رمزگشایی نقش کانال های Ca2 اندولیزوزوم به علاوه در ایمنی

نقش endolysosomalCa2 به علاوه سیگنالینگ در ایمنی موضوع مورد توجه فزاینده ای در سال های اخیر بوده است. در اینجا، ما در مورد دانش در حال تکامل مربوط به سهم کانال‌های Ca2 به اضافه اندولیزوزوم که شامل TPCs، TRPMLs، و P2X4R در فرآیندهای فیزیولوژیکی مربوط به ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​- از جمله فاگوسیتوز، التهاب، انتشار سیتوکین/کموکین، دندریتیک، کشنده طبیعی، و فعال سازی و مهاجرت سلولی - و ما بر کمبود مطالعات بالینی در این زمینه تاکید می کنیم. داده‌های زیست‌پزشکی و ترجمه‌ای در حال ظهور به بینش‌های جدید مهمی در مورد نقش‌های حیاتی این کانال‌ها در عملکرد سلول‌های ایمنی و تنظیم پاسخ‌های ایمنی ذاتی و سازگار منجر شده است.

اهمیت ایمونولوژیک در حال تکامل سیگنال دهی Ca2 به همراه اندولیزوزومی تحقیقات بیشتری را برای مشخص کردن بهتر نقش این کانال ها در ایمنی به منظور گسترش دانش ما در مورد آسیب شناسی بیماری های التهابی و خودایمنی و توسعه کانال های Ca2 پلاس اندولیزوزومی به عنوان نشانگرهای زیستی و اهداف درمانی و پیشگیرانه برای بازسازی ضروری می کند. پاسخ ایمنی

علاوه بر این، بدن انسان باید دارای یک سیستم ایمنی سالم برای مقاومت در برابر تهاجم عوامل بیماری زا مختلف باشد. ایمنی بدن انسان بیشتر به ژنتیک بستگی دارد اما محیط نیز تاثیر زیادی دارد مانند رژیم غذایی، خواب، ورزش، استرس و ... تنظیم از درون به بیرون ایده آل ترین راه برای بهبود ایمنی انسان است. علاوه بر مدیریت عادات روزانه خود، می توانید از غذای سالم سیستانچ نیز استفاده کنید که می تواند سیستم ایمنی بدن شما را تقویت کند.

تحقیقات مدرن نشان می‌دهد که سیستانچ حاوی بیش از 10 نوع ویتامین، 15 نوع اسید آمینه، بیش از 20 نوع عنصر کمیاب، بیش از 20 نوع آلکالوئید، بیش از 300 نوع مواد معدنی و بسیاری از انواع مواد قلیایی کریستالی است. پلی ساکاریدهای موجود در سیستانش دسرتیکولا، اکیناکوزید و ورباسکوزید مؤثرترین مواد برای رفع خستگی جسمی و بهبود ایمنی هستند.

برای خرید محصول سیستانچ از کجا کلیک کنید

معرفی

ایمنی ذاتی و انطباقی دو جزء اساسی سیستم ایمنی هستند. تضاد بین پاسخ‌های ذاتی و سازگار در حفظ یک سیستم ایمنی عملکردی برای محافظت از فرد در برابر مواد خارجی مانند آلرژن‌ها، سموم، سلول‌های تومور، باکتری‌ها و ویروس‌ها مهم است. سیستم ایمنی ذاتی شامل مونوسیت ها، ماکروفاژها، سلول های دندریتیک، ماست سل ها، بازوفیل ها، نوتروفیل ها، ائوزینوفیل ها و سلول های کشنده طبیعی است. در حالی که سیستم ایمنی سازگار از سلول های B و سلول های T تشکیل شده است. چندین مطالعه نشان داده اند که سیگنال دهی Ca2 پلاس داخل سلولی برای حفظ عملکردهای مختلف سلول های ایمنی حیاتی است (1-3) و ایجاد بیماری های خودایمنی و التهابی متعدد را به اختلال در تنظیم Ca2 به علاوه نسبت داده اند (4، 5).

سیگنالینگ Ca2 به علاوه با واسطه کانال های اندولیزوزومی به عنوان یک بازیکن در فرآیندهای مربوط به عملکرد سلول های ایمنی مانند فاگوسیتوز ظاهر می شود. انتشار واسطه های التهابی؛ ارائه آنتی ژن؛ التهاب؛ قاچاق سلولی؛ و مهاجرت سلول های T کانال‌های Ca2 پلاس آندولیزوزومی در اندوزوم‌ها، لیزوزوم‌ها و اتوفاگوزوم‌های اولیه، دیررس و در حال بازیافت موضعی می‌شوند. آنها از کانال های دو منافذ تشکیل شده اند (TPCها که به عنوان TPCN نیز شناخته می شوند). کانال های کاتیونی پتانسیل گیرنده گذرا. موکولیپین ها (TRPML)؛ و کانال کاتیونی فعال شده با ATP P2X4. سهم قابل توجهی از سیگنال دهی اندولیزوزومی Ca2 بعلاوه در فاگوسیتوز نشان داده شده است، که یک فرآیند فیزیولوژیکی حیاتی در ایمنی سلولی با واسطه TPCs، TRPML1 و P2X4R است (6، 7). TRPML2 یک کانال Ca2 به علاوه آندولیزوزوم است که نشان داده شده است که نقش مستقیمی در آزادسازی کموکاین/سیتوکین دارد (8).

علاوه بر این، TPC1 یک کانال Ca2 به اضافه آندولیزوزوم است که گزارش شده است که در توسعه پاسخ ایمنی و آزادسازی واسطه های التهابی نقش دارد (9). اگرچه مشخص شده است که سیگنال‌های Ca2 پلاس اندولیزوزومی نقش‌های محوری در سلامت و بیماری دارند، دینامیک پیچیده زیربنای تنظیم سیگنال‌دهی Ca2 به علاوه از طریق کانال‌های اندولیزوزومی و دخالت این سیگنال‌ها در فرآیندهای فیزیولوژیکی مرتبط با ایمنی، مبهم باقی مانده است. در اینجا، نقش های نوظهور کانال های Ca2 به علاوه اندولیزوزوم را در فرآیندهای فیزیولوژیکی مختلف مربوط به ایمنی برجسته می کنیم (همانطور که در شکل 1 و جدول 1 نشان داده شده است). ما قصد داریم پتانسیل آنها را به عنوان قطعات کلیدی در یک پازل آشکار کنیم که به افزایش درک پاتوفیزیولوژی اختلالات خودایمنی و التهابی کمک می کند و کانال های Ca2 به علاوه اندولیزوزومی را به عنوان اهداف ایمونوتراپی آینده توسعه می دهد.

TPCS در فاگوسیتوز، پاسخ التهابی، و قاچاق ویروس

کانال های دو منفذی (TPCs) به عنوان دو ایزوفرم در پستانداران وجود دارند - TPC1 و TPC2. بحث در مورد اینکه آیا TPCها عمدتاً کانال های Ca2 به علاوه یا Na plus هستند (16) ادامه دارد. داده های چندین مطالعه نشان می دهد که TPCها در زمینه های بیولوژیکی مختلف رفتار متفاوتی دارند. آنها می توانند با اتصال به پیام رسان های ثانویه باعث انتشار Ca2 Plus یا Na plus شوند: نیکوتین اسید آدنین دی نوکلئوتید فسفات (NAADP)، به طور مستقیم یا غیرمستقیم برای آزاد کردن Ca2 پلاس، و فسفاتیدیل 3،{8}بیس فسفات [PI (3،5) عمل می کند. P2] برای انتشار Na plus (17-20). فاگوسیتوز توسط ماکروفاژها یک فرآیند فیزیولوژیکی است که توسط سیستم ایمنی ذاتی ما به عنوان اولین خط دفاعی در برابر هر دو پاتوژن (باکتری ها، سموم، ویروس ها) و سلول های تومور آغاز می شود. لیزوزوم ها اندامک های چند منظوره هستند و نقش حیاتی در فاگوسیتوز، به ویژه در مراحل پایانی بلوغ فاگوزوم دارند (21).

مطالعه اخیر سورش و همکاران. (22) نقش حالت لوله‌ای لیزوزوم‌ها را در فاگوسیتوز، که به تعدیل فرآیندهای مربوط به ایمنی، مانند ارائه آنتی‌ژن شناخته می‌شود، کشف کرده است. این مطالعه نشان داد که حالت‌های لوله‌ای لیزوزوم واسطه فاگوسیتوز و افزایش همجوشی فاگوزوم-لیزوزوم در سلول‌های RAW 264.7 (یک مدل آزمایشگاهی ماکروفاژهای موش) است (22). مطالعه اخیر دیگری توسط فریمن و همکاران. این احتمال را پیشنهاد می کند که TPC2 به عنوان تنظیم کننده فرآیند لوله سازی لیزوزوم عمل می کند (23). این مطالعه نشان داد که بیان بیش از حد TPC2 باعث ایجاد لوله‌های لیزوزوم در مکانیسمی می‌شود که فسفاتیدیل‌لینوزیتول 3،{9}}فعال‌سازی بیس فسفات را در بر می‌گیرد (23). علاوه بر این، بیان TPC1 و TPC2 در سطح mRNA به طور قابل توجهی در ماکروفاژهای مشتق از مغز استخوان در مقایسه با فیبروبلاست های جنینی موش تنظیم مثبت شد (23). مشارکت آندولیزوزوم Ca2 به علاوه - همجوشی فاگوزوم-لیزوزوم با واسطه در بلوغ فاز فاگوزوم، جایی که فاگوزوم با لیزوزوم ذوب می‌شود و در نهایت به فاگولیزوزوم تبدیل می‌شود، که مرحله اساسی فاگوسیتوز است.

اخیراً دیویس و همکاران. (6) نقشی را برای TPC-Endolysosomal Ca2 برانگیخته NAADP به اضافه سیگنال‌دهی از نانودامنه‌های شامل فعالیت کلسینورین و فعال‌سازی دینامیت 2 در ماکروفاژها در بریدگی فاگوزوم‌ها از مرحله غشای پلاسمایی فاگوسیتوز (که ذرات کوچک و بزرگ) شناسایی کردند. نشان می دهد که TPC1 یا TPC2 ممکن است به عنوان تنظیم کننده های پایین دست فاگوسیتوز در ماکروفاژها عمل کنند.

پیش از این، دیویس و همکاران. اهمیت بیولوژیکی NAADP/TPC/Ca2 به علاوه سیگنال دهی در زیست شناسی سلول T را رمزگشایی کرد. آنها دریافتند که انتشار Ca2 پلاس با واسطه NAADP مسیر مهمی است که اگزوسیتوز گرانول سیتولیتیک سلول T را هدایت می کند (15). اخیراً الیزابت و همکاران. (2020) برای اولین بار گزارش کرد که سیگنال‌های Ca2 پلاس آندولیزوزومی از طریق TPC1 با تحریک انتشار واسطه‌های التهابی در مکانیزمی که شامل گفتگوی متقابل Ca2 به علاوه بین TPC{11}}واسطه‌شده و شبکه آندوپلاسمی است، ایجاد پاسخ ایمنی را واسطه می‌کند. ER) فروشگاه های Ca2 plus (9).

در مدل موش in vivo TPC1KO، آنافیلاکسی سیستمیک اغراق‌آمیز بود که با کاهش شدید دمای بدن در مقایسه با موش‌های WT آشکار شد (9). این مطالعه همچنین نشان داد که مدولاسیون TPC1 یا از طریق حذف ژنتیکی یا با مهار دارویی توسط trans-Ned{4}} باعث افزایش دگرانولاسیون ماستوسیت ها شده و باعث آزاد شدن واسطه های التهابی (هیستامین) از ماست سل ها (9) می شود که ساکن بافت هستند. سلول های سیستم ایمنی که در واکنش های التهابی و آلرژیک نقش دارند. تعداد و اندازه ماستوسیت ها در مدل موش دارای کمبود TPC در مقایسه با کنترل WT به طور قابل توجهی کاهش یافت (9). مکانیسم‌های سلولی زیربنای تنظیم سیگنال‌های Ca2 آندولیزوزومی به‌علاوه TPC در ایجاد واکنش‌های التهابی و آلرژیک، نیازمند تحقیقات بیشتر برای کمک به توسعه داروهای جدید برای درمان آنافیلاکسی و حساسیت بیش از حد آلرژیک است.

نشان داده شده است که مسیر سیگنالینگ NAADP/TPC/Ca2 پلاس نقش مهمی در قاچاق ویروس دارد. گوناراتنه و همکاران نشان داد که نابودی TPC (TPC1 و TPC2) مانع از عفونت کروناویروس سندرم تنفسی خاورمیانه (MERS-CoV) در سلول‌های 293 (HEK293) کلیه جنینی انسان شد (24). سیگنالینگ Ca2 پلاس از طریق TPCها (شامل TPC1 و TPC2) ورود ویروس ابولا را تنظیم می کند و نقش بیولوژیکی مهمی در قاچاق ویروس و جلوگیری از عفونت ایفا می کند (25). مهار فارماکولوژیک یا حذف ژنتیکی TPCها ظرفیت ویروس ابولا برای آلوده کردن سلول‌ها را در مدل‌های in vitro یا in vivo کاهش داد (25). نامزدی این کانال ها به عنوان اهداف قابل دارو برای درمان ضد ویروسی آینده با در دسترس بودن داروهای مورد تایید FDA، مانند آنتاگونیست های دوپامین (مانند فلوفنازین، و پیموزید) و تعدیل کننده های انتخابی گیرنده استروژن (از جمله رالوکسیفن، کلومیفن، و تاموکسی فن) پشتیبانی می شود. عملکرد TPC و مانع ورود ذرات شبه ویروس ابولا به سلول‌های هلا کیوتو در شرایط آزمایشگاهی است (26).

خصوصیات عملکردی فلوفنازین و رالوکسیفن نشان داد که آنها فعالیت TPC2 را با کاهش زمان باز شدن کانال مسدود می کنند (26). شیوع SARS-CoV2 منجر به بازبینی نقش سیگنال دهی اندولیزوزومی Ca2 بعلاوه، به ویژه از طریق TPCها، در قاچاق ویروس و عفونت‌زایی شد. شواهد اخیر نشان داده است که TPC2، فسفاتیدیلینوزیتول 3-فسفات 5-کیناز (PIKfyve) و کاتپسین L ورود SARS-CoV-2 را در یک مدل آزمایشگاهی (سلول‌های HEK 293/hACE2) تنظیم می‌کنند. 27). به طور مشابه، کلمنتی و همکاران. دریافتند که مهار عملکرد TPC2 از طریق ابزارهای دارویی توسط نارینژنین یا مهار توسط siRNA باعث کاهش عفونت SARS-CoV2 در شرایط آزمایشگاهی می شود (28).

با وجود شواهد فزاینده ای که TPC/Ca2 به همراه سیگنال دهی را با فرآیندهای فیزیولوژیکی منتسب به ایمنی مرتبط می کند، تحقیقات در این زمینه هنوز در مراحل اولیه است. بررسی‌های بیشتر با استفاده از مدل‌های زیست‌پزشکی (in vitro و in vivo) و بالینی نقش سیگنال‌دهی TPC/Ca2 به علاوه در ایمنی را رمزگشایی می‌کند و به پیشرفت دانش ما در مورد نقش این مسیر سیگنالینگ در پاتوژنز بیماری‌های سیستم ایمنی کمک می‌کند و ممکن است منجر شود. به توسعه عوامل درمانی برای درمان یا پیشگیری از بیماری های مرتبط با پاسخ ایمنی.

TRPMLS در فاگوسیتوز، ارائه آنتی ژن و رهایش کموکاین/سیتوکین

کانال‌های کاتیونی بالقوه گیرنده گذرا (TRPMLs؛ mucolipins) زیرخانواده‌ای از خانواده کانال‌های TRP هستند و از TRPML1، TRPML2 و TRPML3 در پستانداران تشکیل شده‌اند. آنها در بخش های اندولیزوزومی قرار دارند (29). TRPML ها نقش مهمی در زیست شناسی اندولیزوزومی، به ویژه، قاچاق اندولیزوزومی ایفا می کنند که منجر به اتوفاژی می شود (30). نکته قابل توجه، نقش TRPML ها (به ویژه TRPML1 و TRPML2) در فرآیندهای فیزیولوژیکی مرتبط با عملکرد سلول های ایمنی در حال تکامل است (31، 32)، که بر اهمیت توصیف کامل عملکردهای بیولوژیکی و بالینی این کانال ها در سیستم ایمنی تاکید می کند. سونگ و همکاران (33) اولین شواهد از ارتباط بین TRPMLs (TRPML1 و TRPML2) و ارائه آنتی ژن سلول B در مهره داران را گزارش کردند (33). مسیر سیگنالینگ Ca2 بعلاوه با واسطه TRPML{14}}در فاگوسیتوز نقش دارد (6، 13، 34). TRPML1 به عنوان تنظیم کننده بلوغ فاگوزوم، فسفوئینوزیتید کیناز حاوی انگشت FYVE (PIKfyve) و سیگنال‌های Ca2 پلاس با واسطه (PI(3,5)P2) از طریق ترکیب فاگوزوم-لیزوزوم توسط TRPML{26}} عمل می‌کند (13).یک مطالعه قبلی (PI(3،5)P2)/TRPML1/Ca2 به همراه سیگنال دهی را به عنوان تعدیل کننده فاگوسیتوز با تنظیم اگزوسیتوز کانونی، که برای بیوژنز فاگوزوم مهم است، دخیل دانست (34).

اخیراً نشان داده شده است که حذف TRPML1 فاگوسیتوز ذرات بزرگ را در ماکروفاژهای مشتق از مغز استخوان موش (BMDMs) کاهش می دهد، که نشان می دهد که انتشار Ca2 لیزوزومی به علاوه از طریق TRPML1 برای فاگوسیتوز هدف بزرگ ضروری است (6). سیگنالینگ TRPML1/Ca2 پلاس در لوله‌سازی لیزوزوم نقش دارد (35). این فرآیند در فاگوسیتوز و ارائه آنتی ژن نقش دارد. اخیراً گودریج و همکاران. (36) نقش محوری را برای انتشار Ca2 لیزوزومی به علاوه از طریق TRPML1 به عنوان مراقبه عملکرد سلول های کشنده طبیعی (NK) شناسایی کردند (36). مطالعات قبلی نشان داد که سیگنال‌های Ca2 لیزوزومی TRPML1 به اضافه در انتقال RNA دندریتیک از طریق مدولاسیون سیگنال‌دهی گیرنده Toll مانند 7 (TLR7) نقش دارند (12).

علاوه بر این، Ca2 به علاوه سیگنالینگ واسطهتوسط TRPML1 دو عملکرد مهم سلول دندریتیک شامل مهاجرت و کموتاکسی را تنظیم می کند (37). این یافته‌ها تکامل TRPML1 را به عنوان تعدیل‌کننده عملکرد سلول‌های ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​برجسته می‌کنند. بنابراین، تحقیقات بیشتر برای آشکار کردن مکانیسم‌های مولکولی TRPML1 در ایمنی از طریق مدل‌های in vitro و vivo ضروری است. سیگنالینگ TRPML2/Ca2 پلاس، لیگاند 2 کموکاین (موتیف CC) را تعدیل می کند (CCL2؛ همچنین به عنوان پروتئین جذب کننده شیمیایی مونوسیت 1 (MCP1) شناخته می شود) آزاد شده از ماکروفاژها (8) و به عنوان یک تنظیم کننده کلیدی نفوذ و مهاجرت مونوسیت ها و ماکروفاژها عمل می کند (10).

در نتیجه، Ca2 به علاوه سیگنالینگ از طریق TRPML2 التهاب را با تنظیم انتشار CCL2 تعدیل می کند. این ممکن است به عنوان یک هدف درمانی مناسب برای بیماران مبتلا به بیماری های التهابی عمل کند. علاوه بر دخالت TRPML2 در آزادسازی کموکاین، نشان داده شد که سیگنال دهی Ca2 اندولیزوزومی تحریک شده با TRPML در قاچاق ویروسی نقش دارد (38). طبق دانش ما، فقدان شواهد مولکولی که نقش TRPML3 را در ایمنی مشخص می کند وجود دارد. اگرچه مجموعه شواهد در حال تکامل نشان می دهد که سیگنال های Ca2 به همراه اندولیزوزومی که توسط TRPML ها واسطه می شوند، نقش مهمی در ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​ایفا می کنند، مطالعات بیشتری برای رمزگشایی مکانیسم های دقیق نهفته در فرآیندهای فیزیولوژیکی این کانال ها در ایمنی، از انتشار کموکاین/سیتوکین تا آنتی ژن مورد نیاز است. ارائه.

P2X4 R در فاگوسیتوز، التهاب، رهایش سیتوکین، و دخالت در مهاجرت سلول های T

گیرنده P2X4 متعلق به خانواده گیرنده های پورینرژیک است، در انتشار Ca2 به علاوه برانگیخته ATP نقش دارد و در سیستم اندولیزوزومی موضعی دارد (39). سیگنالینگ Ca2 پلاس با واسطه P2X4R به عنوان یک واسطه کلیدی در التهاب و درد نوروپاتیک شناخته شده است (40-42). مطالعات اخیر به روشن کردن نقش P2X4R در فرآیندهای فیزیولوژیکی مرتبط با ایمنی ادامه داده است. دخیل در بیان پروتئین P2X4R در مراحل اولیه فاگوسیتوز (با محرک های فاگوسیتیک اولیه) در ماکروفاژهای آلوئولی مشاهده شد (7)، که نشان دهنده دخالت P2X4R در فاگوسیتوز بود. همانطور که قبلا در مورد نقش TPCs و TRPMLs در فاگوسیتوز مورد بحث قرار گرفت، ما حدس می زنیم که کانال های یونی اندولیزوزومی به صورت پویا در سطح مولکولی ارتباط برقرار می کنند تا در نهایت فاگوسیتوز را واسطه کنند. علاوه بر این، این کانال ها نقش های متمایزی در مراحل مختلف این فرآیند دارند. P2X4R التهاب راه هوایی ناشی از آلرژن را از طریق تنظیم سلول‌های دندریتیک اولیه برای T helper 2 (Th2) واسطه می‌کند و باعث ترشح IL{23} β (اینترلوکین 1 بتا) می‌شود (43).

به طور مشابه، P2X4R برای تعدیل انتشار با واسطه گیرنده P2X7 دو سیتوکین پیش التهابی، IL-1ß و IL18 (اینترلوکین-18)، که واسطه التهاب در سلول‌های دندریتیک مشتق از مغز استخوان موش (BMDCs) است را تعدیل می‌کند. (11). موش های دارای کمبود P2X4R در مقایسه با موش های WT اثرات محافظتی در برابر آسیب حاد کلیه ایسکمیک نشان دادند. این اثر در سطح مولکولی مورد مطالعه قرار گرفت و از طریق مکانیسمی که شامل فعال شدن NLRP3 (دامنه پیرین خانواده NLR حاوی 3) در سیگنالینگ التهابی است، با آسیب حاد ایسکمیک کلیوی P2X4 مرتبط شد (44). Inflammasome یک کمپلکس چند پروتئینی است که از طریق فعال شدن کاسپاز 1 که مسئول جداسازی شکل های پیش ساز دو واسطه مهم التهابی، IL{19}}ß و IL18 است، نقش اساسی در التهاب سلول های ایمنی ذاتی ایفا می کند. به سیتوکین های فعال بیولوژیکی (44).

تحقیقات بیشتر برای تعیین تعامل پیچیده بین P2RX4، التهابی، و آزادسازی IL-1β و IL18 مورد نیاز است. مهار دارویی P2RX4 از طریق 5-BDBD (5-(3- بروموفنیل)-1،{10}}دی هیدرو{11}}H-benzofuro[3،{{ 14}}e]-1،4-دیازپین-2-1 مهاجرت سلول های T را مختل کرد (45). مهاجرت سلول T یک مرحله حیاتی در عملکرد سلول T است. علاوه بر این، لدروز و همکاران. (44) برای تایید این یافته شواهد بیشتری ارائه کرده اند. با یک مدل موش in vivo، آنها دریافتند که مدولاسیون دارویی P2X4R توسط 5-BDBD منجر به رد پیوند ریه با اختلال در جذب سلول های T در بافت آلوگرافت می شود (45). بیان بیش از حد P2X4R در سلول های CD4 به علاوه T از خون محیطی و بافت چربی در افراد چاق و سالم تشخیص داده شد که نشان دهنده نقش احتمالی P2X4R در التهاب مزمن مرتبط با چاقی است (46).

به طور کلی، این یافته‌ها بر اهمیت ایمنی P2X4R در ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​تأکید می‌کند و تحقیقات بیشتری را برای مشخص کردن نقش چند عملکردی P2X4R در ایمنی از نظر بیولوژیکی و بالینی ضروری می‌کند. این ممکن است به توسعه تعدیل کننده های ایمنی برای درمان بیماری های التهابی و جلوگیری از رد پیوند و عوارض پیوند کمک کند.

بررسی های بالینی کانال های CA2 آندولیزوزومی به علاوه در اختلالات مربوط به سیستم ایمنی

اگرچه علاقه علمی فزاینده ای به نقش کانال های Ca2 به علاوه اندولیزوزوم در ایمنی وجود دارد، مطالعات کمی وجود دارد که این کانال ها را از نظر بالینی طبقه بندی می کند. اخیراً، یک مطالعه ارتباط ژنومی در جمعیت چینی هان، TPCN2 را به عنوان یکی از چهار امضای ژن منتسب به حساسیت لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) شناسایی کرد که به عنوان یک بیماری خودایمنی مزمن شناخته می شود (14).

بیان بیش از حد قابل توجهی P2X4 در سطح پروتئین در بافت های بیماران مبتلا به کارسینوم سلول های کبدی ناشی از ویروس هپاتیت C در مقایسه با کارسینوم کبدی ناشی از ویروس هپاتیت C کشف شد (47). این یافته یک سوال بالینی را در مورد امکان هدف قرار دادن P2X4 برای تعدیل پاسخ ایمنی که به کارسینوم کبدی ناشی از ویروس هپاتیت C کمک می کند، ایجاد می کند، که مستلزم تحقیقات بیشتر برای درک نقش P2X4 در آسیب شناسی کارسینوم کبدی ناشی از ویروس هپاتیت C است.

سخنان پایانی و چشم اندازهای آینده

مجموعه‌ای از شواهد در حال تکامل به کشف عملکرد آندولیزوزومی Ca2 به علاوه سیگنال‌دهی در پاسخ‌های سلولی ایمنی ذاتی و سازگار ادامه می‌دهد. مشخص شده است که کانال‌های Ca2 پلاس اندولیزوزوم، عمدتاً TPC2 و TRPML{3}}، نقش مهمی در فاگوسیتوز در سطح جهانی دارند، با نقش‌های متمایز در مراحل مختلف فرآیند فاگوسیتوز. نکته مهم، TRPML-2 و P2X4R در تعدیل انتشار کموکاین و سیتوکین و در نتیجه اثر آنها بر التهاب نقش دارند. با این حال، مکانیسم‌های دقیق زیربنای عمل این کانال‌ها مبهم باقی می‌مانند و به بررسی بیشتر برای تعریف یک هدف بالادستی یا پایین دستی خاص برای غلبه بر مشکلات ناشی از فراگیر بودن سیگنال‌های Ca2 به علاوه در سلول‌های ما و تعدیل پاسخ ایمنی ذاتی نیاز دارند.

مطالعات اخیر نقش TRPML{0}} و P2X4 را در عملکرد سلول های ایمنی تطبیقی ​​روشن می کند و سؤالاتی را در مورد نامزدی آنها به عنوان اهداف ارزشمند برای تعدیل پاسخ های ایمنی تطبیقی ​​مطرح می کند. صرف‌نظر از کمبود شواهد بالینی، GWAS کاربردهای بالقوه TPC2 را به‌عنوان نشانگر زیستی در تعریف حساسیت به SLE در جمعیت چین نشان داد و اعتبار در گروه‌های آینده نگر از یک جمعیت متنوع را تضمین می‌کند. علیرغم ماهیت اکتشافی شواهدی که نقش سیگنال دهی اندولیزوزومی Ca2 به علاوه در فرآیندهای مختلف مرتبط با ایمنی را برجسته می کند، این مرور کوتاه بینش هایی را در مورد نقش های محوری این کانال ها در مکانیسم های خاص ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​که منجر به التهاب و اختلالات مربوط به سیستم ایمنی به‌علاوه، سؤالاتی در مورد کاربرد بالینی این کانال‌ها به‌عنوان نشانگرهای زیستی یا اهداف ایمونوتراپی برای تعدیل پاسخ‌های ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​ایجاد می‌کند.

مشارکت های نویسنده

AA در پرسش کوچک مروری-پژوهشی، جمع‌آوری داده‌ها و تفسیر مشارکت داشته و دست‌نوشته را نوشته است. JP نسخه خطی را اصلاح کرده است. همه نویسندگان به مقاله کمک کردند و نسخه ارسال شده را تایید کردند.

قدردانی

AA دریافت کننده بورسیه تحصیلی وزارت آموزش عربستان است. علاوه بر این، وزارت آموزش عربستان از تحصیلات تکمیلی AA حمایت کرد. این شکل با BioRender.com ایجاد شده است.

منابع

1. رائو آ، هوگان پی جی. سیگنال دهی کلسیم در سلول های سیستم ایمنی و خون ساز. Immunol Rev (2009) 231 (1): 5-9. doi: 10.1111/ j.1600-065X.2009.00823.x

2. Trebak M، Kinet JP. سیگنال دهی کلسیم در سلول های T Nat Rev Immunol (2019) 19(3): 154-69. doi: 10.1038/s41577-018-0110-7

3. Hann J، Bueb JL، Tolle F، Bréchard S. سیگنالینگ کلسیم و تنظیم عملکردهای نوتروفیل: هنوز راه درازی برای رفتن. J Leukocyte Biol (2020) 107 (2): 285-97. doi: 10.1002/JLB.3RU{9}}R

4. Park YJ، Yoo SA، Kim M، Kim WU. نقش مسیر سیگنالینگ کلسیم-کلسینورین-NFAT در سلامت و بیماری های خودایمنی. Front Immunol (2020) 11:195. doi: 10.3389/femme.2020.00195

5. Wajdner HE، Farrington J، Barnard C، Peachell PT، Schnackenberg CG، Marino JP Jr، و همکاران. مشخصه‌های کانال Orai و TRPC در سیگنال‌دهی کلسیم با واسطه Fcϵri و ترشح واسطه در ماست سل‌های انسانی. Physiol Rep (2017) 5(5):e13166. doi: 10.14814/phy2.13166

6. Davis LC، Morgan AJ، Galione A. کانال‌های دو منفذی تنظیم‌شده با NAADP فاگوسیتوز را از طریق Ca2 اندو لیزوزومی به‌علاوه نانودامنه‌ها، Calcineurin و Dynamin هدایت می‌کنند. EMBO J (2020) 8:e104058. doi: 10.15252/bj.2019104058

7. Stokes L، Surprenant A. تنظیم دینامیکی گیرنده P2X4 در ماکروفاژهای آلوئولی توسط فاگوسیتوز و فعال سازی کلاسیک. Eur J Immunol (2009) 39 (4): 986-95. doi: 10.1002/emoji.200838818

8. Plesch E، Chen CC، Butz E، Rosato AS، Krogsaeter EK، Yinan H، و همکاران. آگونیست انتخابی TRPML2 نقش مستقیم در آزادسازی کموکاین از سلول های ایمنی ذاتی را آشکار می کند. Elife (2018) 7:e39720. doi: 10.7554/eLife.39720

9. Arlt E، Fraticelli M، Tsvilovskyy V، Nadolni W، Breit A، O'Neill TJ، و همکاران. کمبود یا بلوک TPC1 آنافیلاکسی سیستمیک و فعالیت ماست سل را افزایش می دهد. Proc Natl Acad Sci (2020) 117(30):18068-78. doi: 10.1073/pnas.1920122117

10. Deshmane SL، Kremlev S، Amini S، Sawaya BE. پروتئین جذب کننده شیمیایی مونوسیتی-1 (MCP-1): یک مرور کلی. J Interferon Cytokine Res (2009) 29 (6): 313- 26. doi: 10.1089/jr.2008.0027

11. Sakaki H، Fujiwaki T، Tsukimoto M، Kawano A، Harada H، Kojima S. گیرنده P2X4 انتشار IL-1b و IL-18 وابسته به گیرنده P2X7 را در سلول‌های دندریتیک مشتق از مغز استخوان موش تنظیم می‌کند. . Biochem Biophys Res Commun (2013) 432 (3): 406-11. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.01.135

12. Li X، Saitoh SI، Shibata T، Tanimura N، Fukui R، Miyake K. Mucolipin 1 به طور مثبت پاسخ های TLR7 را در سلول های دندریتیک با تسهیل انتقال RNA به لیزوزوم ها تنظیم می کند. Int Immunol (2015) 27 (2): 83-94. doi: 10.1093/intimm/dxu086

13. Dayam RM، Saric A، Shilliday RE، Botelho RJ. کانال لیزوزومی Ca2 به اضافه فسفوئینوزیتید، TRPML1، برای بلوغ فاگوزوم مورد نیاز است. ترافیک (2015) 16 (9): 1010–26. doi: 10.1111/tra.12303

14. Wen L، Zhu C، Zhu Z، Yang C، Zheng X، Liu L، و همکاران. مطالعه انجمن Exome-Wide چهار مکان جدید را برای لوپوس اریتماتوز سیستمیک در جمعیت چینی هان شناسایی می کند. Ann Rheum Dis (2018) 77 (3): 417.

15. Davis LC، Morgan AJ، Chen JL، Snead CM، Bloor-Young D، Shenderov E، و همکاران. NAADP کانال های دو منفذی را روی گرانول های سیتولیتیک سلول T فعال می کند تا اگزوسیتوز و کشتن را تحریک کند. Curr Biol (2012) 22 (24): 2331-7. doi: 10.1016/j.cub.2012.10.035

16. Morgan AJ، Galione A. کانال های دو منفذی (TPC s): بحث های جاری. Bioessays (2014) 36 (2): 173-83. doi: 10.1002/bies.201300118

17. وانگ ایکس، ژانگ ایکس، دونگ ایکس پی، سامی ام، لی ایکس، چنگ ایکس، و همکاران. پروتئین های TPC کانال های یونی انتخابی سدیم فعال شده با فسفوئینوزیتید در اندوزوم ها و لیزوزوم ها هستند. Cell (2012) 151:372-83:2. doi: 10.1016/j.cell.2012.08.036

18. Brailoiu E، Churamani D، Cai X، Schrlau MG، Brailoiu GC، Gao X، و همکاران. نیاز ضروری برای کانال 1 دو منفذی در سیگنالینگ کلسیم با واسطه NAADP. J Cell Biol (2009) 186:201–9:2. doi: 10.1083/jcb.200904073

19. Zong X, Schieder M, Cuny H, Fenske S, Gruner C, Rötzer K, et al. کانال TwoPore TPCN2 واسطه Ca2 وابسته به NAADP به همراه انتشار از فروشگاه های لیزوزومی است. Pflügers Archiv-Eur J Physiol (2009) 458.5:891-9. doi: 10.1007/s{13}}سال

20. Calcraft PJ، Ruas M، Pan Z، Cheng X، Arredouani A، Hao X، و همکاران. NAADP کلسیم را از اندامک های اسیدی از طریق کانال های دو منفذی به حرکت در می آورد. Nature (2009) 459.7246:596-600. doi: 10.1038/nature08030

21. Westman J، Freeman SA، Grinstein S. نقش غیر متعارف لیزوزوم ها در فاگوسیتوز. کلسیم سلولی (2020) 91:102269. doi: 10.1016/j.ceca.2020.102269

22. Suresh B، Swaminathan A، Chakraborty K، Cui C، Becker L، Krishnan Y. لیزوزوم لوله ای، شیب یون فعال و ماکروفاژهای پویس برای فاگوسیتوز را در خود جای داده است. bioRxiv (2020). doi: 10.1101/2020.12.05.413229

23. Freeman SA, Uderhardt S, Saric A, Collins RF, Buckley CM, Mylvaganam S, et al. شارهای یون تک ظرفیتی دارای دریچه لیپیدی، ترافیک اندوسیتی را تنظیم می کنند و از نظارت ایمنی حمایت می کنند. Science (2020) 367 (6475): 301-5. doi: 10.1126/ science.aaw9544

24. Gunaratne GS، Yang Y، Li F، Walseth TF، Marchant JS. سیگنالینگ Ca2 به علاوه وابسته به NAADP، سندرم تنفسی خاورمیانه- انتقال شبه ویروس کرونا را از طریق سیستم اندولیزوزوم تنظیم می کند. کلسیم سلولی (2018) 75:30-41. doi: 10.1016/j.ceca.2018.08.003

25. Sakurai Y، Kolokoltsov AA، Chen CC، Tidwell MW، Bauta WE، Klugbauer N، و همکاران. کانال های دو منفذی ورود سلول میزبان ویروس ابولا را کنترل می کنند و هدف دارویی برای درمان بیماری هستند. Science (2015) 347 (6225): 995-8. doi: 10.1126/ science.1258758

26. Penny CJ، Vassileva K، Jha A، Yuan Y، Chee X، Yates E، و همکاران. استخراج بازدارنده های ورود ویروس ابولا داروهای تایید شده را به عنوان مسدود کننده منافذ کانال دو منفذی شناسایی می کند. Biochim Et Biophys Acta (BBA)-Mol Cell Res (2019) 1866(7):1151– 61. doi: 10.1016/j.bbamcr.2018.10.022

27. Ou X، Liu Y، Lei X، Li P، Mi D، Ren L، و همکاران. شناسایی گلیکوپروتئین اسپایک SARS-CoV-2 در ورود ویروس و واکنش متقاطع ایمنی آن با SARSov. Nat Commun (2020) 11 (1): 1-2. doi: 10.1038/s41467-020-15562-9'

28. Clementi N، Scagnolari C، D'Amore A، Palombi F، Criscuolo E، Frasca F، و همکاران. نارینگنین یک مهارکننده قدرتمند عفونت SARS-CoV-2 در شرایط آزمایشگاهی است. Pharmacol Res (2020). doi: 10.1016/j.phrs.2020.105255

29. Rosato AS، Tang R، Grimm C. کانال های کاتیونی دو منفذی و TRPML: تنظیم کننده فاگوسیتوز، اتوفاژی و اگزوسیتوز لیزوزومی. Pharmacol Ther (2020) 220:107713. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107713

30. Venkatachalam K، Wong CO، Zhu MX. نقش TRPML در قاچاق و عملکرد آندولیزوزومی. کلسیم سلولی (2015) 58 (1): 48-56. doi: 10.1016/j.ceca.2014.10.008

31. Spix B، Chao YK، Abrahamian C، Chen CC، Grimm C. کانال های کاتیونی TRPML در التهاب و ایمنی. Front Immunol (2020) 11:225. doi: 10.3389/femme.2020.00225

32. Santoni G، Morelli MB، Amantini C، Santoni M، Nabissi M، Marinelli O، و همکاران. "کانال های یونی گیرنده بالقوه ایمونو گذرا": نقش در پاسخ های التهابی با واسطه مونوسیت ها و ماکروفاژها. Front Immunol (2018) 9:1273. doi: 10.3389/fimmu.2018.01273

33. Song Y, Dayalu R, Matthews SA, Scharenberg AM. کانال های کاتیونی TRPML بخش لیزوزوم تخصصی لنفوسیت های B مهره داران را تنظیم می کند. Eur J Cell Biol (2006) 85 (12): 1253-64. doi: 10.1016/j.ejcb.2006.08.004

34. Samie M، Wang X، Zhang X، Goschka A، Li X، Cheng X، و همکاران. یک کانال TRP در لیزوزوم فاگوسیتوز ذرات بزرگ را از طریق اگزوسیتوز کانونی تنظیم می کند. Dev Cell (2013) 26 (5): 511-24. doi: 10.1016/j.devcel.2013.08.003

35. Li X, Rydzewski N, Hider A, Zhang X, Yang J, Wang W, et al. یک مکانیسم مولکولی برای تنظیم تحرک لیزوزوم برای موقعیت یابی و لوله گذاری لیزوزوم. Nat Cell Biol (2016) 18 (4): 404-17. doi: 10.1038/ncb3324

36. Goodridge JP، Jacobs B، Saetersmoen ML، Clement D، Hammer Q، Clancy T، و همکاران. بازسازی لیزوزوم های ترشحی در طول آموزش، پتانسیل عملکردی در سلول های NK را تنظیم می کند. Nat Commun (2019) 10 (1): 1-5. doi: 10.1038/s41467- 019-08384-x

37. Bretou M, Sáez PJ, Sanséau D, Maurin M, Lankar D, Chabaud M, et al. سیگنالینگ لیزوزوم مهاجرت سلول های دندریتیک را کنترل می کند. Sci Immunol (2017) 2 (16). doi: 10.1126/sciimmunol.aak9573

38. Rinkenberger N, Schoggins JW. کانال کاتیونی Mucolipin{1}} کارایی قاچاق ویروس‌های اندوسیتوز را افزایش می‌دهد. MBio (2018) 9 (1). doi: 10.1128/mBio.02314-17

39. Murrell-Lagnado RD، Frick M. P2X4 و Lysosome Fusion. Curr Opin Pharmacol (2019) 47:126-32. doi: 10.1016/j.coph.2019.03.002

40. Suurväli J، Boudinot P، Kanellopoulos J، Boudinot SR. P2x4: یک گیرنده پورینرژیک سریع و حساس. Biomed J (2017) 40 (5): 245-56. doi: 10.1016/j.bj.2017.06.010

41. ترنگ تی، سالتر مگاوات. سیگنالینگ گیرنده پورنو P2X4 در درد مزمن. سیگنالینگ پورینرژیک (2012) 8 (3): 621-8. doi: 10.1007/s{10}}

42. Kang L، Yayi H، Fang Z، Bo Z، Zhongyuan X. دکسمدتومیدین بیان P2X4 و NLRP3 را در ستون فقرات موش‌های مبتلا به درد نوروپاتیک دیابتی کاهش می‌دهد. سوتین Acta Cirurg (2019) 34 (11). doi: 10.1590/s{9}}

43. Zech A, Wiesler B, Ayata CK, Schlaich T, Dürk T, Hoßfeld M, et al. کمبود P2rx4 در موش باعث کاهش التهاب راه هوایی ناشی از آلرژن می شود. Oncotarget (2016) 7(49):80288. doi: 10.18632/oncotarget.13375

44. Han SJ، Lovaszi M، Kim M، D'Agati V، Hasko G، Lee HT. گیرنده P2X4 AKI ایسکمیک را تشدید می کند و سیگنال دهی التهابی NLRP3 لوله پروگزیمال کلیه را القا می کند. FASEB J (2020) 34 (4): 5465-82. doi: 10.1096/ fj.201903287R

45. Ledderose C، Liu K، Kondo Y، Slubowski CJ، Dertnig T، Denicoló S، و همکاران. گیرنده های P2X4 پورینرژیک و تولید ATP میتوکندریایی مهاجرت سلول های T را تنظیم می کنند. J Clin Invest (2018) 128 (8): 3583-94. doi: 10.1172/JCI120972

46. ​​Ruiz-Rodrıguez VM, Cortes-Garc ́ ıa JD, de Jesu ́'s Briones-Espinoza M, Rodrıguez-Varela E, Vega-Ca ́ ́rdenas M, Gómez-Otero A, et al. گیرنده P2X4 به عنوان یک تعدیل کننده در عملکرد گیرنده P2X در سلول های CD4 به علاوه T از خون محیطی و بافت چربی. مول ایمونول (2019) 112:369-77. doi: 10.1016/j.molimm.2019.06.009

47. خالد م، منظور س، احمد ح، آصف ع، بنگش تا، لطیف ع، و همکاران. بیان پورنوسپتور در کارسینوم کبدی ناشی از ویروس کبدی (HCV) و غیر HCV: بینشی در مورد نقش پروویریال گیرنده P2X4. Mol Biol Rep (2018) 45 (6): 2625–30. doi: 10.1007/s{12}}

تضاد منافع:

نویسندگان اعلام می کنند که این تحقیق در غیاب هر گونه روابط تجاری یا مالی که می تواند به عنوان تضاد منافع بالقوه تعبیر شود، انجام شده است.

حق چاپ © 2021 Alharbi and Parrington. این یک مقاله با دسترسی آزاد است که تحت شرایط Creative Commons Attribution License (CC BY) توزیع شده است. استفاده، توزیع، یا تکثیر در سایر انجمن‌ها مجاز است، مشروط بر اینکه نویسنده (نویسندگان) اصلی و صاحب (ها) حق نسخه‌برداری اعتبار داشته باشند و انتشار اصلی در این مجله با روش آکادمیک پذیرفته شده استناد شود. هیچ گونه استفاده، توزیع، یا تولید مثلی که با این شرایط مطابقت ندارد مجاز نیست.

For more information:1950477648nn@gmail.com