یافتن قرص Ponce De Leon: چالش‌های غربالگری مولکول‌های ضد پیری Ⅱ

سایر داروهای ضد پیری نامزد بالقوه

در دهه های اخیر ترکیبات متعددی باطرفدار سلامتی و -اثرات طول عمرشناسایی شده اند. به دلیل محدودیت فضا، بحث خود را به چند مولکول کوچک کلیدی محدود می کنیم کهاثرات مفیدی از مدل های بی مهرگان گرفته تا موش نشان داده اند(شکل 2). اسپرمیدین عضوی از خانواده پلی آمین ها است که درچندین فرآیند حیاتی سلولی از جمله پایداری DNA،رونویسی، ترجمه، آپوپتوز، تکثیر سلولی و سلولرشد179. در اندام های متعدد، سطوح پلی آمین وجود داشته استگزارش شده است که با 180181 سالگی کاهش یافته است. در واقع، یک مطالعه توسط Pucciarelliو همکاران. پیشنهاد کرد که حفظ سطوح بالای اسپرمیدین در طولافزایش سن ممکن است باعث افزایش طول عمر شود182. تجویز اگزوژناسپرمیدین طول عمر مخمر، مگس، کرم وسلول های تک هسته ای خون محیطی انسان کشت شده183. 

Cistanche Research برایاثرات جانبی سلامتی و طول عمر

سیستانچهمچنین کاهش مربوط به سن را کاهش می دهدازعملکرد حرکتیکه درمگس می کند184. علاوه بر این، گزارش شده است که الفرژیم غذایی غنی از پلی آمین کاهش آسیب شناسی مرتبط با سنوافزایش طول عمردر Jcl:ICRموش های نر185. برعکس، کاهش اسپرمیدین درون زا توسطدستکاری ژنتیکی مسیر پلی آمین طول عمر را کوتاه می کنددر مخمر183و موش ها186. مکمل اسپرمیدین سطوح را کاهش می دهدآسیب اکسیداتیو مرتبط با سن در موش183و همچنین افزایش می یابدمقاومت در برابر استرس در مخمر183و پرواز می کند187. اثرات مفیداسپرمیدین عمدتاً از طریق القای اتوفاژی ایجاد می شود183,187, اجازه تخریب منظم و بازیافت ناکارآمد را می دهداجزای سلولی188. اتوفاژی معیوب از شروع آن جلوگیری کرداسپرمیدینمزایای مرتبط با مکمل183,187.

شکل 2.مداخلات دارویی با هدف قرار دادن مرتبط با پیریمسیرها و فرآیندهاترکیبات نماینده (زردجعبه ها) فرآیندها یا مسیرهای مختلفی را هدف قرار می دهند که به آنها کمک می کندسالخوردهو فعالیت/پیشرفت خود را ترویج یا سرکوب کنند،منجر به بهبود سلامت و افزایش طول عمر می شود.

آسپرین، مشتق اسید سالیسیلیک، سیکلوکس اولیه استمهارکننده ایژناز و عامل ضد التهابی غیر استروئیدی189. آسپرین یک داروی همه کاره، دارای آنتی ترومبوتیک و آنتی اکسیدان استخواص190,191. در واقع، مصرف مزمن آسپرین در انسان باعث کاهش آن می شودخطر مرگ و میر ناشی از انواع بیماری های مرتبط با سن، از جملهآترواسکلروز، دیابت و انواع سرطان ها192–196. آسپریناستفاده از آن با افزایش بقا در ارتباط گزارش شده استپیری شدید در انسان197. در یک مطالعه اخیر توسط Ayyadevaraو همکاران, نشان داده شد که آسپرین بیان ژن های آنتی اکسیدانی را افزایش می دهد(سوپراکسید دیسموتاز، کاتالازها و گلوتاتیون-S-ترانسفرازها)،منجر به تضعیف سطوح ROS درون زا و گسترش آن می شودسی الگانسطول عمر198. مطالعه دیگری نشان داد که درمان با آسپرینمنجر به افزایش طول عمر در کریکت می شودالف داخلی96. در مطالعاتتوسط ITP، درمان با آسپرین (21 میلی گرم بر کیلوگرم رژیم غذایی) منجر به افزایش درمیانگین طول عمر موش های نر بود، اما در ماده ها تاثیری نداشت199. 

اسید نوردی هیدروگوآیارتیک (NDGA) که با نام مازوپروکول نیز شناخته می شود، استیک کاتکول طبیعی، با آنتی اکسیدان، ضد ویروسی، ضد نئوپلاستیکو فعالیت های ضد التهابی200. گزارش شده استیک آنتاگونیست قوی سیتوکین التهابی TNF باشد . غذاییتجویز با NDGA باعث تاخیر در زوال موتور در موش شدمدل اسکلروز جانبی آمیوتروفیک و به طور قابل توجهی گسترش یافته استطول عمر201. به طور مداوم، ITP گزارش داد که NDGA (2500 میلی گرم بر کیلوگرم).رژیم غذایی) طول عمر موش های نر UM-HET3 را افزایش داد199,202. طول عمرگسترش توسط NDGA در موش ماده مشاهده نشد، حتی در یکدوزی که سطح خونی برابر با مردان تولید می کند202. یکیتوضیح احتمالی برای این اختلاف جنسیتی می تواند مرد باشدکنترل در این مطالعه طول عمر کمی کوتاه در دو نشان دادسه سایت تست ITP 202. مطالعات تکمیلی مورد نیاز خواهد بودبه طور کامل به این موضوع رسیدگی کنید.

آکاربوز یک مهار کننده است -گلوکوزیدازها، آنزیم های روده ای کهکربوهیدرات های پیچیده را به قندهای ساده تبدیل کنید تا آنها را تسهیل کنندجذب203. بنابراین درمان آکاربوز هضم کربوهیدرات ها را مختل می کندو از افزایش طبیعی گلوکز پس از غذا جلوگیری می کند203. ITPدریافت که تجویز آکاربوز (1000 میلی گرم/کیلوگرم جیره) باعث القای الفافزایش قابل توجه در میانگین و حداکثر طول عمر در هر دو جنس،اگر چه تاثیر در مردان بسیار بارزتر بود202. درمان آکاربوز متوسط ​​طول عمر مردان را 22 درصد افزایش داد(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarlyحداکثر طول عمر در مردان و زنان 11 درصد بود(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. موش های تحت درمان با آکاربوزافزایش معنی داری در سطح فاکتور رشد فیبروبلاست سرم داشت21 (FGF21) و همچنین کاهش خفیف در سطح IGF1202. FGF21نقش مهمی در تنظیم گلوکز، چربی و انرژی داردهموستاز204. موش های تراریخته با ترشح سازنده FGF21احتمالاً در میانگین و حداکثر طول عمر افزایش یافته استاز طریق IIS کاهش یافته رخ می دهد205,206.

17- استرادیول یک استروژن غیر زنانه است که اتصال آن کاهش یافته استتمایل به گیرنده های استروژن202. فعالیت آن را مهار می کندآنزیم 5 ردوکتاز، مسئول کاهشتستوسترونبه آندروژن دی هیدروتستوسترون قوی تر207، که دارای یکتمایل بیشتری به گیرنده آندروژن نسبت به تستوسترون دارد208. 17- گزارش شده است که استرادیول در برابر نورون محافظت می کندایسکمی مغزی، بیماری پارکینسون و عروق مغزیبیماری209–211. اخیراً نشان داده شده است که متابولیسم را کاهش می دهدو اختلال التهابی در موش های نر مسن با کاهشدریافت کالری و تغییر مسیرهای حسی و التهابی مواد مغذیدر بافت‌های چربی سفید احشایی، بدون القای فمینیزایون212. در مطالعات ITP، مدیریت 17- استرادیول (4.8 میلی گرم بر کیلوگرم).رژیم غذایی) از 10 ماهگی میانگین طول عمر مردان را افزایش داد12 درصد، بدون تأثیر قابل توجهی بر حداکثر طول عمر یا تأثیر برطول عمر زن202. مشابه NDGA، طول عمر نسبتا کوتاه استکنترل های مرد ممکن است به این اختلاف جنسی آشکار کمک کنند202, و مطالعات بیشتر طول عمر با استفاده از این دارو ضروری است.

گیرنده آدرنرژیک ( -AR) آنتاگونیست ها به -ARs ( 1, 2, و 3-AR) و عملکرد کاتکول آمین های درون زا را مسدود می کننداپی نفرین و نوراپی نفرین. افزایش فعالیت از -ARs ممکن استتسریع در توسعه آسیب شناسی های مرتبط با سن و افزایشمرگ و میر در موش های اصلاح شده ژنتیکی213–218. به طور مداوم، مزمنمدیریت از - آگونیست های AR منجر به افزایش مرگ و میر وبیماری219. در انسان، افزایش تولید 2-AR به دلیلانواع ژنتیکی خاص با کاهش طول عمر همراه است220. برعکس، تجویز رژیم غذایی از مسدود کننده های AR متوپرولول(1.1 گرم بر کیلوگرم در رژیم غذایی) و نبیولول ({2}}.27 گرم بر کیلوگرم در رژیم غذایی) افزایش یافت.میانگین طول عمر موش های نر C3B6F1 10 درصد (016.0{{4}) و6.4 درصد (p{2}}.023) به ترتیب، بدون تأثیر بر مصرف غذا یااستفاده221. با این حال، هیچ تاثیری بر روی حداکثر مشاهده نشدطول عمر. به طور مداوم، درمان با متوپرولول (5 میلی گرم در میلی لیتر رژیم غذایی)و نبیولول (100 میکروگرم در میلی لیتر رژیم غذایی) طول عمر متوسط ​​را افزایش دادندمگس سرکه23 درصد (صکمتر یا مساوی با0.0001) و 15 درصد (صکمتر یا مساوی با0.001)، به ترتیب،بدون تاثیر بر مصرف غذا یا حرکت221. شبیه به -ARمسدود کننده ها، یک 1-آنتاگونیست AR، دوکسازوسین مزیلات، که مهار می‌کنداتصال نوراپی نفرین به 1-AR بر روی غشای عروقیسلول های ماهیچه صاف، گسترش می یابدسی الگانسطول عمر 15 درصد222. با توجه به اینکه برخی از این داروها به طور معمول در کلینیک تجویز می شوندبه عنوان داروهای ضد فشار خون و مشخصات ایمنی آنها به خوبی مشخص شده است، ممکن است ارزیابی بیشتر را به طور خاص در انسان تضمین کنندبرای اثرات بالقوه ضد پیری آنها.

آنتی اکسیدانs، ترکیبات اعطا کنندهمقاومت در برابر استرس اکسیداتیو, در برخی موارد نیز موفق بوده اندافزایش طول عمر, به ویژه در موجودات پایین ترمکمل غذاییباپیش ساز گلوتاتیون N-استیل سیستئین (NAC) مقاومت را افزایش دادبه استرس اکسیداتیو، استرس گرمایی و تابش اشعه ماوراء بنفش و به طور قابل توجهیهم میانگین و هم حداکثر طول عمر را افزایش دادسی الگانس223 وD. melanogaster224. علاوه بر این، درمان با EUK-134 وEUK{0}}، تقلیدهای کاتالیزوری مصنوعی مولکولی کوچک سوپراکسیددیسموتاز (SOD) و کاتالاز، گسترش یافته گزارش شدسی الگانسطول عمر225; با این حال، همانطور که توسط Gems و Doonan، دیگران بحث شده استگروه ها این اثر را مشاهده نکرده اند226. درمان گروه مختلطاز موش‌های نر و ماده C57BL/6 با مقلد دیگر SOD،کربوکسی فولرن (C3، در 10 میلی گرم / کیلوگرم / روز)، کاهش مرتبط با سناسترس اکسیداتیو و تولید سوپراکسید میتوکندری ومتوسط ​​طول عمر نسبتاً طولانی227. به طور مداوم، تجویز خوراکیکربوکسی فولرن (C60؛ 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) محلول در روغن زیتونبرای موش های صحرایی نر ویستار منجر به افزایش 90 درصدی در میانگین طول عمر می شوددر مقایسه با کنترل های تصفیه شده با آب228. به همین ترتیب، برخی مطالعات دیگرتوانایی آنتی اکسیدان ها در افزایش طول عمر را به صورت چندگانه نشان داده اندارگانیسم ها229,230

برعکس، گزارش های زیادی وجود دارد که این ایده را تایید نمی کندکه مکمل های غذایی با آنتی اکسیدان ها می تواند باعث افزایشطول عمر حیوانات یا انسان های سالم به عنوان یک قانون کلی. غذاییمکمل یاری با ویتامین E ( -توکوفرول) یا ویتامین C(اسید اسکوربیک) به طور قابل توجهی طول عمر دم کوتاه را کاهش دادولزهای صحرایی231. به طور مشابه، درمان موش‌های نر با یک nutraceutiمخلوط کالری غنی شده با آنتی اکسیدان ها در گسترش بی اثر بودطول عمر232. علاوه بر این، همانطور که در بررسی اخیر Bjelakovic توضیح داده شده استو همکاران، بررسی سیستماتیک و متاآنالیز تعداد زیادی ازکارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده برای ارزیابی اثرات مکمل‌های غذاییبا آنتی اکسیدان های مختلف ( -کاروتن، ویتامین A،ویتامین C، ویتامین E و سلنیوم) در انسان هیچ کدام را نشان ندادسود کلی؛ در واقع، در برخی موارد، شواهدی وجود داشتافزایش مرگ و میر در پاسخ به این عوامل رخ می دهد233. دلاثرات نامطلوب مکمل آنتی اکسیدانی ممکن است ناشی شودسرکوب نامناسب عملکردهای سیگنالینگ معمولی ROSبازی در سلول ها، از جمله در جمعیت های سلولی حیاتی مانند بنیادیسلول ها234.

حذف انتخابی سلول های پیر توسط داروهای سنولیتیک

پیری سلولی به توقف دائمی رشد سلولی اشاره دارد،که می تواند توسط عوامل استرس زای متعدد از جمله سریال ایجاد شودعبور، ساییدگی تلومر، محرک های میتوزی نامناسب وتوهین ژنوتوکسیک235. تصور می شود که پیری نقش مهمی ایفا کندنقش در سرکوب تومور در پستانداران236,237. با این حال، پیر شده استسلول ها یک فنوتیپ ترشحی تغییر یافته ایجاد می کنند (به نام SASP)با انتشار عواملی مانند پروتئازها، رشد مشخص می شودعوامل، اینترلوکین ها، کموکاین ها و بازسازی خارج سلولیپروتئین ها238. با افزایش سن، سلول های پیر در انواع مختلف تجمع می یابندبافت ها239–241و به طور بالقوه به حالات پاتولوژیک کمک می کندعواملی که آنها ترشح می کنند باعث التهاب مزمن، از دست دادن عملکرد می شونددر سلول های پیش ساز و اختلال عملکرد ماتریکس خارج سلولی236,242. راتاثیر عملکردی سلول های پیرin vivoبحث داغی بوده استموضوع در زیست شناسی پیری برای چندین سال. اخیراً رویکردهای ژنتیکیحذف سلول های پیر در موش ها از طریق فعال سازی شرح داده شده استیک "ژن خودکشی" قابل القای دارو243. تخلیه سلول های پیر در الفمدل موش progeroid به طور قابل توجهی شروع چندگانه را به تاخیر انداختفنوتیپ های مرتبط با سن، از جمله لوردوکیفوزیس (اندازه گیری sarکوپنیا در این مدل)، آب مروارید، از دست دادن بافت چربی، و اختلالعملکرد عضلات243. با این حال، بقای کلی این موش ها بودشاید با حذف سلول های پیر به طور قابل ملاحظه ای گسترش نیابدزیرا ژن خودکشی در قلب یا آئورت بیان نشده است.نارسایی قلبی یکی از دلایل اصلی مرگ و میر استدر این سویه243. یک مطالعه مهم اخیر توسط بیکرو همکاراننشان دادپاکسازی سلول‌های پیری طبیعی در غیر پروژروئیدموش ها عملکرد چندین اندام را حفظ کردندسن، تاخیر در تومورزایی کشنده و افزایش طول عمر متوسط ​​درپس زمینه های ژنتیکی مختلط و خالص C57BL/6 به میزان 27 درصد (ص<0.001) و 24 درصد (ص<0.001), respectively244. این مطالعه بسیار قوی ارائه می دهدشواهدی مبنی بر اینکه تجمع سلول‌های پیر مرتبط با سن با هم ترکیب می‌شوندادای احترام به آسیب شناسی های مرتبط با سن و کاهش طول عمر در WTحیوانات

روش های فارماکولوژیک، بر خلاف ژنتیک، کاهش می یابدسلول‌های پیر یک موضوع فنی و مفهومی عمده را مطرح کرده‌اندچالش یک مطالعه اخیر نشان داد که سلول های پیر نمایش داده می شوندافزایش بیان عوامل حامی بقا، مسئول آنهامقاومت شناخته شده در برابر آپوپتوز245. جالب است، تداخل کوچکخاموشی با واسطه RNA (siRNA) بسیاری از این عوامل(افرین، PI3Kδ، p21، BCL-xL، و دیگران) بطور انتخابی کشته شدندسلول‌های پیر اما سلول‌های در حال تقسیم و ساکن را بدون تأثیر گذاشتند.این siRNA ها siRNA های "سنولیتیک" نامیده شدند245. مولکول های کوچک(داروهای سنولیتیک) که همان عوامل را هدف قرار می دهند نیز به طور انتخابی کشته می شوندسلول های پیر از 46 عامل آزمایش شده، داساتینیب و کوئرستینبه ویژه در از بین بردن سلول های پیر موثر بودند. داساتinib که در درمان سرطان استفاده می شود، یک مهارکننده چندگانه استتیروزین هاکینازها246. کوئرستین یک فلاونول طبیعی است که PI3K را مهار می کند.سایر کینازها و سرپین ها247,248. داساتینیب ترجیحاً حذف می شودپیش‌آدیپوسیت‌های انسان پیر، در حالی که کورستین مؤثرتر بوددر برابر سلول های اندوتلیال انسان پیر و استخوان پیرسلول های بنیادی مزانشیمی موش مشتق از مغز (BM-MSCs).ترکیب داساتینیب و کورستین در انتخابی مؤثر بودکشتن سلول‌های بنیادی مزانشیمی پیری، پیش‌آدیپوسیت‌های انسانی وسلول های اندوتلیال245. این ترکیب در کشتن مؤثرتر بودفیبروبلاست های جنینی موش پیر در مقایسه با هر دو داروتنها. درمان موش‌های WT که در معرض تشعشع قرار گرفته‌اندموش WT و پروژرویدErcc1موش هیپومورف باترکیب داساتینیب و کورستین بار را کاهش دادسلول های پیر به دنبال درمان دارویی، موش های قدیمی WTبهبود عملکرد قلب و واکنش پذیری عروق کاروتید را نشان داد، موش های تحت تابش ظرفیت ورزش بهبود یافته را نشان دادند وپروژروئیدErcc1-/Δجهش یافته ها تاخیر مرتبط با سن را نشان دادندعلائم و آسیب شناسی245. به طور مشابه، مطالعه اخیر توسط چانگو همکارانABT263 را شناسایی کرد (Navitoclax، یک مهارکننده خاصپروتئین‌های ضد آپوپتوز BCL-2 و BCL-xL) به عنوان یک ماده قوی دیگرعامل سنولیتیک249. ABT263 که برای درمان استفاده می شودسرطان های متعدد250–252، آپوپتوز را القا کرد و بطور انتخابی کشته شدسلول های پیر به روشی مستقل از نوع یا گونه سلولی249. در فرهنگ، فیبروبلاست های ریه انسان پیر (IMR90)، انسانسلول های اپیتلیال کلیه، و فیبروبلاست جنین موش (MEFs) بودندحساسیت بیشتری نسبت به درمان ABT263 نسبت به همتایان غیر پیر خود دارند 249. در مقابل، مطالعه دیگری نشان داد که ABT263یک سنولیتیک با طیف وسیع نیست. در عوض، در یک نوع سلول خاص عمل می کندشیوه253. در این مطالعه مشخص شد که ABT263 سنولیتیک استدر سلول های ورید ناف انسان (HUVECs)، سلول های IMR90 و MEF،اما نه در پره آدیپوسیت های اولیه انسان253.

درمان موش های تحت تابش یا پیری طبیعی با ABT263نه تنها بار سلول های پیر، از جمله آن ها را کاهش داددر میان سلول های بنیادی خونساز مغز استخوان (HSC) و عضلهجمعیت سلول های بنیادی (MuSC) اما بیان را نیز سرکوب کردندچندین عامل SASP و جوانسازی عملکرد سالمندانHSCs و MuSCs249. این نتایج، همراه با چشمگیرنتایج به‌دست‌آمده در مدل‌های ژنتیکی که قبلاً توضیح داده شد، نشان می‌دهدکه داروهای سنولیتیک ممکن است در بهبود عملکرد بافت نقش داشته باشنددر طول پیری با این حال، برخی از داروهای سنولیتیک باعوارض جانبی سمی، مانند ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی درمورد ABT263، که موانع بالقوه اصلی در استفاده از آنها هستنددرمان های ضد پیری این سمیت ها ممکن است تا حدودی کاهش یابد اگراین داروها را می توان به صورت متناوب و نه مزمن تجویز کرد، برای دستیابی به اثرات سنولیتیک آنها.نتایج عمده در مورد مولکول های کوچک که در این مورد بحث شده استبررسی در خلاصه شده استشکل 2.

از ارگانیسم‌های مدل تا انسان: چالش‌هایغربالگری داروهای ضد پیری

چندین دارو در آزمایشگاه نوید بزرگی را نشان داده اندتنظیم درافزایش طول عمر و سلامتچندگانهگونه ها، از جمله موش، این احتمال را افزایش می دهد که موثر باشددرمان دارویی ضد پیری در افراد ممکن است امکان پذیر باشد. چگونههمیشه، غربالگری برای مولکول های کوچک جدید با اثرات ضد پیری درپستانداران در یک مد بی طرفانه نشان دهنده عظیم، بالقوه استچالش حل نشدنی متناوبا، چون واضح استکه چندین مسیر سلولی از نظر تکاملی بر طول عمر تأثیر می گذاردبه شیوه ای حفاظت شده، مدل های بی مهرگان ممکن است کاملاً مفید باشندچنین تلاش های غربالگری با این حال، برخی از عوامل مولکولی شناخته شده استبا اثرات عمده بر طول عمر پستانداران (e.g.GH) نیستندبین بی مهرگان و پستانداران به خوبی حفظ شده است. در نتیجه،تلاش‌های غربالگری مولکول‌های کوچک منحصراً بر استفاده ازبی مهرگان احتمالا داروهایی را که اثرات قوی بر روی پستانداران دارند از دست خواهند دادسالخورده. علاوه بر این، بسیاری از ویژگی های فیزیولوژیکی کلیدیانسان و سایر پستانداران به خوبی در بی مهرگان مدل سازی نشده اند،از آنجا که دومی فاقد بافت های خاص مانند قلب و کلیه و کمپلکس استسیستم های غدد درون ریز، عصبی و گردش خون که اهداف مهمی هستندپیری پستانداران و آسیب شناسی های مرتبط با سن بیشتر بی مهرگانمدل های پیر دارای قابلیت های احیا کننده محدودی هستند وخلاصه کردن ناقص فرآیندهایی مانند نوسازی سلول های بنیادی،که برای مکانیسم های ترمیم بافتی که حفظ می کنند لازم استهموستاز بافتی در پستانداران، به منظور حفظ عملکرد اندامدر طول سال ها و دهه ها

توسعه سیستم های جدید پیری مهره داران با عمر کوتاه ترمی تواند در غربالگری داروهای ضد پیری بسیار مفید باشدفعالیت ها. در این زمینه، چندین ویژگی از طبیعتفیروزه فیروزه ای مهره دار آفریقایی کوتاه مدت (N. furzeri) ساختناین ارگانیسم یک سیستم مدل جذاب برای مطالعه جنبه های مختلف استپیری مهره داران و به طور بالقوه به عنوان یک سیستم غربالگری دارو254–258. اخیراً با استفاده از aاز نوژنوم مونتاژ شده و CRISPR/Cas9تکنولوژی، هارلو همکارانپلات ژنوتیپ به فنوتیپ را توصیف کردفرم درN. furzeri، امکان غربالگری ژن را باز می کندجهش ها و داروهایی که باعث افزایش طول عمر در این ارگانیسم در یکمد یکپارچه259. یکی از محدودیت های عمده فعلیN. furzeriاستنیاز به مسکن فردی در مطالعات پیری، به شدت افزایش می یابدهزینه های دامپروری علاوه بر این، ممکن است برخی از عواملتعدیل پیری در ماهی ها و سایر مهره داران خونسرد ممکن است باشدبا پستانداران متفاوت است.

اگرچه موش‌ها با وفاداری بسیاری از جنبه‌های پیری انسان را مرور می‌کنندو بیماری های مرتبط با سن، استفاده از آنها در غربالگری/آزمایش اولیهوجود تعداد زیادی از ترکیبات ضد پیری بالقوه امکان پذیر نیستبه دلیل هزینه های بالای مرتبط استفاده از پروژروئیدمدل هایی مانندErcc1هیپومورف یالمناجهش یافته، با شتاب دهندهآسیب شناسی و طول عمر کوتاه ممکن است امکان ارزیابی را فراهم کندترکیبات بسیار بیشتر از آن چیزی است که می توان به طور منطقی در WT آزمایش کردموش260,261; با این حال، آیا چنین حیواناتی از پیری رنج می برند یا نهفی نفسهموضوعی است که به شدت مورد بحث است262,263. به همین ترتیب، این امکان وجود داردتعیین دقیق نشانگرهای جایگزین مناسب پیری -e.g.افزایش بیان p16264یا متیلاسیون DNA تغییر یافته است(DNAm)265- ممکن است امکان ارزیابی اولیه تعداد زیادی ازترکیبات در موش برای اثرات بالقوه ضد پیری، بدوننیاز به انجام مطالعات پرهزینه و طولانی مدت در مورد بسیاری از موارد مختلف استگروه‌هایی که هر کدام با نامزدهای ضد پیری متفاوتی درمان شدندترکیبات. در این راستا، گروه هوروات توسعه داده استرویکردی که امکان تخمین سن اکثر بافت ها و سلول ها را فراهم می کندانواع بر اساس تغییرات مرتبط با سن در سطوح DNAm در 353سایت های CpG266. به دانش نویسنده، صفحه نمایش طول عمر با استفاده ازنشانگرهای جایگزینی مانند DNAm در آن تلاش نشده استموش.

تا به امروز، thکشف ترکیبات ضد پیریتاکنون بوده استاز طریق دو رویکرد اساسی انجام می شود. یکی از اینها فنوتیپی است،به عنوان غربالگری ترکیبات در مدل های سلولی یا حیوانی تعریف می شودبرای شناسایی داروهایی که اثرات بیولوژیکی مورد نظر دارند،i.e.طول عمرافزونه267,268. اگرچه این رویکرد بسیار ثابت شده استدر بسیاری از زمینه های تحقیقات بیوشیمیایی، شناسایی داروها ارزشمند استکه می تواند طول عمر را تعدیل کند زمان برتر، پیچیده تر است،و گرانتر از بسیاری از فنوتیپ های دیگر است267,268. علاوه بر این،توضیح مکانیسم عمل عوامل شناسایی شده در چنینصفحه نمایش های فنوتیپی "جعبه سیاه" یک چالش بزرگ را نشان می دهد،با وجود ابزارهای ژنتیکی قدرتمند موجود در مدل های بی مهرگانمی تواند چنین تلاش هایی را تسهیل کند. یکی از سیستم هایی که در حال حاضر کمتر مورد استفاده قرار می گیردتوجه به صفحه نمایش های طول عمر مبتنی بر مولکول کوچک، جوانه زدن استمخمر،S. cerevisiae.دو شکل مجزا از پیری مشخص شده استدر این ارگانیسم، همانندسازی و زمانی (مبتنی بر جمعیت)269. در اصل، هر دو می توانند به عنوان پایه ای برای نمایشگرها عمل کنندبرای ترکیبات ضد پیری، اگرچه پیری زمانی بسیار بیشتر استقابل تجزیه و تحلیل با توان بالا یک رویکرد مکملشامل غربالگری مبتنی بر هدف برای تعدیل کننده های مسیرهای شناخته شده استیا به شدت مشکوک به تعدیل نرخ پیری است267. با این حال، توسطدر تعریف، چنین تلاش هایی برای شناسایی عوامل سلولی جدید بعید استو مسیرهای دخیل در طول عمر

برای رسیدگی به این عوارض، یک رویکرد کل نگر، شامل مکملتلاش در بی مهرگان، سلول های پستانداران و موش ها،ممکن است ترکیبی قدرتمند در جستجوی ضد پیری باشدترکیبات. با توجه به نکات مهمی که در بالا ذکر شد، بی مهرگانمی توان به طور موثر برای غربالگری اولیه هزاران ترکیب استفاده کردبرای شناسایی چند نامزد منتخب با احتمال ضد پیریاثرات برای آزمایش بیشتر در موش. در این زمینه، در مرکز ما، پشتیبانیتوسط بنیاد تحقیقات پزشکی گلن، ترکیبات هستندبرای توانایی آنها در افزایش طول عمر و طول عمر غربالگری شدمگس سرکهوسی الگانسو برای افزایش مقاومت در برابر استرسدر فیبروبلاست های پستانداران، همبستگی طول عمر در پستانداران است270. ترکیباتی که در همه این سنجش‌ها مؤثر هستند کاندید هستندبرای ارزیابی مکانیکی عمیق تر و برای آزمایش بیشتر درموش (شکل 3).

یک چالش مرتبط در تحقیقات پیری در حال حاضر فقدان پستانداران استسیستم های مدل با طول عمر نسبتاً کوتاه برای آزمایش های بالینیداروهای کاندید ضد پیری متداول ترین مدل،میمون رزوس، سه تا چهار دهه زندگی می کند20. نخستی دیگر،مارموست معمولی، مزایای متعددی نسبت به میمون‌های رزوس دارداز نظر اندازه، در دسترس بودن و سایر خصوصیات بیولوژیکی271. 

شکل 3.رویکردی که در دانشگاه میشیگان برایشناسایی ترکیبات با اثرات ضد پیری بالقوه

داروهای شناسایی شده به دلیل توانایی آنها در افزایش طول عمر و طول عمرکه درمگس سرکهوCaenorhabditis elegansو برای افزایش استرسمقاومت در فیبروبلاست های پستانداران کاندیدهای بالقوه ای هستندارزیابی و آزمایش مکانیکی بیشتر در موش.

به دلیل اندازه کوچک، مارموست ها معمولا هزینه کمتری برای تغذیه دارندو خانه در مقایسه با میمون رزوس. علاوه بر این،مارموزت دوره بارداری 147 روزه دارد و معمولا می دهدتولد 2 تا 3 فرزند در هر زایمان. برخی از صفات مارموزت بیشتر استشباهت بسیار زیادی به انسان ها نسبت به رزوس داردمشخصات حساسیت به بیماری آنها در اروپا از مارموزت استفاده می شودبه عنوان یک گونه غیر جونده برای ارزیابی ایمنی دارو و سم شناسی271. در همین راستا در گزارش اخیر طرففو همکاراندوز را شرح دادتغییرات رویه، فارماکوکینتیک و سیگنال دهی پایین دستبرای تجویز راپامایسین به مارموست ها272. با این حال، آنهاحداکثر طول عمر 17 سال است - کوتاهتر از میمون رزوس،اما هنوز برای آزمایش مداخلات دارویی بسیار غیر عملی استبا هدف افزایش طول عمر توسعه جدیدمدل های پیری پستانداران علاوه بر موش بسیار عالی خواهد بودبرای روشن شدن بهتر فرآیندهای بیولوژیکی زیربنایی مفید استپیری پستانداران و تسریع در ترجمه فارماکولوژیکمداخلات از آزمایشگاه تا استفاده واقعی بالینی درانسان.

یکی از مدل‌هایی که در این زمینه باید در نظر گرفت، سگ‌ها هستند که اجتماعی خود را به اشتراک می‌گذارندمحیط زیست با انسان273. علاوه بر این، سگ ها نسبتاً خوب هستنددرک با توجه به پیری و بیماری، ناهمگونی بزرگی را نشان می‌دهنداز نظر اندازه و طول عمر بدن، و مجموعه بزرگی از ژنتیک را فراهم می کندتنوع سگ ها ممکن است یک مدل نسبتا ارزان قیمت باشندسیستم، به ویژه اگر برخی از صاحبان سگ مایل به آزمایش نامزد باشندداروهای افزایش دهنده طول عمر که قبلا تایید شده بودنددر مدل های بی مهرگان و جوندگان. در واقع، شناسایی مداخلاتکه می تواند طول عمر و طول عمر در سگ ها را افزایش دهدیک راه حل عالی برای دستیابی به اهداف مشابه در انسان.در این زمینه، متیو کبرلین و دانیل پرومیسلو دردانشگاه واشنگتن در سیاتل آزمایشی آزمایشی را راه اندازی کرده استشامل 30 سگ با هدف آزمایش اثربخشی راپامایسین دربهبود سلامت کلی و افزایش طول عمر در سگ های بزرگ کهمعمولا بین 8 تا 10 سال زنده می ماند274. 

آزمایش ترکیبات ضد پیری کاندید در انسان نشان می دهدیک چالش بزرگ112. خیلی بعید است که دارویی باشدشرکت‌ها را می‌توان متقاعد کرد که در چندین دهه بالینی شرکت کنندآزمایشات داروهای کاندید ضد پیری با طول عمر به عنوان یکنقطه پایانی ارزیابی فنوتیپ های جایگزین کوتاه مدت، مانندبه عنوان نشانگرهای مولکولی یا نقص های مرتبط با سن مانند اختلالپاسخ به واکسیناسیون75، ممکن است اجازه ارزیابی بالینی اولیه را بدهدترکیبات ضد پیری کاندید در یک بازه زمانی معقول تر.

نتیجه

از زمان های قدیم، بشر آرزوی مداخله در آن را داشته استکند کردن روند پیری و افزایش طول عمر با این حال، تنها دردوران مدرن تحقیقات پیری بیولوژیکی تا حدی پیشرفت کرده استجایی که مداخلاتی که پیری انسان را به تاخیر می اندازد ممکن است در نهایت تکرار شودیک احتمال واقعی ارسال کرد. انباشته شدن کار در مدل های بی مهرگانو جوندگان فهرستی در حال رشد از مولکول ها را شناسایی کرده استتوانایی افزایش طول عمر و ارتقای سلامت اواخر عمر در مادرمردان با توجه به ارتباط نزدیک بین پیری و بیماری، چنین داروهاییممکن است به طور چشمگیری سلامت انسان را بهبود بخشد اگر چالش های عمده درمی توان بر آزمایش و استقرار آنها غلبه کرد.

منافع رقابتی

نویسندگان اعلام می کنند که هیچ منافع رقابتی ندارند.اطلاعات اعطاکار در آزمایشگاه ما توسط بنیاد گلن پشتیبانی می شودبرای تحقیقات پزشکی، کمک هزینه مؤسسه ملی بهداشتR01GM101171 (DL)، کمک مالی وزارت دفاع OC140123 (DL)،مرکز ملی پیشرفت علوم ترجمهمؤسسه ملی بهداشت تحت جایزه UL1TR000433 وصندوق سرطان جان اس و سوزان سی مون از دانشگاهمرکز جامع سرطان میشیگان برخی از گرافیک ها درارقام از Servier Medical Art بدست آمد و اصلاح شدسرور. سرمایه گذاران هیچ نقشی در طراحی مطالعه، جمع آوری داده ها وتجزیه و تحلیل، تصمیم به انتشار، یا آماده سازی نسخه خطی.قدردانیما از دکتر ریچارد میلر و داوران همکار به خاطر انتقاداتشان تشکر می کنیمنظرات در مورد این دست نوشته و عذرخواهی از محققین کهکار به دلیل محدودیت فضا ذکر نشد.

منابع

1. López-Otín C، Blasco MA، Partridge L، و همکاران: علائم بارز پیری. سلول. 2013; 153 (6): 1194-217. چکیده PubMed|متن کامل ناشر|متن کامل رایگان|توصیه F1000 2. Niccoli T، Partridge L: افزایش سن به عنوان یک عامل خطر برای بیماری. Curr Biol. 2012; 22 (17): R741-52. چکیده PubMed|متن کامل ناشر

3. Fontana L، Partridge L، Longo VD: افزایش طول عمر سالم--از مخمر به انسان. علوم پایه. 2010; 328 (5976): 321-6. چکیده PubMed|متن کامل ناشر|متن کامل رایگان

4. Kenyon CJ: ژنتیک پیری. طبیعت. 2010; 464 (7288): 504-12. چکیده PubMed|متن کامل ناشر

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G, et al.: پارادوکس مسیر سیگنالینگ انسولین/IGF-1 در طول عمر. Mech Aging Dev. 2004; 125 (6): 397-403. چکیده PubMed|متن کامل ناشر

6. Caron A, Richard D, Laplante M: نقش مجتمع های mTOR در متابولیسم لیپید. Annu Rev Nutr. 2015; 35: 321-48. چکیده PubMed|متن کامل ناشر

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: حسگر مواد مغذی و انرژی که هموستاز انرژی را حفظ می کند. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012; 13 (4): 251-62. چکیده PubMed|متن کامل ناشر

8. Giblin W، Lombard DB: Sirtuins، طول عمر و طول عمر در پستانداران. لندن: الزویر; 2015.

9. Speakman JR، Mitchell SE: محدودیت کالری. Mol Aspects Med. 2011; 32 (3): 159-221. چکیده PubMed|متن کامل ناشر

10. Fontana L، Partridge L: ارتقای سلامت و طول عمر از طریق رژیم غذایی: از موجودات مدل به انسان. سلول. 2015; 161 (1): 106-18. چکیده PubMed|متن کامل ناشر|متن کامل رایگان

11. Anselmi CV، Malovini A، Roncarati R، و همکاران: ارتباط جایگاه FOXO3A با طول عمر بسیار زیاد در یک مطالعه صد ساله در جنوب ایتالیا. Rejuvenation Res. 2009; 12 (2): 95-104. چکیده PubMed|متن کامل ناشر

12. Flachsbart F، Caliebe A، Kleindorp R، و همکاران: ارتباط تنوع FOXO3A با طول عمر انسان در صدساله آلمانی تایید شده است. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (8): 2700-5. چکیده PubMed|متن کامل ناشر|متن کامل رایگان|توصیه F1000

13. Li Y، Wang WJ، Cao H، و همکاران: ارتباط ژنتیکی FOXO1A و FOXO3A با صفت طول عمر در جمعیت های چینی هان. هوم مول ژنت. 2009; 18 (24): 4897-904. چکیده PubMed|متن کامل ناشر|متن کامل رایگان