بررسی تفاوت‌های مرتبط با جنسیت در میکروگلیا ممکن است یک تغییر بازی در پزشکی دقیق باشد قسمت 4

استرس بر میکروگلیا تأثیر می گذارد اما تغییرات مربوط به جنسی تحت تأثیر عوامل متعددی است.

مطالعات متعددی برای تعیین تأثیر عوامل استرس‌زای مختلف بر میکروگلیا در مدل‌های حیوانی نر و ماده انجام شده است که تا حدی ناشی از نیاز به درک حساسیت بیشتر زنان به اختلالات روان‌شناختی مرتبط با استرس است.

رابطه بین استرس و حافظه بسیار نزدیک است. لازم به ذکر است که استرس متوسط ​​می تواند توانایی حافظه ما را تحریک کند، اما استرس بیش از حد می تواند حافظه ما را به شدت تحت تاثیر قرار دهد.

اول، استرس متوسط ​​می تواند افراد را هوشیار و متمرکز نگه دارد. زمانی که تحت سطح خاصی از استرس قرار می گیریم، مغز ما به طور خودکار برخی از مواد شیمیایی مانند آدرنالین و نوراپی نفرین را آزاد می کند که می تواند انتقال عصبی مغز را تقویت کرده و توجه را تنظیم کند و در نتیجه توانایی حافظه ما را بهبود بخشد. به عنوان مثال، هنگامی که برای یک امتحان یا مصاحبه مهم آماده می شویم، تنش و فشار متوسط ​​ما را بر آن می دارد تا با تمرکز و وجدان بیشتر آماده شویم و در نتیجه به نتایج بهتری دست یابیم.

با این حال، استرس بیش از حد می تواند باعث شود که مغز فرد در وضعیت بدی قرار گیرد و اثرات منفی داشته باشد. هنگامی که استرس بیش از حد زیاد شود، بدن انسان یک واکنش اضطراری خواهد داشت که از تمرکز مغز جلوگیری می کند و برخی از مواد شیمیایی مضر را آزاد می کند که بر سیستم عصبی و حافظه ما تأثیر می گذارد. به عنوان مثال، زمانی که ما برای مدت طولانی تحت استرس هستیم، مغز ما در حالت کمبود اکسیژن کار می کند که باعث آسیب به سلول های مغز می شود و در نتیجه بر حافظه و توانایی های تفکر ما تأثیر می گذارد.

بنابراین، ما باید یاد بگیریم که با فشار به درستی روبرو شویم و اجازه ندهیم که ما را تحت تأثیر قرار دهد. هنگام مواجهه با استرس، راه‌هایی برای کاهش استرس وجود دارد، مانند ورزش‌های فیزیکی، روش‌های تنفس، مدیتیشن و روش‌های دیگر برای آرامش. از طریق این تنظیمات، ما می توانیم احساسات و استرس خود را متعادل کنیم و در نتیجه حافظه را بهبود بخشیم. ما باید به خود، توانایی ها و توانایی خود برای مقاومت در برابر فشارها و چالش های خاص اعتماد داشته باشیم و سپس تحت فشار متوسط، نتایج و ارزش های بهتری ایجاد کنیم.

به طور خلاصه، بین استرس و حافظه، استرس متوسط ​​می تواند توانایی حافظه ما را تحریک کند، در حالی که استرس بیش از حد می تواند بر حافظه ما تأثیر بگذارد. ما باید به روش‌های مقابله با استرس تسلط داشته باشیم تا بتوانیم هنگام مواجهه با فشار عملکرد بهتری داشته باشیم. بیایید فعالانه با چالش ها و مشکلات زندگی روبرو شویم، خودمان را باور کنیم و از خود پیشی بگیریم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ دسرتیکولا یک ماده دارویی سنتی چینی است که اثرات منحصر به فرد زیادی دارد که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی سیستانش دسرتیکولا از بسیاری از مواد فعال موجود در آن ناشی می شود، از جمله اسید تانیک، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره. این مواد می توانند سلامت مغز را به طرق مختلف ارتقا دهند.

روی روش های بهبود حافظه کوتاه مدت بدانید

یک مطالعه اثر استرس مهار را در موش‌های صحرایی نر و ماده ۱۰-11-11- هفته مقایسه کرد و استرس حاد نسبت میکروگلیای اولیه را در موش‌های نر افزایش داد و در ماده‌ها اثر معکوس داشت در حالی که استرس مزمن باعث کاهش نسبت میکروگلیای اولیه در موش‌های صحرایی نر شد. زنان و هیچ تأثیری در مردان نداشت (Bollinger et al., 2016).

به نظر می‌رسد این اثر به متغیرهایی از جمله سن، ناحیه مغز و نوع استرس وابسته است زیرا دیگران گزارش دادند که جدایی مادر باعث کاهش تعداد گلیال در ناحیه شکمی در نرهای P{0}}–P14 در مقایسه با ماده‌ها و موش‌ها شد، اما هیچ تغییری مشاهده نشد. در ماده سیاه (چوسیک و همکاران، 2011).

استرس دوران بارداری نیز بر روی نوزادان میکروگلیا تأثیر می گذارد و به طور خاص، سلول ها را به محرک های التهابی حساس می کند به طوری که LPS باعث افزایش ایمنی واکنش پذیری Iba1 در موش های نر 2- تا 2-ماهه می شود (Diz-Chaves et al., 2013).

در یک مطالعه جداگانه، استرس خفیف غیرقابل پیش‌بینی مزمن تأثیری بر مورفولوژی میکروگلیال در موش‌های صحرایی نر یا ماده 3-ماهه نداشت، اگرچه تجویز دگزامتازون در سدهای باردار تعداد و طول فرآیندهای میکروگلیال را در هیپوکامپ ماده‌ها و هسته‌های نر افزایش داد. (گاسپار و همکاران، 2021).

هدف قرار دادن التهاب به روشی خاص جنسی در سکته مغزی مهم است

آسیب ایسکمیک یا مکانیکی به مغز باعث ایجاد تغییرات زیادی از جمله یک پاسخ التهابی حاد می شود که با فعال سازی میکروگلیال مشخص می شود. یک مطالعه مبتنی بر جمعیت اخیر که بیش از 9 میلیون بزرگسال را بیش از 15 سال دنبال کرد، گزارش داد که خطر سکته در طول زندگی زنان کمتر از مردان است، اما این نسبت با افزایش سن در نوسان است، زنان یائسه کمتر آسیب‌پذیر هستند و زنان در سنین بالاتر آسیب‌پذیرتر هستند. به طور کلی، نتیجه برای زنان بدتر است (روی-اوریلی و مک کالو، 2014؛ ویس و همکاران، 2021).

یکی از عوامل کلیدی در افزایش آسیب پذیری در زنان مسن از دست دادن اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و محافظت کننده عصبی استروژن ها است که علاوه بر این، عملکرد میتوکندریایی را تعدیل می کند (Torrens-Mas et al., 2020) و مسیرهای سیگنال دهی از جمله فعال کردن فسفاتیدیلوسیت را تقویت می کند. کیناز (PI3K) و فاکتور هسته ای اریتروئید 2 مربوط به فاکتور 2 (Nrf2) (Ishii and Warabi، 2019).

پروژسترون‌ها مانند استروژن‌ها، فعال‌سازی میکروگلیال را سرکوب می‌کنند (ییلماز و همکاران، 2019) و انسداد شریان مغزی وسط (MCAO)، فعال‌سازی میکروگلیال و آسیب عصبی را کاهش می‌دهد و نتایج عملکردی را بهبود می‌بخشد (Zhu et al., 2019). با این حال، علی‌رغم اثرات مفید ظاهری استروژن و پروژسترون در مدل‌های تجربی، ترجمه به استفاده بالینی به دلیل فقدان اثربخشی و/یا عوارض جانبی قابل توجه، نتوانسته است مورد قانع‌کننده‌ای برای هیچ یک از این دو ارائه کند (لیو و یانگ، 2013؛ گیبسون و باث، 2016).

مطالعات در مدل‌های سکته مغزی تفاوت‌های جنسیتی را در زمینه تغییرات التهاب عصبی برجسته کرده‌اند. به عنوان مثال، MCAO در موش‌های نر در مقایسه با ماده‌ها، فعال‌سازی میکروگلیال بیشتری را بر اساس رنگ‌پذیری Iba1 و ناحیه انفارکتوس که با تصویربرداری با وزن انتشار نشان داده شد، القا کرد.

این به این واقعیت نسبت داده می‌شود که بیان ژن میکروگلیال در زنانگی منعکس کننده یک فنوتیپ محافظت کننده عصبی/ترمیمی عصبی در مقایسه با یک فنوتیپ التهابی در مردان است (Villaet al., 2018). جالب توجه است که حجم انفارکتوس در موش‌هایی که پس از پیوند با میکروگلیا از موش‌های ماده تحت MCAO قرار گرفتند در مقایسه با پیوند با میکروگلیا از موش‌های نر کاهش یافت (Villa et al., 2018). سایر عوامل ممکن است تا حدی تفاوت‌های مربوط به جنسیت را در پاسخ به آسیب ایسکمیک توضیح دهند، از جمله تفاوت در فعال شدن مسیرهایی که باعث تحریک پلی مراز پلی مراز ریبوز پلی مراز ADP (PARP) –/کاسپاز 3-مرگ سلول عصبی وابسته به عنوان اخیراً بررسی شده است (Spychala et al. ، 2017).

به طور قابل توجهی، به نظر می رسد مرگ سلول های عصبی به عنوان فعال سازی میکروگلیال پس از تاریخ در مطالعه تغییرات مربوط به زمان به دنبال ایسکمی گذرا پیش از مغز در موش ها آشکار شده است (Hamby et al., 2007).

در این مطالعه، مهارکننده PARP، PJ34، به طور کامل فعال‌سازی میکروگلیال ناشی از ایسکمی را مسدود کرد و مرگ نورون‌ها را به‌طور قابل توجهی کاهش داد. اخیراً، نشان داده شده است که تحویل پس از ایسکمیک PJ34 افزایش‌های ناشی از MCAO را در نیتریک اکساید (iOs) القایی قشر (همان طرف) کاهش می‌دهد. ماتریکس متالوپپتیداز 9 (MMP9) و mRNA ژن TNF در موش‌های نر اما نه ماده، اگرچه نشانگرهای فعال‌سازی میکروگلیال را در هر دو ماده و نر کاهش داد (چن و همکاران، 2020). به طور مداوم، در موش‌های P9، PJ34 حجم انفارکتوس را در موش‌های نر کاهش داد اما نه در ماده‌ها و این با کاهش سلول‌های Iba{10}} COX{11}} در موش‌های نر مرتبط بود، که توسط نویسندگان به‌عنوان میکروگلیای التهابی تفسیر شد. -مارلانگو و همکاران، 2018).

مینوسیکلین، که PARP را نیز مهار می‌کند، در سکته‌های تجربی و همچنین در موش‌های نر محافظت‌کننده عصبی است، اما نه موش‌های ماده (لی و مک‌کالو، 2009). این مهم است زیرا برخی از داده‌های بالینی امیدوارکننده نشان می‌دهند که مینوسیکلین ممکن است به عنوان یک درمان برای سکته حاد مفید باشد (Malhotra et al., 2018)، اما تفاوت‌های مربوط به جنسیت، در صورت وجود، هنوز قابل بررسی است. آگونیست‌های گیرنده آلفا با تکثیر فعال (PPAR) که تولید سیتوکین های التهابی را کاهش می دهند زیرا باعث کاهش فعال شدن فاکتور هسته ای κB (NFκB) می شوند، همچنین مزایای بالقوه ای را ارائه می دهند و نشان داده شده است که یکی از این آگونیست ها، فنوفیبرات، حجم انفارکتوس ناشی از MCAO را کاهش می دهد، البته فقط در موش های نر (داتسون و همکاران، 2016). 

عوامل دیگری که ممکن است محافظت نسبی را پس از سکته مغزی در موش‌های ماده ایجاد کند، افزایش سلول‌های T ترشح‌کننده CD{1}} IL (Banerjee et al., 2013) و افزایش سیگنال‌دهی IL-4 (رحیمیان) است. و همکاران، 2019)، که موش‌های نر دیده نمی‌شوند.

به طور قابل توجهی، هر دو IL-10 و IL-4 فعال شدن مدولات میکروگلیال را کاهش می‌دهند (Lyons et al., 2007a,b; Laffer et al., 2019). اثر محافظتی IL-4 توسط یافته‌ها حاکی از آن است که کاهش حجم انفارکتوس و نقایص عصبی، که در ماده‌ها در طی مراحل چرخه فحلی هنگامی که استروژن بالا است مشاهده می‌شود، در موش‌های ماده با کمبود اینترلوکین{5} وجود ندارد (Xionget al., 2015).

از سوی دیگر، آگونیست‌های PPAR که IL{0}} را در هیپوکامپ افزایش می‌دهند (Loane و همکاران، 2009)، به نظر می‌رسد خطر سکته مغزی را کاهش می‌دهند (لیو و وانگ، 2019). به طور خلاصه، این یافته‌ها نشان می‌دهند که در حالی که التهاب را کنترل می‌کنند. ممکن است یک گزینه درمانی مفید برای سکته مغزی باشد، تفاوت‌های مربوط به جنسیت در درمان‌ها باید در نظر گرفته شود (الف) برای بهبود اثربخشی و (ب) برای جلوگیری از تفسیر نادرست یافته‌های بالینی.

تمرکز بر التهاب مربوط به جنسی در آسیب مغزی تروماتیک

مردان بیشتر از زنان دچار آسیب مغزی تروماتیک (TBI) می‌شوند، به‌ویژه آسیب‌های ناشی از کار و در نتیجه تصادفات جاده‌ای، اما اینکه آیا بهبودی در مردان و زنان مشابه است یا خیر، با شواهد مختلف از مطالعات بالینی، بسته به عواملی که شامل سن می‌شود، مشخص نیست. و شدت جراحت

یک متاآنالیز اخیر از 156 مطالعه نتایج بدتری را برای زنان نسبت به مردان گزارش کرد که آسیب به عنوان آسیب خفیف متوسط ​​طبقه بندی شد، و زمانی که آسیب به عنوان آسیب متوسط-شدید طبقه بندی شد، بهتر بود، اگرچه قدرت آماری بر این نتیجه گیری تأثیر گذاشت (Gupte et al., 2019).

در مدل های حیوانی، شواهد نیز مختلط است و در اینجا مسائل گیج کننده شامل مدل مورد استفاده، نتایج ارزیابی شده، سن حیوانات، و عدم تمرکز نسبی در ارزیابی تغییرات در ماده ها است. با وجود این، به نظر می‌رسد که شواهد به نفع نقش محافظتی استروژن در TBIas که در بررسی‌های اخیر برجسته شده است، متمایل هستند (Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019). 17 -استرادیول آسیب ناشی از TBI به عروق خونی و عملکرد سد خونی مغزی، افزایش کلسیم داخل سلولی و اختلال عملکرد میتوکندری را کاهش می‌دهد (Kovesdi et al., 2020).

بررسی اخیر تفاوت‌های مربوط به جنسیت در پاسخ به آسیب‌ها، اثرات مضر بیشتری را در موش‌های نر نشان می‌دهد (رحیمیان و همکاران، 2019). این داده‌ها را تأیید می‌کند که بیانگر افزایش COX2 همراه با افزایش آپوپتوز (Gunther et al., 2015)، و فعال‌سازی میکروگلیال گسترده‌تر و/یا افزایش تعداد میکروگلیال در موش‌های نر در مقایسه با موش‌های ماده پس از آسیب نافذ قشر مغز (Acaz-Fonseca et al. 2015) یا تاثیر قشر کنترل شده (Doran et al., 2019). در مدل دوم، نمایه عصبی التهابی تهاجمی تری در قشر، تالاموس و شکنج دندانه دار موش های نر در طول مراحل حاد و تحت حاد پس از آسیب مشاهده شد (Villapol et al. al., 2017).

این نویسندگان همچنین افزایش سلول های Iba{0}} را در مغز موش های نر 1 تا 7 روز پس از TBI گزارش کردند، در حالی که تعداد میکروگلیاهای منشعب شده در موش ماده افزایش یافت. تغییرات مرتبط با جنسیت در سایتوکاین‌های التهابی نیز با تغییرات زودرس و کوتاه‌مدت در IL{5}} و mRNA ژن TNF در قشر موش‌های ماده مشاهده شد که با افزایش بیان مداوم هر دو در قشر نرها تضاد داشت (Villapol et al. ، 2017).

نفوذ بیشتر ماکروفاژها در موش‌های نر به دنبال آسیب مشاهده شد (Villapol et al., 2017; Doran et al., 2019) احتمالاً باعث ایجاد تغییراتی در فعال‌سازی میکروگلیال می‌شود که در موش‌های مسن و موش‌های APP/PS1 توضیح داده شده است (بارت و همکاران، 2015 a, b).

عواملی که ممکن است به تفاوت های مربوط به جنسیت در میکروگلیا کمک کنند

هورمون های جنسی

علت(های) تفاوت های مربوط به جنسیت در میکروگلیا بسیار واضح است و نقش هورمون های جنسی یکی از عوامل آشکار است و این تأثیر به وفور نشان داده شده است.

استروژن اثرات عمیقی بر روی تمام سلول‌های ایمنی، از جمله میکروگلیا؛ آبشارهای سیگنال‌دهی درون سلولی ناشی از گیرنده و همچنین فعال‌سازی مستقیم عناصر پاسخ استروژن، که بر روی محرک‌های ژن‌های عملکرد ایمنی قرار دارند، دارد و هر دو بر تولید واسطه‌های ایمنی کنترل می‌کنند (آکوستا-مارتینز، 2020). بنابراین استرادیول تفاوت مربوط به جنسیت در ظرفیت فاگوسیتیک میکروگلیا را در موش‌های نوزاد حذف کرد (نلسون و همکاران، 2017) و تغییرات ناشی از LPS در میکروگلیا را در موش‌های صحرایی نر بالغ، اما نه ماده، کاهش داد (Loram et al., 2012). اثرات خاص وابسته به سن گزارش شده است.

به عنوان مثال، میکروگلیال ترانسکریپتوم، حداقل از نظر ژن های تنظیم شده با NFκB، به طور قابل توجهی توسط اوارکتومی یا درمان با استرادیول در موش های جوان تغییر نکرده است (ویلا و همکاران، 2018) اما در موش های مسن اوارکتومی مولکول های التهابی از جمله TNF و IL را تنظیم نمی کند. و افزایش پاسخگویی به LPS (Benedusi و همکاران، 2012) همانطور که اخیراً بررسی شد (ویلا و همکاران، 2016؛ لنز و نلسون، 2018؛ آکوستا-مارتینز، 2020).

یک مطالعه اخیر اثرات دوشکلی جنسی 17 -استرادیول را گزارش کرد و به طور خاص نشان داد که رنگ‌پذیری Iba1 مرتبط با سن در هیپوکامپ و هیپوتالاموس با درمان موش‌های نر {{3} ماهه ولی نه ماده کاهش یافته است و این اثر در هیپوکامپ با اخته کردن مهار شد، در حالی که تخمدان‌گذاری هیچ تأثیری نداشت (دباربا و همکاران، 2021)، که با تحقیقات قبلی که نشان می‌داد استروژن‌ها تعداد میکروگلیاها را در هیپوکامپ موش‌های نر C57BL/6NIA مسن کاهش می‌دهد، مغایر است (Lei et al., 20203). برخی گزارش ها نشان می دهد که درمان با استروژن تغییرات ناشی از TBI را در مدل های حیوانی بهبود می بخشد.

وجود گیرنده‌های استروژن متصل به غشاء روی نورون‌ها ممکن است مستقیماً به افزایش بقای عصبی مشاهده‌شده در حیوانات تحت درمان با استروژن به دنبال آسیب کمک کند (Brotfain و همکاران، 2016) (به شکل 3 مراجعه کنید). صرفه‌جویی در نورون‌ها شاید با مهار فعال‌سازی NFκB از طریق فعال‌سازی PI3K (Crespo-Castrillo and Arevalo, 2020).

برخی دیگر پیشنهاد کرده‌اند که هیچ اثر مفیدی از استروژنین موش‌های نر یا ماده به دنبال TBI وجود ندارد (Bruce-Keller et al., 2007). گیرنده‌های پروژسترون نیز بر روی نورون‌ها و گلیا بیان می‌شوند و در مدل‌های حیوانی آسیب مغزی، نقش محافظتی برای پروژسترون دارد. در TBI نیز گزارش شده است (Webster et al., 2015; Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019) اما مطالعات بالینی نتوانسته اثر مفید کلی پروژسترون را شناسایی کند (اسکولنیک و همکاران، 2014؛ چیس، 2015؛ براتفین و همکاران، 2016) و آمتا آنالیز هفت کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده مشخص کرد که درمان با پروژسترون تأثیر قابل‌توجهی بر پیامدهای TBI حاد در بیماران نداشته است (Lin et al., 2015).

به طور مشابه، علی‌رغم مزایای مدل‌های حیوانی، استدلال حمایت از استفاده از استروژن در محیط‌های بالینی قانع‌کننده نیست (Kovesdiet al., 2020). اگر موردی برای مطالعه بالینی بیشتر ساخته شود، تمرکز بر مزایای بالقوه جنسی خاص درمان هورمونی ضروری است (خکساری و همکاران، 2018). بحث کمی وجود دارد که از دست دادن استروژن در یائسگی با افزایش چاقی، انسولین مرتبط است. مقاومت، و التهاب مرتبط، که همگی نشان دهنده خطرات بیماری هستند و خطر بیشتری از AD را به همراه دارند.

با وجود این احتمال آشکار که درمان جایگزینی هورمون ممکن است خطر را کاهش دهد، کارآزمایی‌های بالینی تشویق کمی برای چنین رویکرد درمانی ارائه کرده‌اند. با این حال، یک متاآنالیز اخیر گزارش داد که در 16 مطالعه که مورد ارزیابی قرار گرفتند، یک اثر کلی سودمند وجود داشت (Song et al., 2020) اگرچه مسائل گیج کننده ای وجود دارد که باید به آن پرداخته شود که یکی از آنها این است که مشخص شود آیا یک پنجره حیاتی برای هورمون درمانی در AD وجود دارد یا خیر. همانطور که پیشنهاد شده است (Song et al., 2020; Wu et al., 2020).

تمرکز بر تجزیه و تحلیل تغییر در میکروگلیا در طول چرخه استروس درک ما را از تأثیر کنترل هورمونی عمیق تر می کند، اما اطلاعات کمی وجود دارد که چرخه فحلی را با وضعیت میکروگلیال مرتبط می کند. با این حال، گزارش شده است که بیان IL{1}} ناشی از استرس در هسته پارا بطنی، که ممکن است وضعیت میکروگلیا را منعکس کند، در طول متستروس ضعیف شود (آراکاوا و همکاران، 2014).

علاوه بر این، تجزیه و تحلیل رونویسی از تغییرات در قشر پیشانی میانی در سراسر چرخه فحلی، طیف وسیعی از تفاوت‌ها را در طول چرخه شناسایی کرد که به طور قابل‌توجهی عمیق‌تر از تفاوت‌های بین نمونه‌های مرد و زن بود.

این تفاوت‌ها منعکس‌کننده تغییرات در ژن‌هایی هستند که کد پروتئین‌هایی را که از عملکردهای چندگانه سلولی از متابولیسم تا سیگنال‌دهی سلولی پشتیبانی می‌کنند، منعکس می‌کنند. اگرچه نویسندگان تغییرات در زمینه عملکرد عصبی را مورد بحث قرار دادند، بسیاری از آنها از جمله سیگنال‌دهی سلولی، چسبندگی سلولی و عملکرد غشایی ممکن است به طور بالقوه منعکس‌کننده تغییرات در میکروگلیا باشند (Duclot). و کباج، 2015).

سایر عوامل

آرایش کروموزومی به طور قابل توجهی به تفاوت های مربوط به جنسیت کمک می کند، زیرا ژن های روی کروموزوم X و Y پروتئین هایی با عملکردهای ایمنی متفاوت را کد می کنند. این به خوبی با این یافته نشان می‌دهد که تولید سیتوکین التهابی ناشی از LPS از مونوسیت‌های به‌دست‌آمده از افراد مذکر بیشتر از زنان و همچنین از افراد مبتلا به سندرم کلاین فلتر است که از نظر فنوتیپی مرد هستند اما دارای کروموزوم X اضافی هستند (Klein and Flanagan, 2016; Lefevre, al. توسعه مدل‌های اخیر باعث افزایش درک سهم کروموزوم‌ها در تفاوت‌های مربوط به جنسیت در برخی بیماری‌ها شده است.

مثلا. EAE القاء شده توسط پروتئین پروتئولیپید در موش های نر اخته SJL که XX Sry بودند در مقایسه با XY-Sry و همچنین در موش ماده XX تخمدان برداشته شده در مقایسه با موش XY- شدیدتر بود (Smith-Bouvier et al., 2008). نویسندگان گزارش کردند که حفاظت نسبی با تولید بیشتر سیتوکین های Th2 در موش های XY مرتبط است. علاوه بر این، انتقال پذیرفته شده سلول‌های غدد لنفاوی از XX ماده تخمدان‌برداری شده به زنان WT باعث ایجاد بیماری شدیدتری نسبت به سلول‌های موش‌های XY- شد و این با شواهدی از افزایش التهاب همراه بود همانطور که با افزایش سلول‌های CD{4}} در طناب نخاعی قفسه سینه پیشنهاد می‌شود.

با توجه به اینکه طول عمر زنان مبتلا به AD بیشتر از مردان است، از رویکرد مشابهی برای ارزیابی سهم کروموزوم ها در مرگ و میر در مدل AD استفاده شد. گزارش شده است که افزودن یک کروموزوم X باعث انعطاف پذیری می شود. به طور خاص، موش‌های XY-APP زودتر از موش‌های XXAPP از هر دو فنوتیپ غدد جنسی مردند و آزمایش‌های شناختی نشان داد که عملکرد موش‌های XY-APP ضعیف‌تر است (Daviset al., 2020).

هر دو مطالعه تأثیر آرایش کروموزومی را در این دو مدل بیماری نشان می‌دهند، که آسیب‌شناسی آن شامل التهاب است، اما هیچ‌کدام جزئیات تغییرات التهابی یا تغییرات میکروگلیا را ارزیابی نمی‌کند. ادبیات کمی برای بررسی تأثیر کروموزوم‌های جنسی بر میکروگلیا وجود دارد.

شک کمی وجود دارد که میکروگلیاها تحت کنترل اپی ژنتیکی قرار دارند (چرای و جوزف، 2018) و در واقع تغییرات اپی ژنتیکی زیربنای حافظه ایمنی ناشی از LPS در میکروگلیا در مدل APP23 AD و آسیب شناسی عصبی محرک هستند (Wendelnet al., 2018) اگرچه تفاوت های مرتبط با جنسیت وجود نداشت. تفاوت‌های متعدد مرتبط با جنسیت نشان‌دهنده تغییرات اپی ژنتیکی در مغز توصیف شده است. به عنوان مثال، متیلاسیون DNA و سایت های متیله CpG در مغز زنان در مقایسه با مردان بارزتر است، بیان ERa توسط مدولاسیون محرک تعدیل می شود و تأثیر رفتار مادر باعث ایجاد تغییرات اپی ژنتیکی متفاوت در مردان و زنان می شود که ممکن است بر رفتارها / آسیب شناسی ها در زندگی بعدی تأثیر بگذارد (راتنو و همکاران .، 2017).

با این حال، تغییرات اپی ژنتیکی که به‌طور خاص میکروگلیا را هدف قرار می‌دهند که ممکن است تفاوت‌های جنسی را توضیح دهد، باید شناسایی شوند. از جمله عوامل دیگری که بر فنوتیپ و عملکرد میکروگلیال تأثیر می‌گذارند، microRNA‌ها (miRNA) هستند که دارای نقش‌های چندگانه از جمله تنظیم شبکه‌های ایمنی هستند، و تجزیه و تحلیل miRNAseq در میکروگلیا جنسیت را آشکار کرده است. تفاوت های مرتبط (کوداما و همکاران، 2020).

کاهش دایسر در میکروگلیا، که به طور قابل توجهی miRNA را کاهش داد، به طور متفاوتی بر رونوشت در میکروگلیا موش‌های نر و ماده تأثیر گذاشت و منجر به تنظیم دگرگونی ژن‌هایی شد که منعکس‌کننده فعال‌سازی ایمنی و التهاب در نرها هستند. عامل دیگری که ممکن است بر فعال‌سازی میکروگلیال تأثیر بگذارد، نفوذ سلول‌های ایمنی است. در این زمینه، نشان داده شده است که نفوذ ماکروفاژها به مغز موش های موش های صحرایی مسن و APP/PS1 با افزایش التهاب همراه است (بارت و همکاران، 2015a,b)، در حالی که ماکروفاژها از هر دو مدل به محرک های التهابی حساس هستند و نشان می دهد که آنها در ایجاد التهاب نقش دارند. التهاب

نکته مهم، آنالیز فلوسایتومتری نشان داده است که تعداد ماکروفاژهای CD11b+/CD45 در مغز یک زن 12-ماهه در مقایسه با موش‌های نر APP/PS1 بیشتر بود (Unger et al., 2018) که نشان می‌دهد بیشتر میکروگلیاهای التهابی مشاهده شده در موش‌های ماده مسن‌تر ممکن است، حداقل تا حدی، ناشی از ماکروفاژینفیلتراسیون باشد. در مقابل، در موش های بالغ، نفوذ ماکروفاژها به دنبال آسیب مغزی تروماتیک در نرها بیشتر از ماده ها بود (Doran et al., 2019) به موازات فعال سازی میکروگلیال بیشتر و شواهد آسیب عصبی، حداقل در مراحل اولیه پس از آسیب.

نتیجه

تمرکز این بررسی بر روی شرایطی بوده است که با تفاوت‌های جنسیتی در فعال‌سازی میکروگلیال و التهاب عصبی که مشخصه و در پاتوژنز آن‌ها نقش دارند، متحد می‌شوند. بنابراین این سوال مطرح می‌شود که آیا درمان‌های خاص جنسی، شاید به‌ویژه درمان‌هایی که التهاب عصبی و فعال‌سازی میکروگلیال را هدف قرار می‌دهند، گامی به سوی پزشکی دقیق ارائه می‌دهند.

یک چالش، پرداختن به عدم ارائه کارآزمایی‌های بالینی زنان است که اگرچه در حال بهبود است، اما همچنان ادامه دارد (Labots et al., 2018؛ Steinberg et al., 2021). گزارشی از 38 مطالعه انجام شده بر روی داروهای تایید شده توسط FDA بین سال‌های 2000 تا 2009 نشان می‌دهد که عدم تعادل جنسیتی در فاز I و فاز II و III کارآزمایی رخ داده است (Labots et al., 2018) اما تجزیه و تحلیل کارآزمایی‌های بالینی 2020 بین سال‌های 2000 و 2020 نشان داد که جنسیت سوگیری همچنان در کارآزمایی‌های بالینی وجود دارد (Steinberg و همکاران، 2021) و یک مطالعه اخیر این واقعیت مهم را نشان می‌دهد که احتمال کمتری دارد زنان معیارهای پیش از غربالگری را برای ورود به کارآزمایی‌های بالینی در AD در اسپانیا برآورده کنند و تحصیلات یک عامل کلیدی بود (Rosende-Roca et al. همکاران، 2021).

Sتفاوت‌های مرتبط قبلی در جذب و دفع، توزیع، و متابولیسم داروها شرح داده شده است و واکنش‌های نامطلوب دارویی در زنان در مقایسه با مردان گزارش شده است (Whitley and Lindsey, 2009) پاسخ‌های دوشکلی جنسی به داروها، به ویژه داروهایی که بر CNS تأثیر می‌گذارند. در زمینه AD، یک بررسی و فراتحلیل اخیر گزارش داد که تنها 7 مورد از 56 کارآزمایی بالینی تصادفی شده در AD شامل نتایج طبقه بندی شده جنسی گزارش شده و نتیجه گیری شده است (Martinkova et al., 2021) و فقدان نسبی داده در مورد تفاوت های مرتبط با جنسیت در اثربخشی دارو ذکر شده است (Ferrettiet al., 2018).

با توجه به این موضوع، فراخوانی برای تجزیه و تحلیل خاصی از اثرات جنسیتی بر درمان‌های دارویی در AD انجام شده است (Schwartz and Weintraub, 2021) اما این نمی‌تواند به AD محدود شود و این اصل باید به طور گسترده اعمال شود، اما به‌ویژه در شرایطی که به وضوح مرتبط با جنسیت است. تفاوت در بروز بیماری وجود دارد.

مشارکت های نویسنده

نویسنده تایید می کند که تنها مشارکت کننده این اثر است و آن را برای انتشار تایید کرده است.

منابع مالی

این کار توسط محققین اصلی به ML از بنیاد علوم ایرلند (15/iA/3052 و 11PI/1014) پشتیبانی شد.

منابع

1. عبدالرحمن، کاس، آلباکر، ا.، دی سوزا، جی ام، ریبیرو، اف ام، شلوسماخر، ام جی، تیبری، ام.، و همکاران. (2020). الیگومرهای Abeta باعث ایجاد سیگنالینگ پاتوفیزیولوژیکی GluR5 در موش های مدل بیماری آلزایمر به شیوه ای انتخابی جنسی می شوند.Sci. علامت. 13:eabd2494. doi: 10.1126/scisignal.abd2494

2. Acaz-Fonseca، E.، Duran، JC، Carrero، P.، Garcia-Segura، LM، و Arevalo، MA (2015). تفاوت های جنسی در واکنش گلیا پس از آسیب مغزی قشر مغز Glia63، 1966-1981. doi: 10.1002/glia.22867

3. آکوستا مارتینز، M. (2020). شکل‌دهی فنوتیپ‌های میکروگلیال از طریق گیرنده‌های استروژن: ارتباط با پاسخ‌های التهابی عصبی خاص جنسی به آسیب مغزی و بیماری J. Pharmacol. انقضا آنجا 375، 223-236. doi: 10.1124/jpet.119.264598

4. آیرس، ال.، نیلوند، ام.، و ریسانن، ای. (2018). ارزیابی فعال‌سازی میکروگلیال در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس با استفاده از توموگرافی انتشار پوزیترون. Front Neurol9:181. doi: 10.3389/fneur.2018.00181

5 . Altmann, A., Tian, ​​L., Henderson, VW, Greicius, MD و ابتکار تصویربرداری عصبی بیماری آلزایمر. (2014). رابطه جنسی خطر ابتلا به بیماری آلزایمر مرتبط با APOE را اصلاح می کند. ان نورول. 75، 563-573. doi: 10.1002/ana.24135

6.آراکاوا، ک.، آراکاوا، اچ، هیوستون، سی ام، و دیک، تی (2014). اثرات چرخه استروس و هورمون های تخمدانی بر بیان مرکزی اینترلوکین-1 ناشی از استرس در موش های صحرایی ماده. Neuroendocrinology 100، 162-177. doi: 10.1159/000368606

7.اردلان، م.، چومک، تی، وکسلر، زی، و ملارد، سی (2019). اثرات وابسته به جنسی التهاب پری ناتال بر مغز: پیامدهایی برای اختلالات عصبی-روانی بین المللی جی. مول. علمی 20:2270. doi: 10.3390/ijms20092270

8.اردکانی، کارشناسی، کانویت، ا.، و باخمن، ق (1395). تجزیه و تحلیل داده‌های MIRIAD تفاوت‌های جنسیتی را در پیشرفت آتروفی هیپوکامپ نشان می‌دهد. J. AlzheimersDis. 50، 847-857. doi: 10.3233/JAD-150780

9.Au, B., Dale-Mcgrath, S., and Tierney, MC (2017). تفاوت های جنسی در شیوع و بروز اختلال شناختی خفیف: یک متاآنالیز. AgeingRes. Rev. 35, 176-199. doi: 10.1016/j.arr.2016.09.005

10. Barha، CK، و Liu-Ambrose، T. (2018). ورزش و پیری مغز: ملاحظاتی برای تفاوت های جنسی برین پلاست. 4، 53-63. doi: 10.3233/BPL180067

For more information:1950477648nn@gmail.com