مکانیسم‌های درون‌زای محافظت عصبی: تقویت یا نبودن قسمت 2

3.3. آپوپتوز "امروز نیست".

آپوپتوز یک مرگ سلولی برنامه ریزی شده وابسته به کاسپاز (PCD) است که یکپارچگی غشای پلاسمایی سلولی و اندامک ها را حفظ می کند [113]. بی نظمی آن عامل بسیاری از سرطان ها و آسیب شناسی های عصبی یا التهابی است.

آپوپتوز یک فرآیند مرگ سلولی طبیعی است که نقش مهمی در حفظ تعادل موجودات، حذف سلول های آسیب دیده و حفظ سلامت بافت ایفا می کند. آپوپتوز همچنین در بسیاری از بیماری ها نقش کلیدی دارد.

حافظه یک زمینه تحقیقاتی بسیار مهم در فیزیولوژی و روانشناسی انسان است که مغز، سیستم عصبی و فرآیندهای روانی ما را درگیر می کند. حافظه ما توانایی ما در یادگیری، تفکر و کار را تعیین می کند.

مطالعات نشان داده اند که آپوپتوز تأثیر مهمی بر حافظه به ویژه در افراد مسن دارد. سرعت آپوپتوز سلول های مغزی در سالمندان به طور قابل توجهی تسریع می شود که منجر به کاهش توانایی شناختی، توانایی یادگیری و حافظه آنها می شود.

با این حال، بسیاری از محققان همچنین دریافته‌اند که برخی از روش‌ها می‌توانند به بازسازی و رشد سلول‌های مغزی کمک کرده و از آپوپتوز جلوگیری کنند. این روش ها شامل ورزش و رژیم غذایی مناسب، دریافت درمان، مواجهه فعالانه با استرس و غیره است.

به طور خلاصه، رابطه بین آپوپتوز و حافظه بسیار نزدیک است. روش‌های مناسب می‌تواند از آپوپتوز سلول‌های مغزی جلوگیری کند، بازسازی و رشد سلول‌های مغزی را تقویت کند و حافظه و توانایی شناختی را بهبود بخشد. بیایید به سلامتی خود توجه کنیم، با زندگی مثبت روبرو شویم و نگرش سالم تر و مثبت تری نسبت به زندگی داشته باشیم! مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی حافظه را بهبود بخشد زیرا دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش اکسیداسیون و واکنش های التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از سلامت مغز محافظت کند. سیستم عصبی علاوه بر این، سیستانچ همچنین می تواند رشد و ترمیم سلول های عصبی را تقویت کند و در نتیجه اتصال و عملکرد شبکه های عصبی را افزایش دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، توانایی یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین می تواند از بروز اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

برای بهبود حافظه کوتاه مدت، روی دانستن کلیک کنید

مرگ ناشی از کاسپاز یک فرآیند بسیار کنترل شده است که برای ایجاد مرگ سلولی نهایی نیاز به فعال سازی هماهنگ چند بازیکن دارد [114]. نشانه‌های مرگ شبیه آپوپتوز در مدل‌های موش‌های اسکلروز آمیوتروفیکالترال (ALS)، AD، یا PD یافت می‌شود، اگرچه مشخص نیست که آیا این آخرین مجری مرگ عصبی است یا خیر [115].

در طول تکامل، سلول‌ها مکانیسم‌های مختلفی را ایجاد کرده‌اند تا از مرگ خود در صورت غیرضروری جلوگیری کنند یا از PCD زودرس جلوگیری کنند. سلول ها تنها زمانی باعث مرگ آپوپتوز کارآمد می شوند که تعادل بین دستگاه های طرفدار یا ضد آپوپتوز آنها را به سمت مرگ سوق دهد.

بر اساس مدل‌های in vivo خود، مشاهده کردیم که مسیرهای RA القای اپوپتوز و همچنین مسیرهای ضد آپوپتوز و تعادل آنها منجر به مرگ جایگزین و ناشناخته‌ای می‌شود که آپوپتوز کلاسیک نیست [2].

آخرین انتشارات در این زمینه نشان می دهد که کاسپازها همچنین با بازسازی سیستم عصبی بدون ترویج مرگ سلولی عمل می کنند [116]، و فعالیت آنها به موقعیت درون سلولی آنها بستگی دارد. بنابراین، شکل‌های فعال کاسپازها که در بافت‌های تخریب‌کننده عصبی یافت می‌شوند، می‌توانند یک غیر مرتبط با مرگ داشته باشند و مرگ نورون نهایی از طریق مکانیسم‌های کشنده دیگر است.

آپوپتوز را می توان توسط مسیرهای ضد آپوپتوز که توسط سه خانواده پروتئین هدایت می شوند: پروتئین های مهارکننده FLICE، Bcl{2}} و مهارکننده های پروتئین های آپوپتوز (IAPs) مانع شد. IAP ها در یک مدل ایسکمی [27] محافظت عصبی اعمال می کنند یا از مرگ آسیب عصب MNsafter در مراحل نوزادی جلوگیری می کنند [28]. پیشنهاد می شود که IAP ها مسئول انسداد مرگ نورون ها پس از آکسوتومی در بزرگسالی باشند [29].

در همین راستا، اصلاح ترجمه‌ای از X-linked-IAP (XIAP)، که عملکرد ضد کاسپاز 3 آن را مسدود می‌کند، به‌عنوان عاملی در پاتوژنز PD توصیف شده است [117].

پیش شرطی سازی ایسکمیک، که تا حدی اثرات مضر ایسکمی را کاهش می دهد، از طریق IAP ها عمل می کند و سلول ها را قادر می سازد پس از فعال شدن آبشار کاسپاز زنده بمانند [30].

IAP همچنین اثر بقای فاکتور نوروتروفیک مشتق از سلول گلیال (GDNF) را بر روی MN ها پس از آکسوتومی نوزادان واسطه می کند [28]. سایر مسیرهای مولکولی که با تعدیل پروتئین های پرو آپوپتوز از مرگ سلولی جلوگیری می کنند، کینازهای تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی (ERK) و AKT هستند.

از این نظر، مسیر AKT با مسدود کردن آپوپتوز به عنوان یک بازیکن حامی بقا توصیف شده است [31]. AKT القاء کننده آپوپتوز p53 را با ترویج تخریب آن مهار می کند و بنابراین توانایی های پیش آپوپتوز آن را مسدود می کند [32-34].

در غیر این صورت، کاسپازها می توانند AKT را با برش آن مهار کنند، که به یک مدولاسیون دقیق بقا و مرگ سلولی اشاره می کند [118]. از طرف دیگر، فعالیت AKT فاکتورهای رونویسی پروتئین جعبه Forkhead را فسفریله می کند. آنها با آپوپتوز [119] مرتبط هستند و تغییرات آنها منجر به افزایش بقای سلولی می شود [35].

فسفوریلاسیون وابسته به AKT از FOXOها از ورود به هسته جلوگیری می کند و از القای ژن های پرو آپوپتوز مانند Bcl-2-واسطه متقابل مرگ سلولی (BIM) یا Bcl{3}} نوزده کیلودالتون پروتئین برهمکنش جلوگیری می کند. 3 (Bnip3) [119-121].

از سوی دیگر، تغییرات پس از ترانسداکشن FOXO شبکه رونویسی آنها را در سلول تنظیم می کند و آن را به جای آپوپتوز به سمت القای اتوفاژی می برد [54,121-123].

بنابراین، مدولاسیون اختصاصی خانواده FOXO راه جدیدی برای ارتقای بقای نورون ها با مهار آپوپتوز است [54،124]. در نهایت، فعالیت نورونی نیز یک محرک ضد آپوپتوز توسط دگرگونی ژن های ضد آپوپتوز وابسته به NMDA است [125،126].

برخی از این ژن‌های تنظیم‌شده به میتوکندری اجازه می‌دهند تا در برابر استرس مقاوم‌تر شوند [126] و به سلول کمک می‌کنند تا از توهین جان سالم به در ببرد.

3.4. نصب مجدد توسط Anti-Anoikis

تعامل بین سلول و ماتریکس خارج سلولی (ECM) برای ادغام صحیح عملکردی آن در بافت ضروری است. هنگامی که از این تداخل جلوگیری می شود، سلول از طریق یک PCD به نام anoikis می میرد که مسیرهای مشترک با آپوپتوز را دارد.

جالب توجه است، شکست برنامه‌های آنویکیس ذاتی، بدخیمی را به سلول‌های تومور می‌بخشد و به آنها انعطاف‌پذیری سلولی کافی برای فرار و اتصال مجدد به بافت‌های دیگر بدون مرگ می‌دهد [127,128].

عوامل اصلی این فعل و انفعالات پروتئین های اینتگرین هستند که از ترکیب و زیر واحدها تشکیل می شوند. این ترکیب ویژگی لیگاند و سیگنال دهی درون سلولی را تعیین می کند. سیگنال‌های ECM از طریق اینتگرین‌ها به نورون‌ها منتقل می‌شوند که برای شکل سلولی، بقا، تحرک، تکثیر، توسعه، اتصال عصبی و شکل‌پذیری سیناپسی ضروری هستند [129].

اینتگرین ها همچنین برای سیگنال دهی درون سلولی فاکتورهای رشد [130] که تعدیل کننده های شناخته شده بقای عصبی با مسدود کردن مکانیسم های پیش از مرگ هستند، مهم هستند.

1 زیرواحد اینتگرین برای ECMinteraction سلولی ضروری است و انسداد آن برای تحریک آنویکیس [36] و آپوپتوز عصبی [131] کافی است. علاوه بر این، سیگنال دهی درون سلولی این زیر واحد به بقای سلول های گانگلیون شبکیه مرتبط است [132]، و نقص آنها در اختلالات نورودژنراتیو وجود دارد [133].

با این وجود، سلول‌ها زیربرنامه‌های ضد آنویکیس را برای مقابله با مرگ ایجاد کرده‌اند که توسط تیروزین کینازها، GTPase‌های کوچک [128]، NF-kB [134]، PI3K/AKT، پروتونکوژن تیروزین-پروتئین کیناز (Src) یا محورهای ERK و توسط محورهای ERK آغاز می‌شوند. اتوفاژی [135,136].

NF-κB با تحریک پروتئین‌های ضد آپوپتوز مانند Bcl{3}} و IAP1 [135]، آنتی‌انوئیک‌ها را تعدیل می‌کند، در عین حال، نقش PI3K/AKT در بقای سلول به طور گسترده مستند شده است و به بقای سلول‌های تمایز یافته کمک می‌کند [36،37] . جدا شدن ECM همچنین باعث اتوفاژی می شود، که یک مکانیسم خود محافظتی است که منجر به آپوپتوز بای پس می شود [135]. این شواهد مجدداً یک شبکه پیچیده بین مکانیسم‌های محافظت از خود را نشان می‌دهند. Anoikis همچنین در مرگ عصبی پس از TBI به دلیل افزایش متالوپروتئیناز ماتریکس (MMP) که پروتئین‌های ECM را از بین می‌برد، وجود دارد [137].

بیان و سطوح MMP پس از ترومای عصبی اصلاح می‌شوند و نقش‌های متفاوتی در دژنراسیون آکسون، اسکار گلیال و بازسازی سیناپسی دارند. با توجه به بقای نورون ها، مهار MMP9 اثرات محافظتی در ایسکمی مغزی با کاهش تخریب لامینین اعمال می کند [38]. MMP ها نیز در تخریب عصبی نقش دارند [138].

مطالعات اخیر نشان داده است که مهار MMP9 دارای اثرات محافظتی در واحد حرکتی مدل موش‌های ALS [39،40] و در مدل‌های AD [41] است. بنابراین، درمان هایی برای مهار MMP های خاص به طور غیرمستقیم برنامه ضد آنوکیس را در نورون ها حفظ می کند و بقای آن را تسهیل می کند.

3.5. اسکلت سلولی و حمل و نقل موتوری

اسکلت سلولی عصبی از سه کمپلکس ساختاری مختلف تشکیل شده است: میکروتوبول‌ها (MTs)، رشته‌های میانی (IF) و میکروفیلامنت‌های اکتین. آنها عملکردهای سلولی متفاوتی دارند: MT دینامیک نوریت و دندریت را تنظیم می کند [139]، اکتین مسئول مورفولوژی سلول است [140]، و IF مکانیکی و پایداری را به ساختار اسکلت سلولی هدایت می کند [141].

نقص در کمپلکس‌های ساختاری در بیماری‌های نورودژنراتیو، نوروپاتی‌های محیطی و اختلال عملکرد سیناپسی مشاهده می‌شود و منجر به از دست دادن ستون فقرات بالغ می‌شود [141-146].

پویایی MT ها فرآیندی بسیار کنترل شده است و عدم تعادل آن می تواند عواقب مخربی برای بقای نورون یا عملکرد آکسون داشته باشد [142]، در حالی که تثبیت آن مرگ نورون ها را مسدود می کند [147] و رشد آکسون ها را در سیستم عصبی مرکزی تسریع می کند [148].

به طور دقیق‌تر، ساختارهای اسکلت سلولی راه‌آهن هستند، در حالی که پروتئین‌های موتوری تکینزین و دینئین قطارهایی هستند که محموله را به ترتیب با حمل و نقل انتروگراد یا رتروگراد منتقل می‌کنند. بنابراین، کمپلکس های حرکتی نیز برای بقای نورون ها ضروری هستند.

خانواده کینزین توسط اعضای کینزین-1 (با نام تاریخی KIF5c) و کینزین-3 (KIF1A، KIF1B و KIF1B) تشکیل می‌شوند [149]. KIF5c غنی شده با MNs [150] است و فرسایش ژنتیکی آن با بیماری های MN و فلج مرتبط است [149,151].

اخیراً در پاتوژنز ALS اشاره شده است [152]. اختلال در تعامل آن با MTs منجر به دژنراسیون آکسون و متعاقب آن مرگ نورون می شود [153].

اختلال KIF5c منجر به اختلالات پویایی میتوکندری می شود که بسته به محرک ها منجر به بقای عصبی یا مرگ می شود. علاوه بر این، KIF5c عملکرد میتوکندری را به خوبی تنظیم می کند، به سلامت سلولی تبدیل می شود (به بخش 3.6 زیر مراجعه کنید.) [42]، و تعدیل آن ممکن است محافظت عصبی را تقویت کند. تجمعات پروتئینی، مانند آمیلوئید، تأثیر مضری بر پایداری KIF5a دارند که منجر به اختلال در حرکت و عملکرد میتوکندری می شود [154].

پروتئین های رتروگراد همچنین محافظت عصبی را اعمال می کنند. آنها داینئین ها هستند و کمپلکس های چند پروتئینی هستند که توسط پروتئین های مختلف تشکیل شده اند و چسب p150 (dynactin1/DCNT1) فراوان ترین زیرواحدها هستند.

یک زیرواحد 1 ناکارآمد دیناکتین (DCTN1) به عنوان مدل موش ALS استفاده شده است، و جهش آن باعث یک انتقال آکسونی معیوب می شود که منجر به یک فنوتیپ شبیه ALS در موش می شود [155،156].

موش‌های KO MN مرگ وابسته به سن را نشان می‌دهند که با انسداد اتوفاژی همراه است [157]. DCTN1 نقش واضحی در انتقال واکوئل اتوفاژیک درون بدن عصبی دارد و اختلال آن باعث تجمع آمفیزوم در آکسون های دیستال می شود که منجر به فنوتیپ AD مانند می شود [158].

پروتئین لیزوزومی با تعامل Rab dyneinadaptor (RILP) نقش مهمی در اتوفاگوزومبیوژنز و انتقال دارد و مهار آن باعث تجمع فرآیند اتوفاژی می شود [44]. در مجموع، مشاهده شده است که اختلال عملکرد MT، همراه با کینزین و دیناینابران موضعی منجر به کاهش عملکرد می شود. اختلال عملکرد، که باعث تجمع اتوفاگوزومی و دیستروفی پیش سیناپسی در پس از میلاد می شود [159].

بیان بیش از حد اینوستئوکلاست DCTN1 از مرگ آپوپتوتیک جلوگیری می کند، که نشان می دهد پروتئین های حرکتی نیز نقشی در جلوگیری از مرگ سلولی در سایر انواع سلول ها و بافت ها دارند [43]. به طور خلاصه، کاهش انتقال آکسونی در بسیاری از بیماری های عصبی و پس از آسیب سیستم عصبی وجود دارد. این نقص منجر به تغییراتی در ساختار MT و/یا موتورهای مولکولی مورد نیاز برای انتقال آکسونی می شود [5].

حمل و نقل آکسونی مناسب برای عملکرد طبیعی نورون‌ها حیاتی است و اختلالات در این فرآیند به نابودی نورون‌ها کمک می‌کند. تقویت ماشین‌های انتقال سلول، یا از طریق تثبیت اسکلت سلولی یا افزایش سطح/فعالیت پروتئین حرکتی، با ایجاد مجدد شار اتوفاژی صحیح در نورون، محافظت کننده عصبی است [5].

3.6. عملکرد خوب میتوکندری

عملکرد نورون ها به تعادل انرژی و کلسیم (Ca{0}}) بستگی دارد، بنابراین عملکرد میتوکندری برای آنها بسیار مهم است. میتوکندری اندامک های ساکن نیستند. آنها شکل، اندازه، تعداد یا مکان‌یابی را در داخل سلول تغییر می‌دهند و می‌توانند برای انطباق با تقاضای سلولی با شکافت تقسیم شوند.

آنها از طریق چرخه اسید تری کربوکسیلیک (TCA) و فسفوریلاسیون اکسیداتیو (OXPHOS) از طریق زنجیره انتقال الکترون (ETC) انرژی تولید می کنند. فعال شدن OXPHOS منجر به ROS می شود که دارای طیف گسترده ای از عملکردها (تمایز، اتوفاژی، پاسخ ایمنی) در فیزیولوژیک است. سطوح [160] و بازسازی آکسون [60].

با این وجود، در سطوح فوق فیزیولوژیکی، ROS مضر هستند زیرا باعث آسیب به لیپیدها، DNA و پروتئین ها می شوند.

این تغییرات با بیماری های عصبی، SCI و TBI مرتبط است. میتوکندری ها همچنین به عنوان تنظیم کننده اصلی بقای نورون ها از طریق درگیری در مسیرهایی که مرگ نورون ها را تعدیل می کنند، عمل می کنند.

For more information:1950477648nn@gmail.com