر مژک حسی PR (PSC) وجود دارد که آن را به 1087امین پروتئین غنی شده در میله ها تبدیل می کند. (CNGB3) در مدل آدوگ CNGB3 ACHM تنها بهبود اندکی را در عملکرد شبکیه در 51010 Vg و التهاب در 51011 VG نشان داد.

آزمایشات فاز I/II برای CNGB3 ACHM در سال 2016 توسط هر دو AGTC و MeiraGTx آغاز شد، اما نتایج بالینی هنوز ارائه/منتشر نشده است. کانال‌های چرخه‌ای دارای دروازه نوکلئوتیدی به شدت بیان می‌شوند (61،{4}} مولکول در هر PSC)، که آن‌ها را بسیار بیشتر از RPGR.105 می‌کند.

مطالعات پیش بالینی در مدل گوسفندی از کانال زیرواحد آلفا 3 (CNGA3) ACHM با دریچه سیکلنوکلئوتید، بهبودهای قوی در عملکرد شبکیه در 1.8 10 11 Vg (کمترین دوز آزمایش شده) و التهاب در 6.0 1011 vg نشان داد.

آزمایشات بالینی فاز I/II انجام شده در بیمارستان دانشگاه توبینگن و دانشگاه لودویگ ماکسیمیلیان مونیخ (ClinicalTrials.gov: NCT02610582) بیماران را با دوزهای زیر درمان کردند: 11010 vg، 51010 vg، یا 11011 vg.91

هیچ التهاب غیرقابل کنترلی گزارش نشده است، و بهبود جزئی در حدت بینایی، حساسیت کنتراست، و آستانه تمایز رنگی در تمام دوزها، مطابق با فعالیت بیولوژیکی با واسطه ناقل، مشاهده شد.

دوزهای مورد نیاز برای confertherapy در مطالعات پیش بالینی در CNGA3-ACHM نسبت به RPGR-XLRP بالاتر بود، اگرچه نتایج بالینی CNGA3-ACHM نشان می‌دهد که IRDهای ناشی از نقص در ژن‌های با بیان بالا ممکن است همچنان موفق باشند.

برخی از IRDها، مانند سندرم آشر مرتبط با MYO7A و بیماری Stargardt مرتبط با ABCA، توسط ژنهای جهش ایجاد می شوند که توالی های کدگذاری برای آنها بسیار بزرگ هستند و نمی توانند در یک ناقل استاندارد AAV قرار بگیرند (ظرفیت بسته بندی 5 کیلوبایت).

لنتی ویروس، که می‌تواند محموله بزرگ‌تری (9.7 کیلوبایت) را در خود جای دهد، در آزمایش‌های بالینی فاز I/II که در سال‌های 2011/2012 آغاز شد، برای رسیدگی به این IRD انتخاب شد. هیچ گزارشی از فعالیت بیولوژیکی تا به امروز برای هر دو کارآزمایی منتشر نشده است.

تصور می‌شود که این امر به این واقعیت نسبت داده می‌شود که لنتی‌ویروس به خوبی PRs پس‌میتوتیک، 106107 سلول هدف را در USH1B و Stargardt انتقال می‌دهد. در حال حاضر تلاش‌هایی توسط گروه‌های مختلف برای توسعه پلتفرم‌های ناقل AAV دوگانه که انتقال ژن‌های بزرگ به PR را ترویج می‌کند، در حال انجام است.

فراتر از بیماری تک ژنی، AAV همچنین برای بردار کردن معرف‌های فاکتور رشد اندوتلیال ضد عروقی (VEGF) به شبکیه از طریق viaSRI استفاده می‌شود تا به عنوان یک درمان یکبار مصرف برای شکل نئوواسکولار AMD (AMD مرطوب) عمل کند.

این نشان دهنده یک بهبود بالقوه نسبت به تزریقات استاندارد مراقبت ماهانه داخل زجاجیه ای (IVIs) مهارکننده های VEGF است که ممکن است از انطباق کم رنج ببرند. REGENXBIO اخیراً یک کارآزمایی فاز I/IIa را تکمیل کرده است که در آن بیماران در پنج گروه دوز AAV{2}} ضد VEGF fab بین 3 109 و 2.4 1011 در هر چشم دریافت کردند. افزایش وابسته به دوز در سطح بیان پروتئین در 1 ماه پی مشاهده شد

هیچ AE مرتبط با دارو و هیچ نشانه بالینی پاسخ ایمنی یا التهاب چشمی مربوط به دارو وجود نداشت. در حالی که هیچ نشانه واضحی از بهبود در گروه 1 (3 109 میلی گرم / چشم) یا گروه 2 (1 1010 میلی گرم / چشم) مشاهده نشد، بیماران گروه 3 (6 1010 vg / چشم) بهبود در میانگین BCVA و ضخامت مرکزی شبکیه نشان دادند. 50 درصد از بیماران در گروه 3 بدون تزریق (یعنی بدون مهارکننده های VEGF IVIs) تا 2 سال پس از درمان باقی می مانند.

اخیراً، نتایج گروه 5 (2.5 1011 vg/ چشم) نشان داد که 73 درصد از بیماران حداقل 9 ماه پس از درمان بدون تزریق باقی ماندند. REGENXBIO برنامه هایی برای اصلاح رویکرد تحویل خود دارد.

هدف آن رساندن AAV به فضای زیر شبکیه از طریق یک میکروکانولا است که از فضای سوپراکوروئیدی به پشت شبکیه دسترسی دارد (به بخش زیر مراجعه کنید) و با انجام این کار، دسترسی به درمان را افزایش می دهد (نیازی به ویترکتومی/جراحی تمام عیار ندارد). موضوع دیگر. مورد علاقه در زمینه ژن درمانی IRD، تجزیه و تحلیل در حال تکامل خطر به سود برای رویکرد زیر شبکیه است.

مثال این است که آیا جدا کردن حفره انحصاری مخروطی از طریق SRI توصیه می شود یا خیر. در IRDهای خاصی که با وجود نقص عملکردی شدید علیرغم حفظ شبکیه مشخص می شوند (مثلا GUCY2DLCA1)، SRI ماکولا نسبت ریسک به فایده جذابی دارد. پتانسیل سود به دلیل حفظ ساختار لامینار شبکیه باعث می‌شود که (1) جداشدگی فووئال جراحی را تحمل کنند و (2) به طور بالقوه پذیرای درمان بیشتری باشند.

این در تضاد با بیمارانی است که عملکرد مخروطی خود را حفظ می کنند و شبکیه به طور فعال در حال تخریب هستند (یعنی رتینیت پیگمانتوزا). در سناریوی دوم، SRI از AAVs قادر به گسترش جانبی فراتر از حاشیه جداشدگی ممکن است سطوح درمانی بیان ژن در مخروط‌های فووئال را میانجی‌گری کند در حالی که از خطرات مرتبط با جداشدگی فووئال اجتناب می‌کند.

در واقع، SRI خارج از فووئال چنین وکتورهایی (بر اساس AAV44.9) انتقال 98 درصدی مخروط‌های فووئال را در ماکاک بدون نیاز به جدا کردن فووئا در حین جراحی افزایش داد.112

علاوه بر این، این ناقل‌های جدید که به صورت جانبی از لکه‌های تزریقی پخش می‌شوند، ممکن است بهبودهای عملکردی را در سطح وسیع‌تری از شبکیه نیز امکان‌پذیر کنند. سایت ممتاز، موفقیت ثابت شده آن در آدرس دهی IRDها، و فناوری های جدید کپسید در حال بررسی برای افزایش بیشتر ایمنی آن) نشان می دهد که این رویکرد تحویل برای مدتی استفاده خواهد شد.

For more information:1950477648nn@gmail.com