Ertugliflozin، Renoprotection و مخدوش کننده بالقوه توسط تحلیل عضلانی. پاسخ به Groothof D، پست A، Gans ROB و همکاران [نامه]

اختصارات

CKDبیماری مزمن کلیه

HF نارسایی قلبی

SGLT2 هم انتقال دهنده سدیم-گلوکز 2

ارزیابی VERTIS CV اثربخشی و ایمنی ERTugliflozin پیامدهای قلبی عروقی

گیاه ارگانیک برای عملکرد کلیه

به سردبیر: مایلیم از گروتوف و همکاران برای نامه متفکرانه آنها در مورد رابطه بین توده عضلانی و محافظت از کلیه، به ویژه تغییرات درeGFRدر طول زمان با استفاده از مهارکننده های هم انتقال دهنده سدیم-گلوکز 2 (SGLT2) [1]. همانطور که نویسندگان نشان می‌دهند، مهارکننده‌های SGLT2، از جمله ارتوگلیفلوزین، باعث کاهش وزن تقریباً 2 تا 3 کیلوگرمی در اکثر کارآزمایی‌ها در افراد مبتلا بهدیابت نوع 2شیرین باحفظ عملکرد کلیه. گروتوف و همکاران در نامه خود این فرضیه را مطرح کردند که این کاهش وزن بدن حداقل تا حدی ناشی از "از دست دادن قابل توجه توده عضلانی" است و این ممکن است تا حدی با واسطه کاهش کراتینین سرم از طریق کاهش تولید کراتینین، محافظت از کلیه را تقلید کند. . در سناریوی آنها، حفاظت از کلیه تا حدی یک پدیده بیوشیمیایی است که به کاهش تولید کراتینین مربوط می شود، نه حفظ عملکرد کلیه و پاکسازی املاح.

یکی از ملاحظات مهم در برابر فرضیه ارائه شده توسط گروتوف و همکاران، این استالگوی عملکرد کلیهتغییر در مقایسه با تغییر وزن بدن در طول زمان پس از استفاده از مهارکننده SGLT2. مهارکننده‌های SGLT2 یک اثر همودینامیک حاد اولیه را القا می‌کنند که با کاهش eGFR مشخص می‌شود، که معمولاً حداکثر بین 4 تا 8 هفته است، و پس از آن 12 تا 16 هفته به حالت اولیه باز می‌گردد [2]. کاهش وزن بدن با مهارکننده های SGLT2 بسیار سریع است، با حداکثر اثرات در 4 تا 8 هفته اولیه مشاهده می شود که پس از آن در طول زمان باقی می ماند. این تغییرات اولیه تا حد زیادی به دلیل کاهش حجم آب بدن است [3]. بر این اساس، توالی زمانی تغییرات eGFR و وزن بدن ناهمزمان هستند و بنابراین، بعید است که از نظر فیزیولوژیکی مرتبط باشند.

یک ملاحظه مهم در برابر فرضیه ارائه شده توسط Groothof و همکاران، الگوی تغییر عملکرد کلیه در مقایسه با تغییر وزن بدن در طول زمان به دنبال استفاده از مهارکننده SGLT2 است. مهارکننده‌های SGLT2 یک اثر همودینامیک حاد اولیه را القا می‌کنند که با کاهش eGFR مشخص می‌شود، که معمولاً حداکثر بین 4 تا 8 هفته است، و پس از آن 12 تا 16 هفته به حالت اولیه باز می‌گردد [2]. کاهش وزن بدن با مهارکننده های SGLT2 بسیار سریع است، با حداکثر اثرات در 4 تا 8 هفته اولیه مشاهده می شود که پس از آن در طول زمان باقی می ماند. این تغییرات اولیه تا حد زیادی به دلیل کاهش حجم آب بدن است [3]. بر این اساس، توالی زمانی تغییرات eGFR و وزن بدن ناهمزمان هستند و بنابراین، بعید است که از نظر فیزیولوژیکی مرتبط باشند.

فراتر از این تفکیک زمانی، داده های موجود تغییر ثابتی در توده عضلانی در پاسخ به مهار SGLT2 در هر دو جهت نشان نداده اند. در واقع، در چهار [4-7] از شش کارآزمایی [4-9] با داپاگلیفلوزین (که از نظر دارویی شبیه ارتوگلیفلوزین است) که توسط نویسندگان نقل شده است، هیچ تأثیری بر اندازه گیری های توده بدون چربی وجود نداشت [10]، در حالی که کارآزمایی اخیر با مقایسه کننده فعال (گلی بن کلامید) افزایش نسبت توده لاغر به کل بدن با استفاده از داپاگلیفلوزین را نشان داد [11]. علاوه بر اثرات جهت‌گیری ناسازگار بر اندازه‌گیری‌های توده بدون چربی بدن، ما همچنین می‌خواهیم تاکید کنیم که، حتی اگر تغییراتی در توده بدون چربی بدن اتفاق افتاده باشد، این متغیر از عوامل متعددی از جمله محتوای ماهیچه‌ای و آب تشکیل شده است. بر این اساس، در سناریوی بعید که توده بدون چربی تحت تأثیر مقادیر پیشنهاد شده در چندین آزمایش [10] قرار گرفت، حداقل 50 درصد از کاهش توده بدون چربی به طور کلی<1.0 kg is accounted for by water loss [12]. From a quantitative perspective, this degree of muscle mass loss would not contribute to changes in eGFR in a clinically meaningful way over time.

مجموعه سومی از مشاهدات که تغییر وزن بدن (به عنوان جایگزینی برای توده عضلانی) و محافظت از کلیه را بعید می‌سازد، از دیگر گروه‌های آزمایشی آمده است [13-15]. ما اکنون از کارآزمایی‌های اختصاصی بر روی بیماران مبتلا به بیماری کلیوی می‌دانیم که مهارکننده‌های SGLT2 به طور قابل‌توجهی خطر پیشرفت بیماری مزمن کلیوی (CKD) را کاهش می‌دهند، حتی در بیمارانی با سطح پایه eGFR به کمتر از 25 میلی‌لیتر در دقیقه-1 [1.73 متر]-2، از جمله کسانی که دیابت نوع 2 ندارند [13، 14]. نکته مهم، در بیماران بدون دیابت و مبتلایان به eGFR<30 ml min−1 [1.73 m]−2, the effects of SGLT2 inhibitors on glycaemic control and body weight are clinically negligible or neutral and, yet, profound kidney protection has been observed (not just based on eGFR decline but also on the number of events of end-stage kidney disease) [14, 15]. Importantly, this protection has been reported in heart failure (HF) trials, which also included individuals with CKD stage 4 and those without diabetes [16]. Although the evaluation of the ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes (VERTIS CV) trial (ClinicalTrials.gov registration no. NCT01986881) did not enroll individuals with CKD stage 4 or necessarily include those at risk of CKD progression [17], as the authors point out, the same principles likely apply in VERTIS CV [18].

با توجه به نکته نویسندگان مبنی بر اینکه «تخریب عضلانی مرتبط با درمان» ممکن است نیاز به شروع دیالیز را پنهان کند، تغییرات در وزن بدن و توده عضلانی مرتبط، در صورت وجود، خیلی زود پس از شروع درمان با مهارکننده SGLT2 رخ می دهد. هیچ نشانه ای وجود ندارد که وزن بدن به عنوان جایگزینی برای تغییرات توده عضلانی در طول زمان در طول آزمایشات به مدت 3-4 سال عمل می کند [17]. به طور خاص، کاهش وزن بدن در اوایل شروع درمان با مهارکننده SGLT2 کاهش می یابد و با درمان مزمن کاهش نمی یابد [17]. بر این اساس، کاهش وزن قبلی بدن که پیشرونده نیست، روند eGFR را تغییر نمی‌دهد و بنابراین، تأثیری بر تصمیم‌گیری مربوط به شروع دیالیز نخواهد داشت.

علاوه بر این، تصمیم برای شروع دیالیز تنها بر اساس فاکتورهای بیوشیمیایی (به عنوان مثال eGFR) گرفته نمی‌شود و می‌تواند در ارتباط با سایر پارامترهای بالینی، مانند سطوح الکترولیت و علائم و/یا علائم اضافه بار حجمی [19] اتخاذ شود. از این رو، پیشنهاد نویسنده مبنی بر اینکه مهارکننده‌های SGLT2 ممکن است شروع دیالیز را با کاهش هیپرولمی به تأخیر بیندازند، قابل قبول است، زیرا این درمان‌ها خطر بستری شدن برای HF را در طول کارآزمایی‌ها، از جمله VERTIS CV [17] کاهش می‌دهند و اجتناب از هیپرولمی ممکن است یک مزیت اضافی در عمل نفرولوژی روش‌های دیگر برای بهبود ویژگی‌های عملیاتی معادلات eGFR (از جمله مواردی که از سیستاتین C استفاده می‌کنند) برای شناسایی بهتر CKD و تصمیم‌گیری در مورد مدیریت آن مورد استقبال قرار می‌گیرند، اگرچه داده‌های موجود نشان داده‌اند که اثرات مهارکننده‌های SGLT2 بر عملکرد کلیه، صرف‌نظر از پاکسازی، سازگار است. روش مورد استفاده [20-22].

تشکر و قدردانی نویسندگان مایلند از شرکت کنندگان، خانواده های آنها و همه محققین دخیل در مطالعه VERTIS CV تشکر کنند. فهرست محققین را می توان در انتشار اولیه [11] یافت. نگارش پزشکی و/یا کمک ویراستاری توسط M. Hammad و I. Norton، هر دو از Scion (لندن، بریتانیا) ارائه شد. این کمک توسط Merck Sharp & Dohme Corp.، یکی از شرکت‌های تابعه Merck & Co., Inc. (Kenilworth، NJ، ایالات متحده آمریکا) و Pfizer Inc. (نیویورک، نیویورک، ایالات متحده آمریکا) تامین شد. در دسترس بودن داده ها خط مشی اشتراک گذاری داده، از جمله محدودیت ها، Merck Sharp & Dohme Corp.، یکی از شرکت های تابعه Merck & Co., Inc. (Kenilworth، NJ، ایالات متحده)، در http://engagezone.msd.com/ موجود است. ds{1}} documentation.php. درخواست‌های دسترسی به داده‌های مطالعه بالینی را می‌توان از طریق سایت EngageZone یا از طریق ایمیل به آدرس: dataaccess@merk.com ارسال کرد. کمک مالی برای نوشتن و/یا کمک تحریریه پزشکی برای این نامه توسط Merck Sharp & Dohme Corp.، یکی از شرکت‌های تابعه Merck & Co., Inc. (Kenilworth، NJ، ایالات متحده آمریکا) و Pfizer Inc. (نیویورک، نیویورک، ایالات متحده آمریکا) حمایت شد. . مطالعه VERTIS CV توسط Merck Sharp & Dohme Corp.، یکی از شرکت‌های تابعه Merck & Co., Inc. (Kenilworth، NJ، USA) با همکاری شرکت Pfizer تأمین مالی شد. حامیان مالی در طراحی، جمع‌آوری، تجزیه و تحلیل مطالعه مشارکت داشتند. ، و تفسیر داده ها، و همچنین بررسی داده ها از اطلاعات ارائه شده در نسخه خطی.

روابط و فعالیت های نویسندگان DZIC هزینه های مشاوره یا حق الزحمه سخنرانی یا هر دو را از Bristol-Myers Squibb, Novo Nordisk, Mitsubisis-Tanabe, MAZE, Janssen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, AstraZeneca, Merck & Co., Inc دریافت کرده است. .، Prometic و Sanofi، و وجوه عملیاتی را از Janssen، Boehringer Ingelheim-Eli Lilly، Sanofi، AstraZeneca، Novo Nordisk and Merck & Co., Inc.، Prometic، و Sanofi دریافت کرده است و وجوه عملیاتی را از Janssen، Boehringer Ingelheim دریافت کرده است. , Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca and Merck & Co., Inc. BC برای فعالیت های زیر هزینه دریافت کرده است: هیئت های مشاوره برای AstraZeneca، Merck Sharp & Dohme Corp.، یکی از شرکت های تابعه Merck & Co., Inc. (Kenilworth، NJ ، ایالات متحده آمریکا)، Novo Nordisk، Sanofi، و Servier. و دفتر بلندگو برای AstraZeneca، Eli Lilly، Merck Sharp & Dohme Corp.، یکی از شرکت های تابعه Merck & Co., Inc. (Kenilworth، NJ، ایالات متحده آمریکا)، Novo Nordisk، Sanofi، و Takeda. FC از Abbott، AstraZeneca، Bayer، Boehringer Ingelheim، Bristol-Myers Squibb، Merck Sharp & Dohme، Novo Nordisk، و Pfizer و همچنین کمک هزینه های تحقیقاتی از شورای تحقیقات سوئد، بنیاد قلب و ریه سوئد، و پادشاه دریافت کرده است. بنیاد گوستاو پنجم و ملکه ویکتوریا SD-J کارآزمایی‌های بالینی را برای AstraZeneca، Novo Nordisk، Inc.، و Boehringer Ingelheim رهبری کرده است، هزینه‌هایی را از AstraZeneca، Boehringer Ingelheim، Janssen، Merck & Co.، Inc.، و Sanofi دریافت کرده است و دارای سهام در Jana Care است، Inc. و Aerami Therapeutics. DKM نقش رهبری در کارآزمایی‌های بالینی برای AstraZeneca، Boehringer Ingelheim، CSL Behring، Eisai، Esperion، GlaxoSmithKline، Janssen، Lexicon، Merck & Co.، Inc.، Novo Nordisk، و Sanofi USA داشته است و هزینه‌های مشاوره را از AstraZeneca دریافت کرده است. Bayer، Boehringer Ingelheim، Lilly USA، Merck & Co.، Inc.، Pfizer، Novo Nordisk، Metavant، Afimmune، و Sanofi. RP هزینه های زیر را دریافت کرده است (به موسسه خود ارسال می شود): هزینه های سخنران از Novo Nordisk. هزینه های مشاوره از Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Scohia Pharma Inc., و Sun Pharmaceutical Industries. و کمک های مالی از Lexicon Pharmaceuticals، Hanmi Pharmaceuticals Co.، Novo Nordisk، Poxel SA، و Sanofi. WJS برای عضویت در هیئت مشورتی ertugliflozin Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA) هزینه دریافت کرده است. RF یک کارمند و سهامدار Pfizer Inc است. MM یک کارمند MSD UK است و ممکن است دارای سهام و/یا گزینه های سهام در Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA) باشد. AP یکی از کارکنان Merck Sharp & Dohme Corp.، یکی از شرکت‌های تابعه Merck & Co., Inc. (Kenilworth، NJ، ایالات متحده آمریکا) است و ممکن است دارای سهام و/یا گزینه‌های سهام در Merck & Co., Inc. (Kenilworth, نیوجرسی، ایالات متحده آمریکا). CPC کمک های مالی و هزینه های شخصی را از شرکت Pfizer و از Merck & Co., Inc. در طول انجام مطالعه گزارش می کند. CPC همچنین کمک‌های مالی و هزینه‌های شخصی را از Amgen، Boehringer Ingelheim، Bristol-Myers Squibb و Janssen، کمک‌های مالی از Better Therapeutics، Daiichi Sankyo Novo Nordisk، و هزینه‌های شخصی از Aegerion/Amryt، Alnylam، Amarin، Applied Therapeutics، Ascendia، گزارش می‌کند. Therapeutics، Innovent، Kowa، Sanofi، Eli Lilly، Lexicon، Rhoshan و Sanofi خارج از اثر ارسالی. CPC در هیئت‌های نظارت بر داده‌ها و ایمنی برای اداره جانبازان، درمان کاربردی و Novo Nordisk خدمت می‌کند.

بیانیه مشارکت همه نویسندگان مسئول تهیه پیش نویس مقاله و/یا بازنگری انتقادی آن برای محتوای فکری مهم بودند. همه نویسندگان نسخه را برای انتشار تایید کردند. دسترسی آزاد این مقاله دارای مجوز Creative Commons Attribution 4 است.0 مجوز بین‌المللی، که اجازه استفاده، اشتراک‌گذاری، اقتباس، توزیع، و تکثیر را در هر رسانه یا قالبی می‌دهد تا زمانی که اعتبار مناسب را به نویسنده اصلی بدهید. (s) و منبع، پیوندی به مجوز Creative Commons ارائه دهید و نشان دهید که آیا تغییراتی ایجاد شده است یا خیر. تصاویر یا سایر مطالب شخص ثالث در این مقاله در مجوز Creative Commons مقاله گنجانده شده است، مگر اینکه در خط اعتباری مطالب به شکل دیگری مشخص شده باشد. اگر مطالب در مجوز Creative Commons مقاله گنجانده نشده است و استفاده مورد نظر شما توسط مقررات قانونی مجاز نیست یا از استفاده مجاز فراتر می رود، باید مستقیماً از دارنده حق نسخه برداری مجوز دریافت کنید. برای مشاهده یک کپی از این مجوز، به http://creativecommons.org/licenses/by/4 مراجعه کنید.{4}}/.

مراجع

1. Groothof D، Post A، Gans ROB، Bakker SJL (2021) Ertugliflozin، محافظت مجدد و مخدوش بالقوه توسط تحلیل عضلانی. دیابت شناسیhttps://doi.org/10.1007/s00125-021-05614-0

2. Cherney DZI, Heerspink HJL, Frederich R et al (2020) اثرات ارتوگلیفلوزین بر عملکرد کلیوی طی 104 هفته درمان: تجزیه و تحلیل تعقیبی از دو کارآزمایی تصادفی شده و کنترل شده. Diabetologia 63 (6): 1128-1140. https://doi.org/10.1007/s00125-020-05133-4 3. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, List J (2013) داپاگلیفلوزین یک داروی تنظیم کننده گلوکز با خواص دیورتیک در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 است. Diabetes Obes Metab 15(9):853-862. https://doi.org/10.1111/dom.12127

4. Kosugi R, Nakatani E, Okamoto K, Aoshima S, Arai H, Inoue T (2019) اثرات مهارکننده‌های هم‌ترانسپورتر سدیم-گلوکز 2 (داپاگلیفلوزین) بر میزان مصرف غذا و سطح فاکتور رشد فیبروبلاست پلاسما 21 در بیماران دیابتی نوع 2. Endocr J 66(8):677-682. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ{12}}. Lundkvist P، Sjöström CD، Amini S، Pereira MJ، Johnsson E، Eriksson JW (2017) داپاگلیفلوزین یک بار در روز و اگزناتید یک بار در هفته درمان دوگانه: یک مطالعه تصادفی، کنترل شده با دارونما، مرحله دوم هفته ای 24- هفته ای برای بررسی اثرات روی بدن وزن و پیش دیابت در بزرگسالان چاق بدون دیابت. Diabetes Obes Metab 19(1):49-60.https://doi.org/10.1111/dom.12779

6. Sugiyama S, Jinnouchi H, Kurinami N et al (2018) داپاگلیفلوزین توده چربی را بدون تأثیر بر توده عضلانی در دیابت نوع 2 کاهش می دهد. J Atheroscler Thromb 25(6):467-476. https://doi.org/10.5551/jat. 40873

7. Tobita H، Sato S، Miyake T، Ishihara S، Kinoshita Y (2017) اثرات داپاگلیفلوزین بر ترکیب بدن و آزمایشات کبدی در بیماران مبتلا به استئاتوهپاتیت غیرالکلی مرتبط با دیابت نوع 2: یک مطالعه آینده نگر، برچسب باز، کنترل نشده. Curr The Res Clin Exp 87:13-19. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2017. 07.002

8. Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, et al (2012) اثرات داپاگلیفلوزین بر وزن بدن، توده چربی کل و توزیع بافت چربی منطقه ای در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با کنترل ناکافی گلیسمی روی متفورمین. J Clin Endocrinol Metab 97 (3): 1020-1031. https://doi.org/10.1210/jc. 2011-2260

9. Fadini GP, Bonora BM, Zatti G, et al (2017) اثرات داپاگلیفلوزین بازدارنده SGLT2 بر کلسترول HDL، اندازه ذرات و ظرفیت خروج کلسترول در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2: یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده با دارونما. دیابت قلبی عروقی 16 (1): 42

10. Post A، Groothof D، Eisenga MF، Bakker SJL (2020) مهارکننده‌های هم‌رساننده سدیم-گلوکز 2 و پیامدهای کلیوی: محافظت مجدد واقعی، از دست دادن توده عضلانی یا هر دو؟ J Clin Med 9(5): 1603. https://doi.org/10.3390/jcm9051603