پپتید شبه گالانین و ارتباط آن با سطح آندروژن در بیماران مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک

معرفی

سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS) یک بیماری چند عاملی است که با هیپرآندروژنیسم بالینی یا بیوشیمیایی، اختلال عملکرد تخمدان و/یا تخمدان پلی کیستیک مشخص می شود. مقاومت به انسولین و چاقی مرکزی اغلب وجود دارد و زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک در معرض خطر بیشتری برای بیماری های متابولیکی مانند دیس لیپیدمی، پیش دیابت و دیابت نوع 2 هستند [1-3]. همچنین سندرم تخمدان پلی کیستیک با عوارض مهم باروری از جمله ناباروری، خونریزی نامنظم رحمی و افزایش از دست دادن بارداری در طول سال های باروری همراه است.

برای بیماری کلیوی عصاره cistanche tubulosa را کلیک کنید

به دلیل تحریک طولانی مدت استروژن بدون مخالفت، این بیماران مستعد افزایش خطر ابتلا به سرطان آندومتر هستند [4]. علت دقیق PCOS به طور کامل شناخته نشده است. این یک اختلال ناهمگن با علل چند عاملی در نظر گرفته می شود. علل زمینه‌ای احتمالی PCOS عبارتند از افزایش فرکانس نبض هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRH)، که منجر به افزایش دامنه و فرکانس ترشح هورمون زردآلو (LH) و تحریک سلول‌های theca برای تولید آندروژن می‌شود. کاهش سطح هورمون محرک فولیکول (FSH) نسبت به LH، مقاومت به انسولین در بافت چربی و عضلات اسکلتی از طریق نقص پس گیرنده (فسفوریلاسیون غیر طبیعی تیروزین کیناز)، اختلال عملکرد سلول بتا پانکراس و چاقی [4-6].

افزایش فرکانس پالس LH، افزایش سطح کیسپپتین هیپوتالاموس، و افزایش فعالیت شبکه عصبی GnRH از جمله پاتولوژی های زمینه ای پیشنهادی فوق الذکر در PCOS است [7]. این افزایش برون ده GnRH هیپوتالاموس احتمالاً تا حدودی ناشی از تغییر در وضعیت متابولیک بدن است. نوروپپتید Y (NPY)، گرلین (GHRL)، گالانین (GAL) و پپتید شبه گالانین (GALP) به عنوان کاندیدایی برای انتقال وضعیت متابولیک به شبکه عصبی GnRH در حیوانات پیشنهاد شده‌اند [8].

GALP یک پپتید هیپوتالاموس اخیراً شناسایی شده است که در هسته کمانی (ARC) موضعی شده است، که به نظر می‌رسد هیپوتالاموس و سلول‌های GT{0}} (یک رده سلولی نورون GnRH) را برای آزاد کردن GnRH تحریک می‌کند [9]. GALP یک نوروپپتید است که در تنظیم رفتار مصرف غذا، وزن بدن و متابولیسم انرژی نقش دارد.

از آنجا که پاتوژنز PCOS شامل ناهنجاری های عصبی غدد درون ریز است، هدف ما بررسی سطح سرمی GALP (با عملکردهای عصبی و متابولیک) در بیماران مبتلا به PCOS بود. همچنین هدف ما ارزیابی همبستگی سطح سرمی GALP با پروفایل هورمونی و همچنین پارامترهای متابولیک، ویتامین D و بیومارکرهای سرمی خطر بیماری قلبی عروقی مانند CRP، فیبرینوژن و D-dimer در بیماران مبتلا به PCOS و بدون آن بود. تا به امروز، هیچ مطالعه ای در مورد سطح GALP در بیماران مبتلا به PCOS در ادبیات انجام نشده است.

مواد و روش ها

این مطالعه مقطعی، مورد شاهدی شامل 48 زن (18 تا 44 ساله) با تشخیص PCOS تعریف شده توسط معیارهای روتردام [6] بود. گروه کنترل شامل 40 زن سالم (18 تا 49 سال) بود. این مطالعه بین ژانویه 2022 و اوت 2022 در بخش غدد درون ریز و بیماری های متابولیسم در بیمارستان آموزشی و تحقیقاتی Tepecik، دانشگاه علوم بهداشت انجام شد. زنان مبتلا به بیماری‌های مزمن مانند کم‌کاری یا پرکاری تیروئید آشکار، نارسایی کلیه یا کبد، هیپرپرولاکتینمی، هیپرپلازی آدرنال دیررس، دیابت، فشار خون بالا یا سندرم کوشینگ و همچنین زنانی که هورمون‌های تیروئید یا داروهای ضد تیروئید مصرف می‌کنند، از مطالعه حذف شدند. .

علاوه بر این، زنانی که درمان هورمونی، از جمله قرص‌های ضد بارداری خوراکی یا استروئیدها (گلوکوکورتیکوئیدها) را در مدت 6 ماه دریافت کرده بودند، از مطالعه خارج شدند. همه شرکت کنندگان رضایت کتبی آگاهانه را برای شرکت ارائه کردند، همانطور که کمیته اخلاق بیمارستان آموزشی و تحقیقاتی ازمیر تپچیک، دانشگاه علوم بهداشت، (تاریخ: 15 نوامبر 2021؛ شماره جلسه: 11؛ تصمیم: 9) و اعلامیه هلسینکی شاخص توده بدنی (BMI) و دور کمر در تمام افراد مورد مطالعه اندازه‌گیری شد. هیرسوتیسم بر اساس شاخص امتیاز دهی Ferriman-Gallwey در 9 ناحیه بدن مورد ارزیابی قرار گرفت [10].

خون وریدی ناشتا از همه افراد مورد مطالعه برای ارزیابی پارامترهای بیوشیمیایی از جمله گلوکز پلاسما و پروفایل لیپیدی [کلسترول کل (TC)، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL-C)، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) و تری گلیسیرید گرفته شد. (TG)] و همچنین هورمون هایی از جمله استرادیول، پروژسترون، تستوسترون تام، پرولاکتین، انسولین، دهیدرواپی آندروسترون سولفات (DHEA-S)، FSH، LH، تری یدوتیرونین آزاد (FT3)، تیروکسین آزاد (FT4)، TSH، و ضد تیروئید آنتی بادی های پراکسیداز (anti-TPO). نمونه‌های سرم جداسازی شدند، منجمد شدند و در دمای 80- درجه سانتیگراد برای تجزیه و تحلیل GALP نگهداری شدند. نمونه خون در روزهای سوم تا نهم سیکل قاعدگی یا 60 روز پس از آن گرفته شد.

او آخرین دوره قاعدگی سونوگرافی لگن برای همه شرکت کنندگان انجام شد. ارزیابی‌های آزمایشگاهی سطوح گلوکز، TG، TC و HDL-C با روش‌های آنزیمی با استفاده از اتوآنالایزر AU5800 (Beckman Coulter Inc., CA, United States) اندازه‌گیری شد. LDL-C با معادله فریدوالد محاسبه شد. سطوح انسولین، FSH، LH، TC، استرادیول، پروژسترون، پرولاکتین و DHEAS با روش سنجش نورتابی شیمیایی با استفاده از ایمونواآنالایزر DxI (Beckman Coulter Inc.، CA، ایالات متحده) آنالیز شد. سطوح FT3، FT4، TSH و anti-TPO با روش نورتابی شیمیایی با استفاده از اتوآنالایزر Immulite 2000 (Immulite XPi، زیمنس، آلمان) اندازه گیری شد.

هموگلوبین گلیکوزیله (HbA1c) با استفاده از روش کروماتوگرافی مایع با عملکرد بالا با میل ترکیبی بورونات (Trinity Biotech، کانزاس سیتی، MO، ایالات متحده) اندازه گیری شد. روش ایمونواسی شیمی لومینسانس برای تشخیص سرم {{2}هیدروکسی ویتامین D (25(OH)D) (Siemens Advia Centaur XP، Mannheim، آلمان) استفاده شد. سطوح فیبرینوژن و D-dimer با یک آنالایزر Sysmex CS{5} (شرکت Sysmex، کوبه، ژاپن) آنالیز شد. GALP با استفاده از روش سنجش ایمونوسوربنت متصل به آنزیم (ELISA) با کیت های تجاری موجود (حساسیت: 1.4 pg/mL؛ محدوده سنجش: 4.69-300 pg/mL) اندازه گیری شد. ارزیابی مدل هموستاز (HOMA) برای اندازه گیری حساسیت به انسولین با این معادله استفاده شد: انسولین ناشتا (mU/L) × گلوکز (mmol/L)/22.5 مقاومت به انسولین با داشتن مقدار HOMA > 2.7 تعیین می شود [11].

نتایج

مشخصات بالینی گروه بیمار و کنترل در جدول 1 نشان داده شده است. بین دو گروه از نظر سن و BMI تفاوت معنی داری مشاهده نشد. دور کمر (90.72 ± 15.36 سانتی متر در مقابل 84.33 ± 12.21 سانتی متر، p=0.044) و امتیاز Ferriman-Gallwey (8.95 ± 2.94 در مقابل 7.10 ± 4.11، P {{22}) به طور معنی داری بیشتر بود در بیماران مبتلا به PCOS در مقایسه با گروه کنترل.

مقادیر گلوکز خون ناشتا و HbA1c، پارامترهای لیپیدی، T3 آزاد، T4 آزاد، TSH و anti-TPO بین دو گروه مشابه بود (Tab. 2). به همین ترتیب، سطح انسولین ناشتا و مقادیر HOMA بین دو گروه تفاوت معنی‌داری نداشت. سطوح سرمی 25(OH)D (9.62 ± 6.84 نانوگرم در میلی لیتر در مقابل 9.87 ± 16.73 نانوگرم در میلی لیتر، p {16}.001) در بیماران مبتلا به PCOS در گروه کنترل به طور قابل توجهی کمتر بود. در حالی که سطوح FSH، LH، استرادیول، پروژسترون، پرولاکتین و DHEAS مشابه بودند، تستوسترون تام در بیماران مبتلا به PCOS به طور قابل توجهی بالاتر بود. سطح تستوسترون کل در گروه بیمار 67.68 ± 34.68 نانوگرم در دسی لیتر و در گروه کنترل 47.87 ± 19.32 نانوگرم در دسی لیتر بود (002/0=0}).

سطوح CRP، فیبرینوژن و D-dimer همگی بین دو گروه مشابه بود. سطح سرمی GALP در بیماران سندرم تخمدان پلی کیستیک (12 ± 84/24. 8 نانوگرم در میلی لیتر) نسبت به گروه کنترل (21/1 ± 54/1 نانوگرم در میلی لیتر) به طور قابل توجهی بالاتر بود (001/0=0). همچنین، تجزیه و تحلیل منحنی مشخصه عملکرد گیرنده (ROC) نشان داد که هنگام در نظر گرفتن مقدار برش به عنوان > 5.83، حساسیت GALP 69.7 درصد و ویژگی 100 درصد در شناسایی PCOS [ناحیه زیر منحنی (AUC) 0.892] بود. p=0.001) (شکل 1).

تجزیه و تحلیل همبستگی بین GALP و سایر پارامترهای مورد مطالعه انجام شد. GALP با 25(OH)D (r=-0.401، p=0.002) منفی و با مقادیر تستوسترون کل (r) همبستگی منفی داشت.=0.265, p=0.024) (شکل 2). هیچ ارتباطی بین GALP و سایر پارامترها مشاهده نشد. تجزیه و تحلیل رگرسیون چندگانه نشان داد که اگرچه هر دو سطح تستوسترون تام و 25(OH)D به طور قابل توجهی در سطوح GALP نقش دارند، سهم 25(OH)D بیشتر بود (بتا=-0.379، p=0.003). ) (صفحه 3).

بحث

PCOS یکی از شایع ترین غدد درون ریز در زنان در سنین باروری است و با هیپرآندروژنیسم، اختلالات قاعدگی و مورفولوژی تخمدان پلی کیستیک در سونوگرافی مشخص می شود. جدای از عوارض باروری، اغلب با اختلالات متابولیک - از جمله دیابت نوع 2 - و بیماری قلبی عروقی نیز مرتبط است [12]. اگرچه علت دقیق ناشناخته باقی مانده است، مکانیسم های بیماری زایی متعددی پیشنهاد شده است: عوامل ژنتیکی، افزایش فرکانس پالس GnRH و ضربان پذیری LH، و کاهش نسبتاً سطح FSH، هیپرانسولینمی و مقاومت به انسولین [4، 13].

افزایش ضربان‌پذیری LH باعث افزایش تولید آندروژن از سلول‌های theca می‌شود و کاهش سطح FSH منجر به اختلال در آروماتیزاسیون به استروژن‌ها، بلوغ فولیکول‌ها و تخمک‌گذاری می‌شود. مقاومت به انسولین مشاهده شده در PCOS ناشی از فسفوریلاسیون غیرطبیعی گیرنده انسولین توسط سرین کینازهای داخل سلولی در بافت چربی و عضله اسکلتی است که به افزایش فعالیت 17،{1}}لیاز P450c17 در سلول‌های تکا تخمدان و تنظیم بالا کمک می‌کند. تشکیل تستوسترون از طریق افزایش بیان ژن HSD17B5 در بافت چربی [14، 15]. هیپرانسولینمی تحریک LH تولید آندروژن تخمدانی را با تنظیم بالا محل های اتصال LH و افزایش تولید آندروژن در سطح سیتوکروم P450c17 افزایش می دهد [14، 16].

ویتامین D علاوه بر نقش مهمی در هموستاز کلسیم و متابولیسم استخوان، نقش مهمی در پاتوژنز PCOS دارد. مشخص شد که کمبود ویتامین D یک عامل کمک کننده برای چاقی، مقاومت به انسولین و سندرم متابولیک است که معمولاً در PCOS مشاهده می شود و با اختلال تخمک گذاری مرتبط است [17-19]. همچنین، اصلاح کمبود ویتامین D باعث افزایش گیرنده های محلول محصولات نهایی گلیکوزیشن پیشرفته (sRAGE) و کاهش افزایش هورمون آنتی مولرین (AMH) گزارش شد. sRAGE به AGES در گردش متصل می شود و اثرات مضر التهابی آن را مهار می کند [17، 20].

از آنجایی که LH به افزایش تولید AMH در سلول های گرانولوزای تخمدان های PCOS معروف است، کاهش سطح AMH همراه با کاهش سطح LH منجر به کاهش آندروژن های داخل فولیکولی و افزایش حساسیت فولیکولی به FSH می شود که همگی فرآیند تخمک گذاری را بهبود می بخشد. 21]. مطالعات متعددی در مورد سطوح ویتامین D در PCOS وجود دارد. در حالی که برخی از آنها کمبود ویتامین D را نشان ندادند، اکثر آنها سطوح ویتامین D کمتری را در بیماران مبتلا به PCOS نشان دادند [22-25]. در برخی از مطالعات، غلظت سرمی 25(OH)D با گلوکز ناشتا، انسولین، تری گلیسیرید، CRP، شاخص آندروژن آزاد و DHEAS همبستگی منفی داشت. مطابق با یافته های قبلی، در مطالعه ما سطوح سرمی 25(OH)D به طور قابل توجهی پایین تر در بیماران مبتلا به PCOS در مقایسه با گروه شاهد یافتیم. با این حال، ما هیچ ارتباطی بین 25(OH)D سرم و پارامترهای متابولیک و هورمونی پیدا نکردیم. بیومارکرهای خطر بیماری قلبی عروقی مانند CRP و پارامترهای انعقادی از جمله فیبرینوژن و D-dimer در مطالعات قبلی مورد ارزیابی قرار گرفتند [26-28]. در حالی که برخی از مطالعات سطوح مشابهی را در هر دو گروه PCOS و کنترل پیدا کردند [26]، برخی دیگر مقادیر بالا را در PCOS یافتند [27، 28].

در مطالعه خود، مقادیر مشابهی را در هر دو گروه PCOS و کنترل در مورد CRP، فیبرینوژن و d-dimer پیدا کردیم. این را می توان با این واقعیت توضیح داد که در مطالعات قبلی حالت هیپرانعقادی در PCOS به افزایش BMI، مقاومت به انسولین و التهاب نسبت داده شد و در مطالعه ما، BMI و مقادیر انسولین در هر دو گروه مشابه بود. GALP در سال 1999 در هیپوتالاموس خوک کشف شد و توالی مشابهی با گالانین دارد. مشخص شد که می تواند هر 3 زیرگروه گیرنده گالانین (GalR1، GalR2، GalR3) را متصل و فعال کند.

در مطالعات تجربی موش‌ها، سلول‌هایی که mRNA و پروتئین GALP را تولید می‌کنند در هسته کمانی، برجستگی میانی، ساقه زیرپایی و هیپوفیز خلفی یافت شدند [26، 27]. پس از تجویز داخل بطنی مغزی (ICV) در موش‌ها، GALP بیان Cfos را در نورون‌های حاوی NPY در DMH افزایش داد و مصرف غذا را طی 2 ساعت تحریک کرد [26، 28]. با این حال، نشان داده شد که GALP یک اثر دو طرفه بر روی تغذیه دارد، به طوری که پس از 24 ساعت از تجویز ICV GALP، کاهش در مصرف غذا و وزن بدن و افزایش دمای بدن در موش‌ها و موش‌ها گزارش شد [26، 29].

متعاقباً، مطالعات تجربی نشان داد که الیاف GALP-immunoreactive (GALP-ir) در تماس نزدیک با اجسام سلولی GnRH در نوار مورب بروکا و ناحیه پیش‌اپتیک میانی بودند. در موش‌ها، تجویز مرکزی GALP باعث تحریک ترشح LH با واسطه GnRH شد [26، 30-34]. از آنجایی که مشخص شد GALP در افزایش ترشح LH با واسطه GnRH نقش دارد، ممکن است به عنوان یک واسطه در افزایش فرکانس پالس GnRH و ضربان LH در PCOS عمل کند. مطالعه ما اولین مطالعه در ادبیات است که سطح سرمی GALP را در بیماران مبتلا به PCOS بررسی می کند. ما سطوح بالاتری از GALP را در بیماران PCOS پیدا کردیم.

در مطالعه ما، همبستگی مثبت معناداری بین GALP و مقادیر تستوسترون تام یافتیم. این ممکن است با این واقعیت توضیح داده شود که تحریک GALP افزایش ترشح LH با واسطه GnRH ممکن است منجر به افزایش تولید آندروژن در سلول‌های theca تخمدان شود. ما همچنین یک همبستگی منفی معنادار بین سطح سرمی 25(OH)D و GALP پیدا کردیم. از آنجایی که در مطالعات تجربی گیرنده های ویتامین D در هیپوتالاموس نیز یافت شد و دریافت مکمل ویتامین D باعث کاهش آندروژن های داخل فولیکولی و افزایش حساسیت فولیکولی به FSH می شود، می توان فرض کرد که ممکن است یک ارتباط متقابل بین ویتامین D و GALP وجود داشته باشد. با این حال، هیچ مدرکی برای حمایت از این فرضیه در ادبیات وجود ندارد.

نتیجه گیری

در نتیجه، PCOS یک اختلال پیچیده است که شامل مقاومت به انسولین یا LH اضافی است. با این حال، پاتوژنز دقیق هنوز آشکار نشده است. مطالعه ما اولین مطالعه در ادبیات است که سطح سرمی GALP را در بیماران مبتلا به PCOS ارزیابی می کند. افزایش سطح GALP در PCOS و ارتباط آن با سطح تستوسترون تام ممکن است نشان دهد که GALP می‌تواند به عنوان یک واسطه در افزایش ترشح LH با واسطه GnRH، که یکی از مکانیسم‌های پاتوژنتیک زمینه‌ای PCOS است، عمل کند. از آنجایی که به دلیل طراحی مقطعی مطالعه نمی‌توانیم علیت را تأیید کنیم، باید مطالعات بیشتری در مورد نقش احتمالی GALP در PCOS انجام شود.

مکانیسم سیستانچ اثر تستوسترون را افزایش می دهد

مشخص شده است که سیستانچ به روش های مختلفی باعث افزایش سطح تستوسترون می شود. اولاً، حاوی ترکیباتی به نام اکیناکوزید و اکتئوزید است که نشان داده شده است که تولید هورمون لوتئینیزه کننده (LH) در غده هیپوفیز را افزایش می دهد. LH سلول های لیدیگ در بیضه ها را برای تولید تستوسترون تحریک می کند. سیستانچ همچنین حاوی پلی ساکاریدها و گلیکوزیدهای فنیل اتانوئیدی است که خواص آنتی اکسیدانی و ضد التهابی دارند. این می تواند به کاهش استرس اکسیداتیو و التهاب در بیضه ها کمک کند، که می تواند تولید تستوسترون را مختل کند. علاوه بر این، سیستانچ بیان ژن های دخیل در سنتز تستوسترون را افزایش می دهد و فعالیت آنزیم هایی که تستوسترون را تجزیه می کنند، کاهش می دهد، مانند {{1} آلفا ردوکتاز. به طور کلی، تصور می‌شود که ترکیبی از این مکانیسم‌ها به اثرات افزایش تستوسترون Cistanche کمک می‌کند.

منابع

1 Spritzer PM، Santos BR، Fighere TM، و همکاران. ناهنجاری های ذاتی بافت چربی و اختلال عملکرد بافت چربی در PCOS. در: Diamanti-Kandarakis E. ed. سندرم تخمدان پلی کیستیک، مسائل چالش برانگیز در عصر مدرن پزشکی فردی. الزویر 2022: 73–96.

2. Bozkırlı E, Bakıner O, Ertörer E, et al. مقاومت به انسولین در افراد مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک غیر چاق و ارتباط با سابقه خانوادگی دیابت ملیتوس. ترک جم. 2015; 19(2): 55–59، doi: 10.4274/tjem.2761.

3. Çakır E, Çakal E, Özbek M, et al. سندرم تخمدان پلی کیستیک و رابطه خطر بیماری های قلبی عروقی. ترک جم. 2013; 17(2): 33–37، doi: 10.4274/tjem.2071.

4. Bednarska S, Siejka A. پاتوژنز و درمان سندرم تخمدان پلی کیستیک: چه خبر؟ Adv Clin Exp Med. 2017; 26(2): 359–367، doi: 10.17219/item/59380، نمایه شده در Pubmed: 28791858.

5. Wołczyński S، Zgliczyński W. ناهنجاری های چرخه قاعدگی. در: Zgliczyński W. ed. داخلی بزرگ - غدد درون ریز. ویرایش 2. پزشکی تریبون لهستان، ورشو 2012: 561-567.

6. گروه کارگاه اجماع PCOS تحت حمایت ESHRE/ASRM روتردام، گروه کارگاه اجماع PCOS تحت حمایت ESHRE/ASRM روتردام. اجماع تجدید نظر شده در سال 2003 در مورد معیارهای تشخیصی و خطرات دراز مدت سلامت مربوط به سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS). Hum Reprod. 2004; 19(1): 41-47، doi: 10.1093/humrep/deh098، نمایه شده در Pubmed: 14688154.

7. اسپارزا LA، Schafer D، Ho BS، و همکاران. پالس های LH بیش فعال و بیان ژن کیسپپتین و NKB در هسته کمانی مدل موش PCOS. غدد درون ریز. 2020; 161(4)، doi: 10.1210/endocr/bqaa018، نمایه شده در Pubmed: 32031594.

8. Li Y، Zhi W، Haoxu D، و همکاران. اثرات طب سوزنی الکتریکی بر بیان نوروپپتید Y هیپوتالاموس و گرلین در موش های صحرایی بلوغ مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک. PLoS One. 2022; 17(6): e0259609، doi: 10.1371/journal.pone.0259609، نمایه شده در Pubmed: 35704659.

9. Mohr MA، Leathley E، Fraley GS. پپتید گالانین مانند هیپوتالاموس شروع بلوغ را در موش های صحرایی از شیر گرفته با محدودیت غذایی نجات می دهد. J Neuroendocrinol. 2012; 24(11): 1412–1422، doi: 10.1111/j.{10}}.2012.02351 .x، نمایه شده در Pubmed: 22681480.

10. فریمن دی، گالوی جی دی. ارزیابی بالینی رشد موهای بدن در زنان جی کلین اندوکرینول متاب. 1961; 21: 1440–1447، doi: 10.1210/jcem-21-11-1440، نمایه شده در Pubmed: 13892577.

11. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. ارزیابی مدل هموستاز: مقاومت به انسولین و عملکرد سلول‌های بتا از غلظت‌های گلوکز و انسولین پلاسما در انسان دیابت شناسی 1985; 28(7): 412-419، doi: 10.1007/BF00280883، نمایه شده در Pubmed: 3899825.

12. گودرزی MO، Dumesic DA، Chazenbalk G، و همکاران. سندرم تخمدان پلی کیستیک: علت، پاتوژنز و تشخیص Nat Rev Endocrinol. 2011; 7(4): 219-231، doi: 10.1038/nrendo.2010.217، نمایه شده در Pubmed: 21263450.

13. Burt Solorzano CM، Beller JP، Abshire MY، و همکاران. اختلال عملکرد نورواندوکرین در سندرم تخمدان پلی کیستیک استروئیدها 2012; 77(4): 332-337، doi: 10.1016/j.steroids.2011.12.007، نمایه شده در Pubmed: 22172593.

14. Rosenfield RL, Ehrmann DA. پاتوژنز سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS): بررسی مجدد فرضیه PCOS به عنوان هیپرآندروژنیسم عملکردی تخمدان. Endocr Rev. 2016; 37(5): 467-520, doi 10.1210/er.{8}}، نمایه شده در Pubmed: 27459230. 15. Wu S, Divall S, Nwaopara A, et al. ناباروری و هیپرآندروژنیسم ناشی از چاقی با حذف گیرنده انسولین در سلول تکا تخمدان اصلاح می شود. دیابت. 2014; 63(4): 1270–1282، doi: 10.2337/db{19}}، نمایه شده در Pubmed: 24379345.

16. Rosenfield RL، Ehrmann DA. پاتوژنز سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS): بررسی مجدد فرضیه PCOS به عنوان هیپرآندروژنیسم عملکردی تخمدان. Endocr Rev. 2016; 37(5): 467-520, doi 10.1210/er.{8}}، نمایه شده در Pubmed: 27459230. 17. ایرانی م، مرحی زه. . استریل بارور. 2014; 102(2): 460-468.e3، doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.04.046، نمایه شده در Pubmed: 24933120.

18. Wehr E، Pilz S، Schweighofer N، و همکاران. ارتباط هیپوویتامینوز D با اختلالات متابولیک در سندرم تخمدان پلی کیستیک. Eur J Endocrinol. 2009; 161(4): 575–582, doi 10.1530/EJE-09-0432، نمایه شده در Pubmed: 19628650.

19. Yildizhan R، Kurdoglu M، Adali E، و همکاران. غلظت سرمی 25-هیدروکسی ویتامین D در زنان چاق و غیر چاق مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک. Obstet Arch Gynecol. 2009; 280(4): 559–563, doi 10.1007/s{10}}، نمایه شده در Pubmed: 19214546.

20. ایرانی م، مینکف اچ، سیفر دی بی، و همکاران. ویتامین D سطح سرمی گیرنده محلول محصولات نهایی گلیکوزیشن پیشرفته را در زنان مبتلا به PCOS افزایش می دهد. جی کلین اندوکرینول متاب. 2014; 99(5): E886–E890، doi: 10.1210/jc.{8}}، نمایه شده در Pubmed: 24606102.

21. Oh SoRa، Choe SYi، Cho YJ. کاربرد بالینی هورمون آنتی مولرین سرم در زنان. Clin Exp Reprod Med. 2019; 46(2): 50–59، doi: 10.5653/cerm.2019.46.2.50، نمایه شده در Pubmed: 31181872.

22. He C, Lin Z, Robb SW, et al. سطوح ویتامین D سرم و سندرم تخمدان پلی کیستیک: مروری سیستماتیک و متاآنالیز. مواد مغذی. 2015; 7(6): 4555–4577، doi: 10.3390/nu7064555، نمایه شده در Pubmed: 26061015.

23. Kim JJu، Choi YM، Chae SJ، و همکاران. کمبود ویتامین D در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک Clin Exp Reprod Med. 2014; 41 (2): 80-85، doi: 10.5653/cerm.2014.41.2.80، نمایه شده در Pubmed: 25045632.

24. حسن ن، العربی ح، عید ی، و همکاران. تأثیر 25-هیدروکسی ویتامین D بر پارامترهای متابولیک و مقاومت به انسولین در بیماران مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک. خاورمیانه Fertil Soc J. 2012; 17 (3): 176-180، doi: 10.1016/j.mefs.2012.04.005.

25. مظلومی س، شریفی ف، حاجی حسینی ر، و همکاران. ارتباط بین هیپوآدیپونکتینمی و غلظت پایین سرمی کلسیم و ویتامین D در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک. ISRN اندوکرینول. 2012; 2012: 949427، doi: 10.5402/2012/949427، نمایه شده در Pubmed: 22363895.

26. Sánchez-Ferrer ML، Prieto-Sánchez MT، Corbalán-Biyang S، و همکاران. آیا تفاوت هایی در ترومبوفیلی های پایه و پروتئین واکنشی C بین زنان مبتلا به PCOS یا بدون آن وجود دارد؟ Reprod Biomed Online. 2019; 38(6): 1018–1026، doi: 10.1016/j.rbmo.2019.01.013، نمایه شده در Pubmed: 31023609.

27. معین ع، ساتیاپالان تی، دیبون اول، و همکاران. پیامدهای متابولیکی چاقی بر وضعیت انعقادی بیش از حد سندرم تخمدان پلی کیستیک. Sci Rep. 2021; 11(1): 5320, doi 10.1038/s41598-021-84586-y، نمایه شده در Pubmed: 33674695.

28. Gnanadass SA، Prabhu YD، Gopalakrishnan AV. ارتباط نشانگرهای متابولیک و التهابی با سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS): یک به روز رسانی Obstet Arch Gynecol. 2021; 303(3): 631-643, doi 10.1007/s{8}}، نمایه شده در Pubmed: 33439300.

29. لارنس سی، فرالی جی اس. پپتید شبه گالانین (GALP) یک تنظیم کننده هیپوتالاموس هموستاز انرژی و تولید مثل است. نورواندوکرینول جلویی 2011; 32(1): 1–9، doi: 10.1016/j.yfrne.2010.06.001، نمایه شده در Pubmed: 20558195.

30. Kageyama H، Kita T، Toshinai K، و همکاران. پپتید شبه گالانین از طریق فعال سازی نورون های اورکسینرژیک در هیپوتالاموس جانبی موش، رفتار تغذیه را ارتقا می دهد. J Neuroendocrinol. 2006; 18(1): 33–41, doi: 10.1111/ j.1365-2826.2005.01382.x، نمایه شده در Pubmed: 16451218.

31. Kuramochi M، Onaka T، Kohno D، و همکاران. پپتید شبه گالانین از طریق فعال سازی نورون های نوروپپتید Y در هسته پشتی میانی هیپوتالاموس موش، مصرف غذا را تحریک می کند. غدد درون ریز. 2006; 147(4): 1744–1752، doi: 10.1210/en.2005-0907، نمایه شده در Pubmed: 16410310.

32. Patterson M, Murphy KG, Thompson EL, et al. تزریق ریز پپتید شبه گالانین به ناحیه پره اپتیک داخلی باعث تحریک مصرف غذا در موش های صحرایی نر بالغ می شود. J Neuroendocrinol. 2006; 18(10): 742-747، doi: 10.1111/ j.1365-2826.2006.01473.x، نمایه شده در Pubmed: 16965292.

33. Takenoya F، Guan JL، Kato M، و همکاران. تعامل عصبی بین پپتید گالانین مانند (GALP) - و نورون های حاوی هورمون لوتئینه کننده هورمون آزاد کننده (LHRH). پپتیدها 2006; 27(11): 2885-2893، doi: 10.1016/j.peptides.2006.05.012، نمایه شده در Pubmed: 16793173.

34. Rich N، Reyes P، Reap L، و همکاران. تفاوت های جنسی در اثر تزریق GALP قبل از بلوغ بر رشد، متابولیسم و ​​ترشح LH. فیزیول رفتار. 2007; 92(5): 814-823، doi: 10.1016/j.physbeh.2007.06.003، نمایه شده در Pubmed: 17632189.