فاکتورهای رشد فیبروبلاست: مکانیسم کنترل کننده پیری پوست قسمت 2

لطفا تماس بگیریدoscar.xiao@wecistanche.comبرای اطلاعات بیشتر

عوامل رشد و پیری پوست

جستجو برای ترکیبات جدید برای جلوگیری یا کاهش روند پیری به یک اولویت در توسعه دارایی‌های آرایشی جدید تبدیل شده است، که در حال حاضر طیف وسیعی از گزینه‌های مورد استفاده مانند آنتی‌اکسیدان‌ها، رتینوئیدها، و آلفا هیدروکسی اسیدها، ضد متالوپروتئینازها را دارند. سیلیکون و آنتی گلیکان ها [26،27].

Rozman و Bolta [28] و Fitzpatrick و Rostan [29] دریافتند که کاربرد موضعی فاکتورهای رشد منجر به بهبود پیری نوری مرتبط با تشکیل کلاژن جدید، ضخیم شدن اپیدرم و بهبود ظاهر بالینی پوست با کاهش قابل مشاهده چین و چروک می شود. بنابراین، طبقه فاکتورهای رشد، به دلیل مطالعاتی که نقش ترمیم آنها را در زخم های پوستی از طریق اثر بر بازسازی بافت ارزیابی کردند، که نتایج زیبایی مثبتی را در برابر پیری پوست نشان داد، توجه تولیدکنندگان لوازم آرایشی را به عنوان یک عامل ضد پیری امیدوارکننده برانگیخت [30] ، تبدیل به کلاسی شده است که در دهه گذشته به عنوان یک عامل ضد پیری پوست مورد بررسی قرار گرفته است.

فاکتورهای رشد پروتئین‌های تنظیم‌کننده‌ای هستند که مسیرهای سیگنالینگ مهم را واسطه می‌کنند و بر فرآیندهای بازسازی و ترمیم سلولی اثر می‌گذارند[30].ساقه سیستانچآنها در سطح غشای سلولی عمل می‌کنند و یک آبشار بیوشیمیایی را فعال می‌کنند که رونویسی کینازهای وابسته به سیکلین را در هسته سلول، مولکول‌های اصلی درون سلولی که فرآیند تقسیم سلولی را کنترل می‌کنند، تحریک می‌کند.

لطفا برای دانستن بیشتر اینجا کلیک کنید

عوامل رشد عمدتاً از طریق اتصال به گیرنده‌های تیروزین کیناز عمل می‌کنند (شکل 1)، که منجر به اتوفسفوریلاسیون گیرنده و فسفوریلاسیون خلفی باقی‌مانده‌های سرین، ترئونین و تیروزین پروتئین‌های هدف خاص مانند Raf{1}}، MAPK/Erk می‌شود. کیناز (MEK) و کیناز تنظیم‌شده با سیگنال درون سلولی{4}}(ERK)[13]. این آنزیم ها آبشارهای سیگنال دهی را آغاز می کنند که در آن هر کیناز با فسفوریلاسیون، آبشار زیر را فعال می کند و باعث میتوز و تقسیم سلولی می شود و باعث تغییرات در عملکرد سلولی می شود [31].

پروتئین‌های Raf-1، MEK و ERK متعلق به سه خانواده با نام‌گذاری متفاوت هستند. ERK عضوی از خانواده MAPK (پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن) است. MEK (کیناز تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی) بخشی از خانواده MAPKK (پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن) است که ERK-MAPK را فسفریله و فعال می کند. Raf{5}} از خانواده MAPKKK (پروتئین فعال شده با میتوژن کیناز کیناز کیناز) فسفوریلاز است و MEK-MAPKK را فعال می کند [32].

بنابراین، با تحریک تکثیر سلول‌هایی مانند فیبروبلاست‌ها و کراتینوسیت‌ها، فاکتورهای رشد نقش عمده‌ای در فرآیند ترمیم پوست دارند و از طریق جایگزینی ساختارهای کلاژن و الاستین نامرتب و جابجایی ماتریکس خارج سلولی در پوست پیر، اپیتلیال‌سازی مجدد را القا می‌کنند.

استفاده از فاکتورهای رشد یک استراتژی جدید ضد پیری برای جوانسازی و معکوس کردن علائم پیری پوست است.مزایا و عوارض جانبی cistanche tubulosaدرک نقش عوامل رشد در بهبود زخم ممکن است نقش آنها را در بازسازی زیرساخت پوست و جوانسازی پوست پیش بینی کند [33].

شکل 1. FGFها به FGFRها متصل می شوند و باعث ایجاد دیمریزاسیون گیرنده، فعال سازی کیناز و انتقال باقی مانده های تیروزین از FGFR می شوند. این به نوبه خود منجر به اتصال پروتئین های آداپتور و در نتیجه فعال شدن مسیرهای سیگنال دهی پایین دست می شود. سوبسترای FGFR2 فعال شده (FRS2) مسیرهای RAS-RAF-MAPK و PI3K-AKT را به ترتیب درگیر در تکثیر سلولی و فعالیت ضد آپوپتوز جذب و فعال می کند.عصاره cistanche tubulosaفعال‌سازی PKC و آزادسازی داخل سلولی Ca2* با جذب و فسفوریلاسیون PLCy، رویدادهایی که تحرک سلول را تنظیم می‌کنند، القا می‌شوند.

سیستانچ عملکرد ضد پیری دارد

FGF در کنترل پیری پوست

اعضای خانواده FGF با تحریک تجمع کلاژن و همچنین تحریک تقسیم سلول های اندوتلیال، تکثیر و فعال شدن فیبروبلاست ها را افزایش می دهند. بنابراین، FGF ها رگ زایی را تحریک می کنند و عملکرد مهمی در فرآیند ترمیم سلول دارند [6،13].

FGF ها شامل گروه رو به رشدی از میتوژن های پلی پپتیدی مرتبط با ساختار است که شامل 23 عضو مختلف است. این خانواده همچنین شامل int-2(FGF-3). به عنوان فاکتور رشد کراتینوسیت (KGF، FGF{10}})، فاکتور رشد ناشی از آندروژن (AIGF، FGF-8)، GAF (FGF-9)، و FGF-10، در میان دیگران [34].

با روند پیری، فعالیت فیبروبلاست ها کاهش می یابد و در نتیجه سنتز و فعالیت پروتئین هایی که الاستیسیته و مقاومت را تضمین می کنند مانند الاستین و کلاژن نیز تحت تأثیر قرار می گیرند. بنابراین، در پوست پیر، تولید کلاژن کمتر توسط فیبروبلاست ها و فعالیت بیشتر آنزیم هایی که آن را تجزیه می کنند، وجود دارد.بررسی cistanche tubulosaاین عدم تعادل روند پیری را سرعت می بخشد [12،25].

FGF خانواده‌ای است که اشکال مختلفی را ارائه می‌کند که دو مورد از آنها در فرآیند سیگنال‌دهی سلولی که با پیری مرتبط است برجسته می‌شوند: فاکتور رشد اسید فیبروبلاستیک (FGF) و فاکتور رشد فیبروبلاستیک پایه (FGF) که بر استخدام، فعال‌سازی، میتوژنز، مهاجرت تأثیر می‌گذارند. و تمایز انواع مختلف سلول FGF و FGFb توسط چندین نوع سلول مانند ماست سل ها، سلول های اندوتلیال، ماکروفاژها و فیبروبلاست ها ترشح می شوند [35،36].

اکثر FGFها طیف میتوژنیک بسیار وسیعی دارند و فعالیت‌های مختلفی مانند تحریک تکثیر انواع سلول‌های مزودرمی، اکتودرمی، و سلول‌های mal-dodder را انجام می‌دهند و به عنوان عوامل نوروتروفیک و رگ‌زایی در داخل بدن عمل می‌کنند[37]. مطالعه ای توسط Werner [34] نشان داده است که FGFa و FGFb منشاء مزو، اندو و اکتودرمی فیبروبلاست ها و همچنین تکثیر و تمایز سلولی را از طریق فعالیت میتوژنیک آنها تحریک می کنند.

گیرنده های FGF تیروزین کینازهای گذرنده با دو یا سه حوزه ایمونوگلوبولین مانند و یک ناحیه بسیار اسیدی در بخش خارج سلولی هستند. FGF ها به گیرنده های تیروزین کیناز متصل می شوند و باعث دیمر شدن آن و شروع آبشار انتقال سیگنال درون سلولی می شوند [38].cistanche انگلستاناعضای مختلف خانواده FGF می توانند به چهار گیرنده مختلف شناخته شده FGF (FGFR1-FGFR4) با قرابت های متفاوت متصل شوند و می توانند به روشی مکمل عمل کنند که منجر به چندین پدیده بیولوژیکی مانند توسعه [39]، تمایز، مهاجرت، بقا، تقسیم و تکثیر سلولی [40] و بهبود زخم [41].

اگرچه عملکرد FGF ها به خوبی مشخص شده است، مکانیسم عمل آنها هنوز کاملاً مشخص نیست. مشخص است که شامل مسیرهای سیگنال دهی بین سلولی و خارج سلولی است که ممکن است به مسیرهای کیناز RAS-MAP، PI3K-AKT، PLC-y یا STAT مرتبط باشد. بنابراین، سیگنال دهی سلولی FGF شامل برهمکنش با مسیرهای سیگنال دهی سلولی متعدد و مکانیسم های بازخورد پیچیده است [42].

فسفاتیدیلینوزیتول{0}}کیناز/سرین-ترئونین کیناز (PI3K-AKT) آنزیم هایی هستند که در مراحل مختلف انتقال سیگنال درون سلولی عمل می کنند. انتقال سیگنال با واسطه PI3K/Akt ممکن است با برهمکنش با گیرنده تیروزین کینازها یا با اتصال با پروتئین G کوچک Ras [43] آغاز شود. به این ترتیب، آنها عملکردی در تنظیم تکثیر، مهاجرت، بقا و متابولیسم سلولی دارند. و همچنین در بیان ژن، شار کلسیم، پاسخ التهابی و بازآرایی اسکلت سلولی [44].

فسفولیپاز C- (PLC-y) یک ایزوفرم از خانواده PLC است و فعال شدن آن منجر به تشکیل دو محصول می شود: اینوزیتول 1،4، تری فسفات و دی آسیل گلیسرول (DAG). اولین مورد باعث ایجاد تغییرات در غلظت Ca2 به اضافه سیتوزولی می شود (Ca2 plus). برای پاسخ عواملی مانند فاکتور رشد مهم است، زیرا مسئول فعال کردن ایزوفرم های پروتئین کیناز C است. تشکیل اینوزیتول به نوبه خود با افزایش گذرا در Ca2 آزاد داخل سلولی همراه است [45]. اولی باعث افزایش گذرا در Ca2 رایگان داخل سلولی می شود، در حالی که دومی به عنوان یک فعال کننده مستقیم چندین ایزوفرم پروتئین کیناز C عمل می کند و بنابراین برای پاسخ عواملی مانند فاکتورهای رشد مهم است.

خانواده فاکتور رونویسی مبدل‌های سیگنال و فعال‌کننده‌های رونویسی (STAT) به مسیرهای سیگنال دهی سیتوکین‌های مختلف مربوط می‌شوند، به ویژه آنهایی که گیرنده غشایی gp130 را فعال می‌کنند. از طریق مسیر سیگنال دهی JAK-STAT (تبدیل کننده سیگنال تیروزین کیناز خانواده جانوس و فعال کننده رونویسی)، بسیاری از سیتوکین ها و فاکتورهای رشد اثرات بیولوژیکی خود را اعمال می کنند. STAT ها وقتی فسفریله می شوند همو و هترودیمرها را تشکیل می دهند که اجازه عبور آنها به هسته را می دهد، جایی که می توانند رونویسی ژن را تنظیم کنند [46].

بنابراین، فرمول‌های دارویی حاوی فاکتورهای رشد مانند FGF به یک گزینه آرایشی برای محصولات ضد پیری تبدیل شده‌اند، زیرا سطوح فاکتورهای رشد با افزایش سن کاهش می‌یابد و اینها به نوبه خود عملکردهایی دارند که در ترمیم ماتریکس خارج سلولی [4،13،20].

FGF های مرتبط با فرآیند پیری

فاکتور رشد فیبروبلاستیک اسیدی (FGF{0}}، FGFa) فعال شدن FGFs اثراتی را افزایش می‌دهد که به روند تاخیر پیری کمک می‌کند. فعال‌سازی FGF{1}} خاصیت ارتجاعی پوست را بهبود می‌بخشد و باعث سنتز کلاژن و الاستین می‌شود[4،13،47]. Xie و همکاران[48] از زخم‌های FGFatorat استفاده کردند و تکثیر و مهاجرت سلول‌های اپیتلیال و افزایش فیبروبلاست را مشاهده کردند.

FGF{0}} متعلق به خانواده بزرگی از فاکتورهای رشد است که به گیرنده های گذرنده با دامنه تیروزین کیناز سیتوپلاسمی متصل می شوند. FGF{1}} یک میتوژن قدرتمند است که در تحریک سنتز و تکثیر DNA از طیف گسترده ای از انواع سلول، از جمله ماست سل ها، سلول های اندوتلیال، ماکروفاژها و فیبروبلاست ها نقش دارد. نقش مهمی در مراحل مختلف رشد و مورفوژنز و همچنین در فرآیندهای رگزایی و ترمیم زخم دارد [24]. بنابراین، به دلیل عملکردهای میتوژنیک، FGF{3}} به یک ماده فعال بالقوه با طیف وسیعی از کاربردها در زیبایی شناسی برای فرآیندهای مختلف بازسازی پوست، تحریک سلول های مزو، اندودرم و اکتودرم، از جمله فیبروبلاست ها تبدیل شده است. کراتینوسیت ها، ماکروفاژها و سلول های اندوتلیال.

یک مطالعه تأثیر FGF{0}} را بر سلول‌های پوست بررسی کرد و خواص ضد پیری یک FGF اصلاح‌شده ژنتیکی{2}} را برای بهبود پایداری و مقاومت آن در برابر تخریب پروتئاز (Q40P/S47I/H93Grecom-Dinant FGF) ارزیابی کرد. -1 [rFGF) به عنوان یک عامل فعال در لوازم آرایشی [33]. نتایج نشان داد که FGF{9}} تأثیر قوی بر تکثیر سلولی کراتینوسیت‌ها و فیبروبلاست‌ها دارد که با تمام آزمایش‌ها (in vitro، ex vivo و in vivo) با Q40P/S47I/H93GrFGF تأیید شد{13} }، پتانسیل بالایی را برای استفاده از این پروتئین در محصولات ضد پیری پوست و در ترمیم زخم ها نشان می دهد.

اثرات مثبتی نیز در مطالعه توسط Ha و همکارانش [49] به دست آمد، که یک سیستم بیان مقیاس پذیر برای aFGF نوترکیب انسانی (RH-FGF1) گذرا و بیان وکتور replicon DNA را در Nicotiana benthamiana ایجاد کردند. این مطالعه اثر فاکتورهای رشد را بر پیری پوست ناشی از UVB ارزیابی کرد. نتایج این مطالعه نشان داد که rh-FGF1 نه تنها زنده ماندن سلولی را افزایش می دهد بلکه تکثیر سلولی را نیز افزایش می دهد. همچنین نشان داده شد که این درمان دارای اثر محافظتی قابل توجهی در برابر سمیت سلولی ناشی از UVB است، علاوه بر آن مقدار پروکلاژن از دست رفته توسط تابش را بازیابی می کند. بنابراین، نشان داده شده است که rh-FGF1 برای جلوگیری از اثرات اکسیداتیو ناشی از UVB بر روی سلول های پوست بسیار مفید است، و دارای پتانسیل به عنوان یک عامل آرایشی و درمانی است که می تواند برای جلوگیری از پیری از آن استفاده شود.

فاکتور رشد پایه فیبروبلاستیک (FGF-2،bFGF) FGF پایه (FGF-2) خطوط بیان و چین و چروک را از طریق فعال سازی سلول های جدید پوست کاهش داده و از ایجاد آنها جلوگیری می کند و تکثیر سلول های مزودرم، اکتودرم را تحریک می کند. و منشأ آنددرمال، عمدتاً فیبروبلاست ها و کراتینوسیت ها. همه این‌ها نشان می‌دهند که FGF{2}} ممکن است در تعدیل فرآیندهای طبیعی مانند رگ‌زایی، ترمیم زخم، و ترمیم بافت و همچنین عملکرد ضد پیری مهم باشد[4،13،47]. برای توسعه اعمال خود، FGF{7}} به گیرنده های تیروزین کیناز با میل ترکیبی بالا متصل می شود، که فعال شدن آنها منجر به اتوفسفوریلاسیون گیرنده و فسفوریلاسیون سایر بسترها می شود، که می تواند فعالیت های سلولی مانند تکثیر، تحرک و تمایز را تحریک کند [50].

به منظور محافظت از FGF{0}} در برابر پروتئولیز حرارتی در پوست پیر و حفظ اثرات مفید آن بر تکثیر فیبروبلاست‌ها، مطالعه‌ای فعالیت عصاره دانه Hibiscus Abelmoschus را به عنوان یک ماده محافظ ارزیابی کرد [51]. نتایج نشان داد که عصاره فعالیت محافظتی وابسته به دوز FGF{3}} را نشان می‌دهد که به تحریک گردش سلولی از طریق این عامل اجازه می‌دهد. در همین مطالعه، Rival و همکاران [51] در یک مطالعه بالینی دوسوکور کنترل شده با دارونما، خواص ضد پیری عصاره را در 60 داوطلب انسان سالم مورد ارزیابی قرار دادند. بهبود قابل توجهی در چین و چروک، بافت، خاصیت ارتجاعی و تراکم پوست نشان داده شده است، حداقل تا حدی به دلیل خواص شبه هپاران سولفات این گیاه و محافظت از FGF{10}} در برابر تخریب حرارتی. در نتیجه، عصاره دانه H. Abelmoschus با محافظت از محتوای FGF{12}} موجود در پوست انسان، فعالیت ضد پیری را نشان داد، به طوری که می‌تواند عملکردهای متعدد خود را به نفع جوان‌سازی پوست حفظ کند.

در سال‌های اخیر، فاکتورهای رشد موضعی و تزریقی به عنوان روش‌های درمانی جذابی ظاهر شده‌اند که می‌توان از آنها برای اهداف زیبایی و پزشکی استفاده کرد. گروهی از محققان که FGF را نیز مورد مطالعه قرار دادند، با هدف ارزیابی روش in vivo برای جوانسازی پوست پیری از طریق تزریق مستقیم FGF داخل جلدی{0}}[52]. اثرات جوان کننده زیر مشاهده شد: بهبود صافی پوست، ضخامت پوست آتروفی شده و بهبود ویسکوالاستیسیته. تغییرات ویسکوالاستیسیته قبل و بعد از درمان با اختلاف سنی بیش از 20 سال قابل مقایسه بود.

فاکتور رشد کراتینوسیت (FGF-7، KGF)

برخی از محصولات ضد پیری حاوی فاکتورهای رشد قبلاً تولید شده اند. یک مثال فاکتور رشد کراتینوسیت (KGF) است که عضوی از خانواده FGF است. در حالی که اکثر FGF ها بر تکثیر و/یا تمایز انواع مختلف سلول تاثیر می گذارند، به نظر می رسد KGF به طور خاص بر روی سلول های اپیتلیال عمل می کند [34].

مطالعه ای با هدف بررسی اثربخشی، تحمل و استفاده از یک محصول حاوی سیکلوآرتنول (عصاره خالص)، پپتیدهای آنتی اکسیدانی و غلظت بالای سه فاکتور رشد: فاکتور رشد بتا 1، فاکتور رشد اپیدرمی و KGF انجام شد. توانایی کاهش علائم قابل مشاهده پیری، از جمله خطوط و چین و چروک، بافت، اندازه منافذ، خاصیت ارتجاعی، قرمزی، هیدراتاسیون و کیفیت کلی پوست، از طریق مشاهده علائم قابل مشاهده در عکس‌ها مورد ارزیابی قرار گرفت. نتایج نشان داد که هجده نفر از بیست آزمودنی تنها پس از 2 هفته استفاده برای همه دسته‌های اندازه‌گیری شده، بهبود قابل‌توجهی را تجربه کردند و 100 درصد از افراد مورد مطالعه، در حداقل 3 یا بیشتر از 8 دسته‌ای که ارزیابی شدند، متوجه بهبودی شدند، به این نتیجه رسیدند که محصول مؤثر است. برای افرادی که به دنبال بهبود قابل توجهی در ظاهر پوست پیر هستند [53].

FGFs و کاربرد آرایشی

با توجه به شواهد ذکر شده در مورد پیشگیری از پیری پوستی ناشی از فاکتورهای رشد، محصولات دارویی- منطقی حاوی انواع مختلف FGF شناسایی شدند که در جدول 1 آورده شده است.

نتیجه

استفاده از فاکتورهای رشد در بازار لوازم آرایشی و بهداشتی به عنوان یک گزینه درمانی جدید برای جلوگیری و کنترل روند پیری به دلیل عملکرد آن در سلولی در حال تبدیل شدن است.

فرآیند تمایز FGF نقش مهمی در درمان ضد پیری ایفا می کند زیرا با القای سنتز کلاژن و الاستین که مسئول الاستیسیته و مقاومت پوست هستند، مرتبط است، ویژگی هایی که با پیری پوست، چه درونی و چه بیرونی، کاهش می یابد. با این حال، مطالعات بیشتری برای درک کامل مکانیسم های عملکرد فاکتورهای رشد، به ویژه FGF مورد نیاز است. درک بهتر نحوه عملکرد این مواد امکان توسعه محصولات دارویی موثرتر و ایمن تر با هدف زیبایی را فراهم می کند.

این مقاله از Darízy Flávia Silva، موسسه PhD علوم بهداشت، گروه تنظیم زیستی دانشگاه فدرال باهیا، Avenida Reitor Miguel Calmon S/N، سالوادور، باهیا 40110-902 (برزیل) ایمیل darizy.silva@ufba.br استخراج شده است.