تکامل و پیشرفت واکسن‌های MRNA در درمان ملانوما: چشم‌اندازهای آینده

خلاصهواکسن‌های mRNA که آنتی‌ژن‌های تومور را کد می‌کنند، ممکن است قادر باشند سیستم ایمنی میزبان را در برابر سلول‌های سرطانی حساس کنند و نمایش آنتی‌ژن و پاسخ ایمنی را افزایش دهند. از زمان شیوع همه‌گیری COVID{0}}، علاقه به واکسن‌های mRNA افزایش یافته است، زیرا واکسیناسیون علیه ویروس به عنوان اقدامی برای محدود کردن گسترش بیماری عمل می‌کند. با توجه به اینکه ایمونوتراپی سنگ بنای درمان ملانوم در چندین دهه گذشته بوده است، تقویت بیشتر ایمنی ذاتی توسط واکسن‌های mRNA هدفمند می‌تواند دستاورد محوری بعدی در درمان ملانوما باشد. داده های پیش بالینی بدست آمده از مدل های سرطان موش، شواهدی از توانایی واکسن های mRNA در القای پاسخ های ایمنی میزبان در برابر سرطان ارائه کرده است. علاوه بر این، پاسخ‌های ایمنی خاصی در بیماران ملانومایی که واکسن‌های mRNA دریافت می‌کنند مشاهده شده است، در حالی که کارآزمایی اخیر KEYNOTE{1}} ممکن است ادغام واکسن mRNA-4157/V940 را در الگوریتم درمان ملانوم، در ترکیب با ایمنی، ثابت کند. مهار ایست بازرسی همانطور که داده‌های موجود بیشتر مورد آزمایش و بررسی قرار می‌گیرند، محققان در حال حاضر در مورد این رمان، مسیر امیدوارکننده در درمان سرطان، اشتیاق پیدا کرده‌اند.

کلید واژه ها: mRNA؛ واکسن ها؛ ملانوما؛ سرطان؛ ایمونوتراپی

مزایای مکمل سیستانچ - ضد تومور

1. معرفی

از آنجایی که mRNA به عنوان یک واسطه رونویسی ژن ضروری و قوی شناخته شد [1]، القای مصنوعی بیان پروتئین در کشت های سلولی و مدل های موش به طور گسترده در تحقیقات سرطان استفاده شده است [2-4]. در طول دهه 1990-2000، چندین تلاش برای ساخت واکسن ضد سرطان مبتنی بر mRNA در سطح بالینی، با استفاده از بیان القایی آنتی ژن‌های سرطانی تثبیت‌شده مانند آنتی ژن کارسینومبریونیک (CEA) و گلیکوپروتئین 100 (gp100) انجام شد. [5-7]. با این وجود، واکسن‌های مبتنی بر mRNA تا زمان شیوع همه‌گیری کووید{12}} تا حد زیادی در عمل بالینی گنجانده نشده بودند، عمدتاً به دلیل فقدان ابزارهای علمی و فنی کافی برای اطمینان از اثر ایمنی‌زایی و همچنین پایداری آنها [8] ,9]. در طول دهه های گذشته، تخصص در مورد تولید واکسن mRNA به تدریج افزایش یافت و در نهایت به آنها اجازه داد تا به نقطه عطف حفاظتی اولیه در برابر همه گیری اخیر تبدیل شوند [8،9]. در واقع، طی سال‌های 2020-2021، واکسن‌های Pfifizer و Moderna mRNA در آزمایش‌های بالینی مورد مطالعه قرار گرفتند، به طور رسمی تأیید شدند و در تلاش برای محدود کردن شیوع ویروس و کاهش شدت تظاهرات بالینی آن در افراد آلوده، در اختیار عموم قرار گرفتند. افراد [10-12]. در این زمینه، علاقه علمی به واکسن‌های mRNA به عنوان یک درمان ضد نئوپلاستیک احیا شده است. واکسن‌های mRNA واسطه ارائه آنتی ژن می‌شوند، زیرا توسط سلول‌های دندریتیک ترکیب می‌شوند، که در نتیجه آنتی‌ژن‌های سرطانی کدگذاری شده با واکسن را بر روی سطح خود بیان می‌کنند، بنابراین سیتوتوکسیک CD8 پلاس و همچنین CD4 کمکی به‌علاوه فعال‌سازی سلول‌ها را افزایش می‌دهند و در عین حال آزادسازی واسطه‌های التهابی را افزایش می‌دهند [13] . از این رو، آنها یک روش امیدوارکننده برای ارائه اطلاعات ژنتیکی به سلول‌های ایمنی بدون تداخل با ساختار DNA هسته‌ای یا تأثیرگذاری بر بیان پروتئین سلولی به صورت دائمی نشان می‌دهند، زیرا mRNA به هسته سلول نفوذ نمی‌کند، که ممکن است جهش‌های خطرناکی را ایجاد کند [8،9،14] ، 15]. علاوه بر این، mRNA ممکن است بدون ناقل های ویروسی یا پلاسمیدی منتقل شود، به طور طبیعی توسط سلول میزبان حل می شود، و تولید آن در مقایسه با درمان های مرتبط با DNA هزینه کمتری دارد، و حتی تجویز ایمن تر و تولید در مقیاس بزرگ را ممکن می سازد [8،9،13، 16،17]. واکسن‌های mRNA ممکن است در شرایط خارج از بدن تجویز شوند. سلول های ارائه دهنده آنتی ژن - مانند سلول های دندریتیک - از بیمار جدا می شوند، با واکسن mRNA به منظور القای بیان آنتی ژن های کدگذاری شده با mRNA انکوبه می شوند و در نهایت دوباره به میزبان معرفی می شوند. یک رویکرد جایگزین شامل تجویز مستقیم واکسن mRNA به بیمار است و به ساختار واکسنی ایمن نیاز دارد که با ادغام مجتمع‌های کاتیونی تثبیت‌کننده مانند پروتامین (یک پروتئین قلیایی رزین مانند) و پلیمرهایی مانند پلی اتیلن ایمین امکان‌پذیر می‌شود [8،9]. ، 18]. پیشرفت‌های اخیر فناوری منجر به توسعه نانوذرات لیپیدی شده است که به‌عنوان بردارهای mRNA مورد استفاده قرار می‌گیرند و mRNA را با خیال راحت به داخل سیتوپلاسم منتقل می‌کنند، زیرا هم پایدار هستند و هم مستعد اندوسیتوز هستند، بدون اینکه در عملکرد mRNA بارگذاری شده تداخل ایجاد کنند [8،9،18]. در دهه های اخیر، فرآیند تولید واکسن mRNA به طور گسترده مورد بررسی و پالایش قرار گرفته است. رونویسی مولکول mRNA درگیر در شرایط آزمایشگاهی، بر اساس توالی DNA که آنتی ژن مورد نظر را کد می کند، انجام می شود، که دومی در یک پلاسمید خطی شده گنجانده شده است [8،9،18]. با فرار از تخریب توسط RNase های خارج سلولی (آنزیم های تجزیه کننده mRNA)، کسری از mRNA تجویز شده توسط اندوسیتوز وارد سیتوپلاسم سلول مورد نظر می شود تا توسط دستگاه ریبوزومی به پروتئین ها ترجمه شود. پروتئین حاصل ممکن است به صورت خارج سلولی آزاد شود یا منتقل شود و در سطح خارج سلولی قرار گیرد و به پروتئین های کلاس I یا II MHC (کمپلکس اصلی سازگاری بافتی) متصل شود [8،9،18]. همانطور که قبلا ذکر شد، با توجه به ماهیت ضعیف mRNA و حضور گسترده RNaseهای خارج سلولی، ثبات کلیدی برای واکسیناسیون mRNA کارآمد است. ایجاد یک واکسن mRNA قوی را می توان با ترکیب 50 و 30 ناحیه ترجمه نشده، که ناحیه رمزگذاری را در بر می گیرد، به دست آورد و از تخریب آن جلوگیری می کند. پوشاندن با متیلاسیون ناحیه 50، و اتصال دم پلی (A) (توالی از آدنوزین منوفسفات های متعدد) به ناحیه 30، هر دو برای تثبیت بیشتر توالی mRNA استفاده می شوند [8،9،18]. درمان های مبتنی بر mRNA دارای پتانسیل گسترده ای هستند. آنها ممکن است در برابر بدخیمی ها، بیماری های عفونی و آلرژی استفاده شوند. در سرطان شناسی، هدف واکسیناسیون mRNA، صرف نظر از روش تجویز یا توالی های رمزگذاری شده، تقویت نظارت ایمنی و تقویت فعالیت سیستم ایمنی میزبان در برابر سلول های سرطانی است [8،9،16،18]. پروتئین‌های هدف کدگذاری شده توسط توالی‌های واکسن mRNA که در زمینه سرطان‌شناسی بررسی شده‌اند، به یکی از سه دسته اصلی تعلق دارند: 1. نئوآنتی‌ژن‌ها یا اشکال پروتئین جهش‌یافته که منحصراً توسط تومور بیان می‌شوند، به دلیل تغییرات DNA، اتصال mRNA جایگزین، یا تغییرات پس از رونویسی. آنها با ایمنی زایی بالا و اختصاصی تومور مشخص می شوند و ممکن است با نوع تومور مرتبط باشند یا حتی آنتی ژن های شخصی و اختصاصی بیمار باشند [19]. 2. آنتی ژن های مرتبط با تومور، که ممکن است در بافت طبیعی یافت شوند، بیان آنها از نظر کمی یا ساختاری از الگوهای طبیعی منحرف می شود، مانند MAGE-A3 (شماره خانواده MAGE A3)، NY-ESO{75}} (صفحه سنگفرشی مری نیویورک). کارسینوم سلولی 1)، تیروزیناز، TPTE (فسفاتاز گذرنده با همولوژی تنسین)، و gp100 [20]. 3. واسطه های التهابی، یا کموکاین هایی که خارج سلولی دفع می شوند مانند IL{80}} (اینترلوکین-12) و GM-CSF (فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت-ماکروفاژ)، یا بر روی سطح سلولی مانند TLR4 (تلفات) بیان می شوند. گیرنده مانند 4) [21]. جداسازی پروتئین‌ها و توالی‌های mRNA فوق، و شناسایی نئوآنتی‌ژن‌های ایمنی‌زا و تغییرات DNA مربوطه، امکان ایجاد الگوهای DNA مناسبی را فراهم کرده است که ممکن است در تولید واکسن‌های مختلف mRNA مورد استفاده قرار گیرند، که ممکن است برای انواع مختلف استفاده شود. بدخیمی ها [8،9،16،18،21]. مهارکننده‌های ایمن بازرسی آنتی‌بادی‌های مونوکلونال هستند که گیرنده‌های خاصی را روی سطح سلول‌های ایمنی یا بدخیم هدف قرار می‌دهند و غیرفعال‌سازی لنفوسیت‌های T سیتوتوکسیک میزبان را که ممکن است توسط سلول‌های تومور القا می‌شوند، غیرفعال کنند. چنین عواملی (به عنوان مثال، پمبرولیزوماب، نیولوماب، ایپیلیموماب) از سال 2010 انقلابی در درمان سرطان ایجاد کرده‌اند، احتمال درمان نئوپلاسم‌های مختلف را افزایش می‌دهند، پاسخ‌های عینی بادوام را القا می‌کنند و بقای بیمار را به طور قابل‌توجهی طولانی می‌کنند [22]. مهمتر از آن، ایمونوتراپی به درمان اصلی برای بیماران مبتلا به نئوپلاسم های غیر شیمیایی حساس مانند ملانوم تبدیل شد و گزینه های درمانی قابل تحمل و موثری را ارائه داد [22]. با این حال، فرار ایمنی همچنان ممکن است رخ دهد. همانطور که توسط داده های کارآزمایی بالینی نشان داده شده است، 50 درصد و 64 درصد از بیماران ملانوما، حتی تحت ترکیب قوی ipilimumab و nivolumab، پیشرفت بیماری را به ترتیب در 1 و 5 سال پس از شروع درمان تجربه خواهند کرد [23]. مکانیسم های مقاومت اساسی در برابر ایمونوتراپی را می توان به شرح زیر خلاصه کرد:

1. کاهش بیان مولکول های هدف، مانند PD-L1 (لیگاند مرگ برنامه ریزی شده 1) توسط سلول های سرطانی، تداخل با اثربخشی آنتی بادی های ضد PD{5}} (پروتئین مرگ سلولی برنامه ریزی شده 1). عوامل ضد PD، مانند نیولوماب و پمبرولیزوماب، برای مهار تعامل سرکوب کننده سیستم ایمنی بین سلول های ایمنی و بدخیم طراحی شده اند، که با واسطه ارتباط بین PD-1، بیان شده توسط لنفوسیت های T و PD ایجاد می شود. -L1 که توسط سلول های بدخیم بیان می شود. در نتیجه، بیان کم PD-L1 برای نشان دادن مقاومت اولیه در نظر گرفته شده است [24،25].

گیاه سیستانچ -ضد تومور

2. بار نئوآنتی ژن کم سلول های بدخیم. نئوآنتی ژن ها آنتی ژن های نئوپلاستیک خاص هستند که از تغییرات ژنتیکی ناشی از تومور ناشی می شوند. هرچه بار جهشی تومور بیشتر باشد، تنوع آنتی ژن های تغییر یافته روی سطح سلول سرطانی بیشتر است. این آنتی ژن های سرطانی اصلاح شده توسط سیستم ایمنی میزبان به عنوان خارجی شناخته می شوند و نفوذ سیستم ایمنی و سمیت سلولی را افزایش می دهند. تومورهای حامل نئوآنتی ژن محدود ممکن است از نظارت ایمنی پیشی بگیرند و کمتر به مهارکننده های ایست بازرسی ایمنی پاسخ دهند [26،27].

3. سرکوب سیستم ایمنی. مشخص شده است که سلول‌های سرطانی، و همچنین سلول‌های مشتق از میلوئید، سلول‌های استرومای تومور و لنفوسیت‌های T تنظیم‌کننده CD4، ممکن است با ترویج دفع سیتوکین‌های سرکوب‌کننده مانند IL (اینترلوکین) منجر به غیرفعال شدن سلول‌های ایمنی شوند. 4}}) و سایر واسطه‌های شیمیایی مانند TGF-بتا (فاکتور رشد تومور بتا)، که نفوذ و تقویت سلول‌های ایمنی و تولید سایتوکاین‌های التهابی را مهار می‌کنند [28-30]. در این زمینه، واکسیناسیون mRNA می‌خواهد به یک مکمل ارزشمند برای مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی تبدیل شود و مسیرهای مقاومت را معکوس کند (شکل 1). آنتی ژن های ضروری برای تحریک سیستم ایمنی (شامل نئوآنتی ژن های خاص بیمار یا نوع تومور و آنتی ژن های مرتبط با تومور) که توسط واکسن های mRNA کدگذاری می شوند، می توانند بر روی سطح سلولی سلول های ارائه دهنده آنتی ژن بیان شوند و تشخیص لانه های تومور توسط سیستم ایمنی میزبان را تسهیل کنند. بدون توجه به تولید نئوآنتی ژن تومور ذاتی یا بیان PD-L1 [8،9،16]. به موازات آن، واکسن‌های mRNA که مولکول‌های مرتبط با فعال‌سازی ایمنی مانند IL{21}}، IFN (اینترفرون آلفا)، GM-CSF، و TLR4 را کد می‌کنند، ممکن است بتوانند سرکوب سیستم ایمنی ناشی از سلول‌های سرطانی را متعادل کنند. با بازگرداندن فعالیت سلول های ایمنی و تولید واسطه های التهابی [8،9،16]. در واقع، در آزمایشی که اخیراً منتشر شده است، واکسن mRNA که برای IL تک زنجیره ای {32}} (تلفیقی از زیرواحدهای IL-12p40 و IL12p35)، IFN-، GM-CSF و IL{39} کد می‌کند }}سوشی (ادغام IL{40}} به دامنه سوشی گیرنده IL-15)، توانست بر مقاومت در برابر درمان ضد PD-1 در مدل موشی آدنوکارسینوم کولون غلبه کند و باعث ایجاد تومور شود. انقباض و طولانی شدن بقای موش های تحت درمان [31]. متعاقباً، تجویز همزمان واکسن‌های mRNA و مهارکننده‌های ایمون بازرسی به یک استراتژی درمانی جذاب در آینده تبدیل شده است [8،9،16]. ایمونوتراپی هدفمند به طور موفقیت آمیزی برای ملانوم، یک نئوپلاسم با یک رابطه ثابت با سیستم ایمنی اعمال شده است [32]. با این حال، ملانوم متاستاتیک همچنان یک بیماری کشنده برای بخش قابل توجهی از بیماران است و نیاز به تحقیقات بیشتر برای درمان قطعی را تحمیل می کند. واکسیناسیون mRNA ایمونوژنیک ممکن است گام اساسی بعدی به سوی این هدف باشد. در بررسی حاضر، ما تلاش می‌کنیم تا داده‌های بالینی و بالینی اخیر در مورد واکسن‌های mRNA در درمان ملانوما، و همچنین چشم‌اندازهای آینده و کاربردهای بالقوه را توصیف کنیم.

شکل 1. نمایش شماتیک تعامل واکسن mRNA با سیستم ایمنی، با هدف افزایش ایمنی درمانی نقطه بازرسی ایمنی. TMB: بار جهش تومور، ICIs: مهارکننده های ایست بازرسی ایمنی.

2. شواهد پیش بالینی

واکسن‌های mRNA در مدل‌های پیش‌بالینی سرطان موش در آزمایش‌های مختلف مورد ارزیابی قرار گرفته‌اند (جدول 1). ثابت شده است که تثبیت توسط نانوذرات کلسیم فسفات لیپید (LCPs) کارایی واکسن mRNA کدکننده gp100 و پروتئین مربوط به تیروزیناز 2 (TRP{4}}) را که به مدل‌های ملانوم B16F10 موش دارای ایمنی کافی تجویز می‌شود، بهبود می‌بخشد. واکسیناسیون باعث کوچک شدن قابل توجه تومور شد، در حالی که بقای موش های تحت درمان را طولانی کرد [33].

جدول 1. واکسن های mRNA به عنوان درمان ملانوم: داده های پیش بالینی.

در سال 2018، وانگ و همکاران. [34] انتقال موفقیت آمیز in vitro سلول های دندریتیک توسط واکسن مبتنی بر LCP حاوی mRNA کد کننده پروتئین 2 مربوط به تیروزیناز (TRP{5}}) و RNA خاموش کننده (siRNA) که بیان PD-L1 را هدف قرار می دهد، گزارش کرد. TRP{8}} یک پروتئین واسطه سنتز ملانین در ملانوسیت ها است و گزارش شده است که در صورت بیان بیش از حد، مقاومت سلول های ملانوما را در برابر عوامل آسیب رسان به DNA ایجاد می کند [38]. هنگامی که مدل‌های ملانوم موش مستقیماً واکسینه شدند، تولید لنفوسیت CD8 به علاوه T در غدد لنفاوی، توده تومور و طحال در مقایسه با حیوانات درمان‌نشده افزایش یافت. واکنش اختصاصی لنفوسیت T به TRP{13}} افزایش یافت، در حالی که بیان PD-L1 (لیگاند مرگ برنامه ریزی شده 1) به طور موثری از بین رفت. رشد تومور به طور قابل توجهی در حیوانات تحت درمان و همچنین رشد غدد لنفاوی سرطانی به تاخیر افتاد. جالب توجه است که واکسیناسیون با ترکیب mRNA و siRNA کدکننده TRP در مقایسه با تجویز همزمان واکسن TRP{20}} mRNA و ضد PD، رشد تومور را بیشتر به تأخیر می‌اندازد{22} } (پروتئین مرگ سلولی برنامه ریزی شده 1) آنتی بادی مونوکلونال. همچنین اشاره شد که به نظر می‌رسد تشکیلات LCP بلوغ سلول‌های دندریتیک را از طریق افزایش انتشار کلسیم داخل سلولی ترویج می‌کنند. واکسن mRNA دیگر مبتنی بر LCP، که TRP را نیز رمزگذاری می‌کند، توانست با فاگوسیتوز به سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن (APCs) نفوذ کند، باعث فعال‌سازی شدید سلول‌های T و ترویج سیگنال‌دهی و التهابی با واسطه گیرنده 4 (TLR4) شود. انتشار سیتوکین هنگام تزریق زیر جلدی در مدل‌های موشی ملانوما در نتیجه، رشد تومور در موش های تحت درمان با واکسن در مقایسه با گروه کنترل درمان نشده به طور قابل توجهی به تاخیر افتاد [35]. نشان داده شده است که تزریق داخل توموری یک واکسن ترکیبی حاوی الیگودئوکسی نوکلئوتیدهای CpG اصلاح شده با فسفورتیوات مصنوعی (CpG-ODNs) باعث افزایش پاسخ ایمنی و کدگذاری mRNA برای نئوآنتی ژن‌های خاص ملانوم در مدل‌های موشی سیژنیک و مهار رشد ملانوم CD8 به اضافه CD4 می‌شود. به علاوه لنفوسیت ها [36]. در آزمایشی که اخیراً منتشر شده است، mRNA کد کننده TRP{38}} و اووالبومین، پروتئین سفیده تخم مرغ که نشان داده شده است که تشخیص نئوآنتی ژن توسط لنفوسیت‌های سیتوتوکسیک [39] را تقویت می‌کند، که به غدد لنفاوی مدل‌های موشی ملانوم سیژنیک تحویل داده می‌شود، توانست پاسخ سلولی سیتوتوکسیک را ارتقا دهد. توسط سلول های CD8 به علاوه T. به موازات آن، در ترکیب با یک مهارکننده ضد PD{42}، پاسخ کامل در 40 درصد از موش‌های تحت درمان مشاهده شد. نشان داده شده است که واکسیناسیون منجر به حافظه طولانی مدت ایمنی در تلاش های چالشی می شود، جایی که رشد تومور متاستاتیک در حیوانات واکسینه شده مهار شد [37].

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

3. شواهد بالینی

واکسن‌های mRNA برای بیماران ملانوم پیشرفته در زمینه چندین آزمایش بالینی فاز I/II تجویز شده است (جدول 2). در اوایل سال 2006، واکسنی متشکل از سلول‌های دندریتیک مشتق از مونوسیت اتولوگ، در شرایط in vivo با mRNA تومور اتولوگ، به 22 بیمار ملانوم بدخیم تزریق شده است. واکنش ایمنی اختصاصی واکسن، که با گسترش لنفوسیت T و تولید اینترفرون مشخص می‌شود، در واقع در 9 بیمار از 19 بیمار مشاهده شد که با روش‌های تکثیر سلول T/اینترفرون-ELISPOT ارزیابی شد، و همچنین در 8/18 قابل ارزیابی با واکنش حساسیت به تاخیر افتاد. [40]. تجویز داخل جلدی یا داخل گرهی به ترتیب در 70 درصد (10/7) و 25 درصد (12/3) از بیماران تحت درمان پاسخ ایمنی را القا کرد [40]. بعداً در [41]، پاسخ‌های CD4 پلاس و CD8 به علاوه سلول T اختصاصی ایمنی علیه نئوآنتی ژن‌های کدگذاری شده توسط mRNA واکسن در بین 9 نفر از پاسخ‌دهندگان گزارش شد. سلول‌های T جدا شده پس از واکسیناسیون بیماران قادر به تولید کلون‌های سلول T مختلف بودند که به طور خاص به سلول‌های دندریتیک واکنش نشان می‌دادند، در حالی که طیف گسترده‌ای از گیرنده‌های سلول T که طیف نئوآنتی ژن واکسن را منعکس می‌کردند، مشاهده شد. تجویز مستقیم داخل جلدی mRNA تثبیت شده با پروتامین کدکننده آنتی ژن های ملانوما (Melan-A، Tyrosinase، gp100، MAGE-A1، MAGE-A3، Survivin) به 21 بیمار ملانوم متاستاتیک [42] به خوبی تحمل شد، و هیچ عارضه جانبی درجه ای را ایجاد نکرد. 3 یا بالاتر. بطور قابل توجهی، گردش خون تنظیمی و سرکوبگر میلوئیدی در بیماران واکسینه شده محدود بود. واکنش ایمنی اختصاصی لنفوسیت T در برابر آنتی ژن های واکسن در دو بیمار از چهار بیمار قابل ارزیابی مشاهده شد و یک پاسخ کامل در یکی از هفت بیمار مبتلا به بیماری قابل اندازه گیری مشاهده شد.

جدول 2. واکسن های mRNA در درمان ملانوما: داده های بالینی.

واکسن TriMix mRNA، متشکل از mRNA کد کننده لیگاند CD40 (پروتئین سطح سلول کمکی T، واسطه واکنش آنتی ژن خاص)، گیرنده شبه 4 فعال (آنتی ژن سطح سلول خونساز و غیر خونساز که واسطه تشخیص آنتی ژن های برون زا و درون زا است) و CD70 (آنتی ژن نقطه بازرسی ایمنی تومور)، در کارآزمایی‌های مختلف آزمایش شده است. در یک مطالعه آزمایشی [43]، سلول های دندریتیک الکتروپوره شده با TriMix اتولوگ توسط mRNA کد کننده آنتی ژن مرتبط با ملانوم (MAGE-A3، MAGE-C2، تیروزیناز، یا gp100)، کونژوگه با سیگنال HLA کلاس II ترانسفکت شدند. سلول های دندریتیک ترانسفکت شده با خیال راحت به 35 بیمار ملانوم غیرقابل عمل در مرحله III/IV داده شد، اما هیچ پاسخ عینی بر اساس معیارهای RECIST مشاهده نشد. پس از تجویز اضافی IFN{14}}b، 1/17 بیمار قابل ارزیابی پاسخ نسبی را تجربه کردند، در حالی که 5/17 بیماری پایدار نشان دادند. بیوپسی های پوستی که در 21 بیمار پس از چهارمین تزریق TriMix-DCs انجام شد، نفوذ لنفوسیت های T نئوآنتی ژن اختصاصی واکسن را در 12 نفر از آنها نشان داد. مشخص شده است که واکسیناسیون اتولوگ با TriMix-DCهای ذوب شده با آنتی ژن های مرتبط با ملانوما (MAGE-A3، MAGE-C2، تیروزیناز، gp100) نشان داده شده است که باعث گسترش لنفوسیت های T هدایت شده توسط نئوآنتی ژن واکسن می شود، که هر دو در نمونه های خون محیطی یافت می شوند. /14 و در بیوپسی پوست در 12/14 بیماران قابل ارزیابی تحت درمان [44]. در بین 14 بیمار قابل ارزیابی، دو پاسخ عینی کامل و یک پاسخ جزئی مشاهده شد که 14/4 بیمار دیگر تثبیت بیماری را نشان دادند. PFS و OS به ترتیب از 1.8 تا 51 ماه و 6.4 تا 51 ماه متفاوت بودند. اما هیچ ارتباط قوی بین پیامد بالینی و پاسخ ایمنی در این مطالعه مشاهده نشد [44]. گزارش شده است که واکسیناسیون TriMix پاسخ های ایمنی قابل ارزیابی را در 4/10 بیمار مبتلا به ملانوم در مرحله پیشرفته که یک رژیم با دوز بالا دریافت می کنند، و در 3/9 بیمارانی که رژیم دوز پایین دریافت می کنند، در ASCO 2019 القا می کند [47].

گیاهان سوپرمن cistanche-ضد تومور

همان واکسن TriMix-DC-MEL، بر اساس mRNA کد کننده چهار آنتی ژن مرتبط با ملانوم (تیروزیناز، gp100، MAGE-A3، و MAGE-C2)، همچنین با تجویز ipilimumab در 30 مورد پیشرفته ترکیب شده است. بیماران ملانوما [46]. نرخ بقای کلی پنج ساله و بدون پیشرفت به ترتیب 28 درصد و 18 درصد گزارش شده بود. ارزیابی پاسخ ایمنی توسط سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی (PBMC) بازیابی و ارزیابی غنی‌سازی آنتی‌ژن واکسن ملانوم برای 30/15 بیمار (15/4، 15/4 و 15/2 با CR، PR، و SD، به ترتیب) امکان‌پذیر بود. پاسخ ایمنی به واکسن در 15/12 بیمار مشاهده شد و به طور قابل توجهی با پاسخ های عینی بالینی مرتبط بود و در بیماران با پاسخ های جزئی و کامل در مقایسه با بیماران با بیماری پایدار یا پیشرونده قوی تر بود. مشخص شد که بقای کلی با درصد فعال شدن سلول CD8 به علاوه T در پاسخ دهندگان ایمنی مرتبط است [46]. واکسیناسیون با سلول‌های دندریتیک اتولوگ بارگذاری شده با mRNA کدکننده آنتی‌ژن‌های اختصاصی ملانوم (MAGE-A1، -A3، -C2، تیروزیناز، MelanA/MART{33}} یا gp100) و یک توالی هدف‌گیری کلاس II HLA، دارای همچنین در 30 بیمار ملانوم مرحله III/IV برداشته شده مورد ارزیابی قرار گرفت [45]. میانگین بقای بدون عود گزارش شده تقریباً دو سال بود (22 ماه؛ 95 درصد فاصله اطمینان (CI): 12 تا 32 ماه). تا زمان انتشار، 12 بیمار فوت کردند و میزان بقای کلی چهار ساله 70 درصد بود. میانگین بقای کلی حاصل نشد. پینگ و همکاران در تلاشی برای گسترش طیف نئوآنتی ژن مرتبط با ملانوما که برای واکسن‌های mRNA اعمال می‌شود. [48] ​​471 نمونه بافت ملانوم را با 812 نمونه پوست طبیعی مقایسه کردند. در مجموع پنج آنتی ژن تومور قابل هدف بالقوه شناسایی شد (PTPRC، SIGLEC10، CARD11، LILRB1، ADAMDEC1). بیان آنتی ژن بالا با OS و DFS طولانی مدت و همچنین نفوذ بیشتر تومور توسط سلول های ارائه دهنده آنتی ژن همراه بود. بیان قوی این پنج آنتی ژن توسط سلول های سرطانی با نفوذ بیشتر سیستم ایمنی تومور و بهبود بقای کلی بیمار مرتبط بود، در حالی که سطوح بیان پایین تر و زمان بقای کوتاه تر با ملانوم های "سرد" از نظر ایمنی مرتبط بود. چنین مطالعات مشاهده ای می تواند به شناسایی آنتی ژن های بسیار ایمنی زا کمک کند، که می تواند به عنوان پایه ای برای ساخت واکسن جدید mRNA عمل کند. در حال حاضر، واکسیناسیون mRNA در شش کارآزمایی بالینی ملانوما در حال ارزیابی است که در حال حاضر نتایج امیدوارکننده‌ای را نشان می‌دهند [49،50]. KEYNOTE{56}} (NCT03897881) [33،34]، یک کارآزمایی با برچسب باز در حال انجام فاز IIb، قبلاً نتایج دلگرم‌کننده‌ای را در مورد تنظیم درمان کمکی نشان داده است. در این مطالعه، ترکیبی از یک واکسن شخصی‌سازی‌شده mRNA که 20 نئوآنتی‌ژن جهش‌یافته مختلف و مهارکننده ضد PD{63}} پمبرولیزوماب را کد می‌کند، در مقایسه با درمان تک عاملی پمبرولیزوماب، به بیماران مبتلا به ملانوم مرحله III/IV به طور کامل برداشته شده است. طبق بیانیه مطبوعاتی اخیر شرکت تولیدکننده [51]، به نظر می رسد بیمارانی که درمان کمکی با پمبرولیزوماب همراه با واکسن mRNA-4157/V940 دریافت می کنند، در مقایسه با بیماران زیر 44 درصد خطر عود بیماری یا مرگ کمتری دارند. درمان تک عاملی پمبرولیزوماب (HR {70}}.56، 95 درصد فاصله اطمینان (CI)، 0.31-1.08؛ P-value یک طرفه=0.0266). عوارض جانبی شدید مرتبط با درمان با نرخ 14.4 درصد و 10 درصد، به ترتیب در بازوی پمبرولیزوماب ترکیبی و تک عاملی گزارش شد [51]. پروفسور جورجینا لانگ از مؤسسه ملانوم استرالیا، با تأمل در مورد اشتیاق محققان در مورد نتایج اولیه KEYNOTE-942 اظهار داشت که این کارآزمایی ممکن است یک "لحظه پنی سیلین" در رابطه با درمان ملانوما ایجاد کند [52]. علاوه بر این، مرحله سوم آزمایشی نیز در حال برنامه ریزی است تا به عنوان مرحله بعدی آغاز شود [53]. ایمنی و تحمل‌پذیری واکسن mRNA BNT111 که چهار آنتی‌ژن ملانوم را کد می‌کند: NY-ESO{92}}، تیروزیناز، MAGE-A3 و TPTE، در مرحله آزمایشی فاز I (NCT02410733) در دست ارزیابی است. این واکسن مشابه با یک مهارکننده دیگر PD{97}، ceiplimab، در یک کارآزمایی فاز دوم مقایسه‌ای سه بازویی (NCT04526899) ​​[50] تجویز می‌شود. محققان سعی خواهند کرد تک درمانی را با واکسن BNT111 یا جمیپلیماب با ترکیبی از هر دو دارو مقایسه کنند، به عنوان درمان خط دوم در برابر ملانوم مقاوم به درمان و غیرقابل برداشتن از مهارکننده های ایمون بازرسی [50]. یک کارآزمایی فاز اول مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering در حال حاضر تجویز سلول‌های دندریتیک اتولوگ از نوع لانگرهانس انسانی، الکتروپوره شده با واکسن mRNA کدکننده برای TRP{105}} را در بیماران مبتلا به ملانوم مرحله IIB تا IV، پس از درمان جراحی مناسب ارزیابی می‌کند. (NCT01456104) [50]. یک واکسن mRNA اتولوگ مبتنی بر gp100، تیروزیناز، PRAME، MAGE-A3، IDO، و سایر جهش‌های محرک تومور، که بر روی سلول‌های دندریتیک بارگذاری شده است، باید در بیماران ملانوم یووئال، همراه با درمان مرسوم، در یک کارآزمایی فاز اول تجویز شود. NCT04335890) [33]. علاوه بر این، یک کارآزمایی با برچسب باز فاز I (NCT05264974) [50]، که برای شروع استخدام بیمار در سال 2023 برنامه ریزی شده است، با هدف بررسی تحمل پذیری یک واکسن نانوذرات mRNA تومور اتولوگ در مرحله IIIB تا مرحله IV بیماران ملانوم، پس از عود بیماری علیرغم کمک کمکی است. ایمونوتراپی انتظار می رود این مطالعه در سال 2027 تکمیل شود [50].

4. نتیجه گیری و چشم انداز آینده

مزایای مکمل سیستانچ-چگونه سیستم ایمنی بدن را تقویت کنیم

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

در طول همه‌گیری کووید{0}}، واکسن‌های mRNA به‌دقت مورد مطالعه قرار گرفتند و پتانسیل این فناوری پیشرفته را برای نوآوری در درمان ملانوما آشکار کردند. آزمایش‌های مدل حیوانی و آزمایش‌های بالینی نتایج امیدوارکننده‌ای را نشان داده‌اند و زمینه‌ای محکم برای تحقیقات سیستماتیک‌تر در سال‌های آینده ایجاد می‌کنند. کارآزمایی KEYNOTE{4}} مخصوصاً، با ترکیب واکسن mRNA با یک مهارکننده ایست بازرسی ایمنی، آرزوی دستیابی به پیشرفت اساسی بعدی در درمان ملانوما را دارد. نقاط پایانی مهم برای تحقیقات آزمایشگاهی و بالینی آینده در مورد بررسی درمان های سرطان مبتنی بر mRNA به طور ایده آل عبارتند از:

1. شناسایی پروتئین های بسیار ایمنی زا، اعم از کموکاین ها یا آنتی ژن های مرتبط با تومور، که امکان تحریک موثرتر و اختصاصی سیستم ایمنی را بدون تأثیر بر سلول های طبیعی فراهم می کند.

2. توسعه تخصص در رابطه با دانش و زیرساخت برای تولید واکسن‌های mRNA پایدارتر که قادر به فرار از تخریب اولیه هستند، به طور ایمن تجویز می‌شوند، به موقع تولید می‌شوند و در مقیاس بزرگ توزیع می‌شوند.

3. قابل تحمل بودن ترکیبات احتمالی واکسیناسیون mRNA با مهارکننده های ایست بازرسی ایمنی و حتی شیمی درمانی یا رادیوتراپی. بلکه اثربخشی آنها از نظر پاسخ عینی، عود بیماری یا پیشگیری از پیشرفت، بقای کلی و کیفیت زندگی برای بیماران است.

4. مزایای بالینی واکسیناسیون مبتنی بر mRNA در محیط درمان متاستاتیک، کمکی، و نئوادجوانت، و همچنین در درمان خط اول یا دوم و فراتر از آن.

از آنجایی که پرسش‌های فوق باید پاسخ داده شوند، پزشکان شاغل باید از مطالعات استخدامی برای اطلاع رسانی به بیماران، ارائه فرصت ثبت نام و دریافت داروهای مبتنی بر فناوری فعلی به آنها آگاه باشند.

منابع

1. برنر، اس. یعقوب، اف. Meselson، M. یک واسطه ناپایدار حامل اطلاعات از ژن ها به ریبوزوم ها برای سنتز پروتئین. طبیعت 1961، 190، 576-581. [CrossRef] [PubMed]

2. ولف، ج.ا. مالون، RW; ویلیامز، پی. چونگ، دبلیو. اچدی، گ. جانی، ع. Felgner، PL انتقال مستقیم ژن به عضله موش در داخل بدن. Science 1990, 247 Pt 1, 1465-1468. [CrossRef]

3. باکلاوشف، معاون; Kilpeläinen، A. پتکوف، اس. آباکوموف، MA; گریننکو، NF; یوسوبالیوا، جنرال موتورز؛ لاتانوا، AA; Gubskiy، IL; Zabozlaev، FG; استارودوبوا، ES; و همکاران بیان لوسیفراز اجازه تصویربرداری بیولومینسانس را می دهد اما محدودیت هایی را بر روی مدل سرطان سینه موش ارتوتوپی (4T1) تحمیل می کند. علمی Rep. 2017, 7, 7715. [CrossRef] [PubMed]

4. جنکینز، دی. Hornig، YS; اویی، ی. دوسیچ، جی. Purchio، T. Bioluminescent رده های سلولی سرطان پستان انسانی که امکان تشخیص سریع و حساس در داخل بدن تومورهای پستانی و متاستازهای متعدد را در موش های دارای نقص ایمنی فراهم می کند. سرطان سینه Res. 2005، 7، R444–R454. [CrossRef] [PubMed]

5. Conry, RM; LoBuglio، AF; رایت، ام. سومرل، ال. پایک، ام جی; یوهانینگ، اف. بنیامین، ر. لو، دی. Curiel، DT مشخصه یک واکسن پلی نوکلئوتیدی RNA پیام رسان. سرطان Res. 1995، 55، 1397-1400.

6. ژو، WZ; هون، دی اس؛ هوانگ، SK; فوجی، اس. هاشیموتو، ک. موریشیتا، آر. Kaneda، Y. RNA واکسن ملانوم: القای ایمنی ضد توموری توسط ایمن سازی mRNA 100 گلیکوپروتئین انسانی. هوم ژن وجود دارد. 1999، 10، 2719-2724. [CrossRef]

7. Boczkowski، D. Nair, SK; اسنایدر، دی. گیلبوآ، E. سلول های دندریتیک پالس شده با RNA سلول های قوی ارائه دهنده آنتی ژن در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی هستند. J. Exp. پزشکی 1996، 184، 465-472. [CrossRef]

8. شاهین، یو. کاریکو، ک. Türeci، Ö. درمان های مبتنی بر mRNA - توسعه دسته جدیدی از داروها. نات Rev. Drug Discov. 2014، 13، 759-780. [CrossRef]

9. پردی، ن. هوگان، ام جی; پورتر، FW; واکسن‌های ویزمن، دی. نات Rev. Drug Discov. 2018، 17، 261-279. [CrossRef]

10. پولاک، FP; توماس، اس جی. کیچین، ن. آبسالون، ج. گورتمن، ا. لاکهارت، اس. پرز، جی ال. پرز مارک، جی. موریرا، ED; زربینی، سی. و همکاران ایمنی و کارایی واکسن BNT162b2 mRNA COVID{3}}. N. Engl. جی. مد. 2020، 383، 2603-2615. [CrossRef]

11. شروف، RT; چلاسانی، پ. وی، آر. پنینگتون، دی. کویرک، جی. Schoenle، MV; پیتون، KL; Uhrlaub، JL; ریپرگر، تی جی; جرگوویچ، ام. و همکاران پاسخ ایمنی به دو و سه دوز واکسن mRNA BNT162b2 در بزرگسالان مبتلا به تومورهای جامد. نات پزشکی 2021، 27، 2002–2011. [CrossRef]

12. جکسون، لس آنجلس; اندرسون، ای جی. روفائل، NG; رابرتز، رایانه شخصی؛ ماخنه، م. کولر، RN; مک کالو، نماینده مجلس؛ چاپل، جی دی. دنیسون، ام آر؛ استیونز، ال جی. و همکاران گزارش اولیه واکسن mRNA علیه SARS-CoV2d. N. Engl. جی. مد. 2020، 383، 1920-1931. [CrossRef]

13. ایوارون، سی. اوهاگان، DT; یو، دی. Delahaye, NF; اولمر، JB مکانیسم اثر واکسن های مبتنی بر mRNA. Expert Rev. Vaccines 2017, 16, 871-881. [CrossRef]

14. Tomba'cz، I.; وایزمن، دی. پردی، ن. واکسیناسیون با RNA پیام رسان: جایگزینی امیدوارکننده برای واکسیناسیون DNA. روش ها مول. Biol. 2021، 2197، 13-31.

15. میائو، ال. ژانگ، ی. Huang, L. mRNA واکسن برای ایمونوتراپی سرطان. مول. سرطان 2021، 20، 41. [CrossRef]

16. Barbier، AJ; جیانگ، آی. ژانگ، پی. ووستر، آر. Anderson، DG پیشرفت بالینی واکسن‌های mRNA و ایمنی‌درمانی. نات بیوتکنول. 2022، 40، 840-854. [CrossRef] [PubMed]

17. Van Nuffel, AM; ویلگنهوف، اس. تیلمانز، ک. Bonehill، A. غلبه بر محدودیت HLA در کارآزمایی‌های بالینی: پایش ایمنی درمان DC بارگذاری شده با mRNA. Oncoimmunology 2012، 1، 1392-1394. [CrossRef]

18. خو، س. یانگ، ک. لی، آر. ژانگ، مکانیسم‌های واکسن mRNA L.، بستر دارویی و بررسی بالینی. بین المللی جی. مول. علمی 2020, 21, 6582. [CrossRef] [PubMed]

19. زی، ن. شن، جی. گائو، دبلیو. هوانگ، ز. هوانگ، سی. Fu، L. Neoantigens: اهداف امیدوارکننده برای درمان سرطان. انتقال سیگنال آنجا را هدف قرار دهید. 2023، 8، 9. [CrossRef]

20. لیو، سی سی; یانگ، اچ. ژانگ، آر. ژائو، جی جی؛ Hao، DJ آنتی ژن های مرتبط با تومور و کاربردهای ضد سرطانی آنها. یورو J. Cancer Care 2017, 26, e12446. [CrossRef] [PubMed]

21. کوسنتینو، م. مارینو، اف. درک فارماکولوژی واکسن‌های mRNA COVID-19: بازی تاس با سنبله؟ بین المللی جی. مول. علمی 2022, 23, 10881. [CrossRef] [PubMed] 22. Bagchi, S.; یوان، آر. Engleman، EG بازدارنده‌های ایمن‌پوست برای درمان سرطان: تأثیر بالینی و مکانیسم‌های پاسخ و مقاومت. ان کشیش پاتول. 2021، 16، 223-249. [CrossRef] [PubMed]

23. لارکین، ج. کیاریون-سیلنی، وی. گونزالس، آر. گراب، جی جی. روتکوفسکی، پ. لائوس، سی دی; Cowey، CL; شادندورف، دی. واگستاف، جی. دامر، آر. و همکاران بقای پنج ساله با نیولوماب و ایپیلیموماب ترکیبی در ملانوما پیشرفته. N. Engl. جی. مد. 2019، 381، 1535–1546. [CrossRef] [PubMed]

24. پاتل، SP; Kurzrock، R. PD-L1 بیان به عنوان نشانگر زیستی پیش بینی کننده در ایمونوتراپی سرطان. مول. سرطان وجود دارد. 2015، 14، 847-856. [CrossRef]

25. فاندیتوس، ع. غرفه، CM; Tannock، اگر چقدر می توانید پایین بروید؟ بیان PD-L1 به عنوان نشانگر زیستی در آزمایشات ایمونوتراپی سرطان. ان اونکول. 2021، 32، 833-836. [CrossRef] 26. Jardim, DL; گودمن، ا. د ملو گاگلیاتو، دی. Kurzrock، R. چالش های بار جهش تومور به عنوان نشانگر زیستی ایمونوتراپی. سلول سرطانی 2021، 39، 154-173. [CrossRef]

27. چان، TA; یارچوآن، م. جافی، ای. سوانتون، سی. Quezada، SA; Stenzinger، A. پیترز، اس. توسعه بار جهش تومور به عنوان نشانگر زیستی ایمونوتراپی: ابزار مفید برای کلینیک انکولوژی. ان اونکول. 2019، 30، 44–56. [CrossRef]

28. لانگ، اچ. جیا، Q. وانگ، ال. نیش، دبلیو. وانگ، ز. جیانگ، تی. ژو، اف. جین، ز. هوانگ، جی. ژو، ال. و همکاران سلول های میلوئید تمایز یافته با پیش سازهای اریتروید ناشی از تومور، سرکوب سیستم ایمنی را واسطه می کنند و اثربخشی درمان ضد PD{4}}/PD-L1 را کاهش می دهند. سلول سرطانی 2022، 40، 674-693.e7. [CrossRef]

29. گارسیا گارسیا، سی جی; هوانگ، ی. فوئنتس، NR; ترنر، ام سی; مونبرگ، من؛ لین، دی. نگوین، ND; فوجیموتو، TN; ژائو، جی. لی، جی جی; و همکاران استرومال HIF2 سرکوب سیستم ایمنی را در ریزمحیط سرطان پانکراس تنظیم می کند. گوارش 2022، 162، 2018-2031. [CrossRef]

30. وو، ی. یی، م. نیو، م. می، س. Wu، K. سلول های سرکوبگر مشتق از میلوئید: یک هدف نوظهور برای ایمونوتراپی ضد سرطان. مول. سرطان 2022، 21، 184. [CrossRef]

31. برناردو، م. تولستیک، تی. ژانگ، YA; بنگری، دی.اس. کائو، اچ. هیل، کالیفرنیا؛ لی، جی اس. Malkova، NV; مالی، ک. مارکز، ای. و همکاران یک مدل آزمایشی مقاومت ضد PD{2}} فعال شدن مسیرهای TGFß و Notch را نشان می‌دهد و به ایمونوتراپی mRNA موضعی حساس است. Oncoimmunology 2021، 10، 1881268. [CrossRef] [PubMed]

32. توچی، م. پاسارلی، ا. ماناوولا، اف. فلیسی، سی. Stucci، LS; سیوز، ام. Silvestris، F. فرار از سیستم ایمنی به عنوان نشانه پیشرفت ملانوم: نقش سلول های دندریتیک. جلو. اونکول. 2019، 9، 1148. [CrossRef] [PubMed]

33. اوبرلی، م. رایشموث، AM; دورکین، جی آر. میچل، ام جی; فنتون، سیستم عامل؛ Jaklenec، A. اندرسون، دی جی؛ لانگر، آر. Blankschtein، D. تحویل mRNA با کمک نانوذرات لیپیدی برای ایمونوتراپی سرطان قوی. نانو لت. 2017، 17، 1326–1335. [CrossRef] [PubMed]

34. وانگ، ی. ژانگ، ال. خو، ز. میائو، ال. واکسن Huang, L. mRNA با محاصره نقطه بازرسی اختصاصی آنتی ژن باعث ایجاد پاسخ ایمنی در برابر ملانوم مستقر می شود. مول. آنجا 2018، 26، 420-434. [CrossRef]

35. ژانگ، اچ. شما، X. وانگ، ایکس. کوی، ال. وانگ، ز. خو، اف. لی، ام. یانگ، ز. لیو، جی. هوانگ، پی. و همکاران تحویل واکسن mRNA با یک ماده لیپید مانند، اثر ضد توموری را از طریق سیگنال دهی گیرنده Toll مانند 4 تقویت می کند. Proc. Natl. آکادمی علمی USA 2021, 118, e2005191118. [CrossRef]

36. لی، ق. رن، جی. لیو، دبلیو. جیانگ، جی. الیگودئوکسی نوکلئوتید Hu، R. CpG که برای فعال کردن پاسخ‌های ایمنی پستانداران ایجاد شده است، اثرات ضد توموری را در ترکیب با واکسن سرطان mRNA مبتنی بر نئوآنتی‌ژن افزایش می‌دهد. دارو دس. توسعه دهنده آنجا 2021، 15، 3953-3963. [CrossRef]

37. چن، ج. بله، ز. هوانگ، سی. کیو، م. آهنگ، دی. لی، ی. Xu، Q. تحویل واکسن سرطان mRNA با واسطه نانوذرات لیپید با هدف قرار دادن غدد لنفاوی، پاسخ سلول‌های T قوی CD8 را برمی‌انگیزد. Proc. Natl. آکادمی علمی USA 2022, 119, e2207841119. [CrossRef] [PubMed]

38. چو، دبلیو. پاک، بی‌جی؛ بنی، آقا؛ کاپور، م. لو، اس جی; تامیر، ع. Kerbel، RS; Ben-David، Y. پروتئین مربوط به تیروزیناز 2 به عنوان یک واسطه مقاومت خاص ملانوما به سیس-دی آمین دی کلروپلاتین (II): پیامدهای درمانی. Oncogene 2000, 19, 395-402. [CrossRef]

39. او، م. هوانگ، ال. هو، ایکس. ژونگ، سی. Bachir، ZA; لان، ام. چن، آر. Gao, F. تحویل کارآمد اووالبومین با استفاده از یک پلت فرم میسلی چند منظوره جدید برای ایمونوتراپی ملانوما هدفمند. بین المللی جی فارم. 2019، 560، 1-10. [CrossRef]

40. Kyte، JA; مو، ال. آمدال، س. کوالهایم، جی. دولند، اس. هاوزر، م. گولستاد، اچ پی؛ رایدر، تی. لیسلرود، ک. هامرستاد، اچ. و همکاران کارآزمایی فاز I/II درمان ملانوما با سلول های دندریتیک ترانسفکت شده با mRNA تومور اتولوگ. ژن سرطان وجود دارد. 2006، 13، 905-918. [CrossRef]

41. Kyte، JA; کوالهایم، جی. لیسلرود، ک. ثور استراتن، پی. دولند، اس. آمدال، س. پاسخ‌های سلول‌های گادرناک، G. T در بیماران ملانوما پس از واکسیناسیون با سلول‌های دندریتیک ترانسفکت‌شده با mRNA تومور. سرطان ایمونول. ایمنی دیگر. 2007، 56، 659-675. [CrossRef]

42. وید، بی. پاسکولو، اس. شیل، بی. درهوانسیان، ای. Pflflugfelder، A.; Eigentler، TK; پاولک، جی. هور، آی. Rammensee، HG; Garbe, C. تزریق مستقیم mRNA ژن محافظت شده با پروتامین: نتایج یک آزمایش واکسیناسیون فاز 1/2 در بیماران ملانوم متاستاتیک. J. Immunother. 2009، 32، 498-507. [CrossRef] [PubMed]

43. ویلگنهوف، اس. ون نوفل، AM; کورتالز، جی. هیرمن، سی. تویارتس، اس. بنتین، دی. دی کونینک، ای. ون ریت، آی. ورفایلی، جی. وندلو، ج. و همکاران واکسیناسیون درمانی با واکسن سلول دندریتیک الکتروپوری شده با mRNA اتولوگ در بیماران مبتلا به ملانوم پیشرفته. J. Immunother. 2011، 34، 448-456. [CrossRef] [PubMed]

44. بنتین، دی. ون نوفل، AM; ویلگنهوف، اس. کورتالز، جی. هرمان، سی. نینز، بی. تیلمانز، ک. Bonehill، A. مشخصه پاسخ های CD8 به علاوه سلول های T در خون محیطی و محل های تزریق پوست بیماران ملانومی تحت درمان با سلول های دندریتیک اتولوگ اتولوگ با mRNA (TriMixDC-MEL). Biomed Res Int. 2013، 2013، 976383. [CrossRef]

45. Wilgenhof، S. کورتالز، جی. ون نوفل، AM; بنتین، دی. هیرمن، سی. Bonehill، A. تیلمانز، ک. Neyns، B. پیامد بالینی طولانی مدت بیماران ملانوما تحت درمان با سلول‌های دندریتیک با RNA پیام‌رسان به دنبال برداشتن کامل متاستازها. سرطان ایمونول. ایمنی دیگر. 2015، 64، 381-388. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​دی کیرزمکر، بی. Claerhout، S. کاراسکو، جی. بار، I. کورتالز، جی. ویلگنهوف، اس. نینز، بی. Thielemans، K. TriMix و mRNA آنتی ژن تومور واکسیناسیون سلول دندریتیک الکتروپوری شده به همراه ipilimumab: ارتباط بین فعال سازی سلول T و پاسخ های بالینی در ملانوم پیشرفته. J. Immunother. سرطان 2020, 8, e000329. [CrossRef]

47. آرانس فرناندز، AM; بورین، ج.-ف. ولستکه، سی. روتن، ا. سوریا، ا. کاراسکو، جی. نینز، بی. دی کیرزمکر، بی. ون آسشه، تی. لیندمارک، B. مطالعه فاز I (E{2}}MEL) ایمونوتراپی mRNA مبتنی بر TriMix (ECI-006) در بیماران ملانوم برداشته شده: تجزیه و تحلیل ایمنی و ایمنی زایی. جی. کلین. اونکول. 2019, 37, 2641. [CrossRef]

48. پینگ، اچ. یو، دبلیو. گونگ، ایکس. تانگ، ایکس. لین، سی. چن، ز. کای، سی. گوا، ک. Ke، H. تجزیه و تحلیل آنتی ژن های تومور ملانوما و زیرگروه های ایمنی برای توسعه واکسن mRNA. تحقیق کنید داروهای جدید 2022، 40، 1173-1184. [CrossRef]

49. Lorentzen, CL; Haanen، JB; مت، او. پیشرفت‌های بالینی Svane، IM و آزمایش‌های در حال انجام روی واکسن‌های mRNA برای درمان سرطان. Lancet Oncol. 2022، 23، e450–e458. [CrossRef]

50. ClinicalTrials.gov. در دسترس آنلاین: https://www.clinicaltrials.gov/ (دسترسی در 10 ژانویه 2023).

51. Moderna و Merck mRNA-4157/V940، یک واکسن تحقیقاتی شخصی‌شده سرطان mRNA، در ترکیب با KEYTRUDA® (Pembrolizumab)، نقطه پایانی اثربخشی اولیه در فاز 2b KEYNOTE{4}} را اعلام کردند. در دسترس آنلاین: https://www.merck.com/news/moderna-and-merck-announce-mrna-4157-v{10}}an-investigational-personalized-mrna سرطان-vaccine-in-combination- with-keytruda-pembrolizumab-met-primary-effificacy-endpoint-in-phase-2b-keynote-94/ (در 13 دسامبر 2022 قابل دسترسی است).

52. پیشرفت در واکسن های mRNA برای ملانوم. در دسترس آنلاین: https://www1.racgp.org.au/newsgp/clinical/breakthrough in-mrna-vaccines-for-melanoma (در 10 ژانویه 2023 قابل دسترسی است).

53. mRNA واکسن پلاس KEYTRUDA®بهبود بقای ملانوما. در دسترس آنلاین: https://www.europeanpharmaceuticalreview. com/news/177505/mrna-vaccine-plus-keytruda-improve-melanoma-survival/ (دسترسی در 10 ژانویه 2023).