سنجش نقش و تأثیر تداخلات دارویی و استفاده مجدد در اختلالات نورودژنراتیو قسمت 3

4.1.1. ژن های مرتبط با متابولیسم لیپیدها

ژن ABCA7 (ATP binding cassette transporter A7) واقع در کروموزوم 19p13.3 در نورون CA1 هیپوکامپ و سلول‌های میکروگلیال به شدت بیان می‌شود و ABCA7 را برای انتقال لیپوپروتئین در سلول کد می‌کند.

میکروگلیا سلول‌های عصبی مهمی هستند که وظیفه حفظ عملکرد طبیعی سیستم عصبی را بر عهده دارند و بر شناخت و حافظه انسان تأثیر می‌گذارند. تعداد فزاینده ای از تحقیقات نشان می دهد که عملکرد میکروگلیا تأثیر مثبتی بر سلامت و رفاه انسان دارد.

اول، میکروگلیا می تواند حافظه را تقویت کند. حافظه به دو دسته حافظه کوتاه مدت و حافظه بلند مدت تقسیم می شود و میکروگلیا عمدتاً در فرآیند شناختی حافظه بلند مدت نقش دارد. هنگامی که انسان حافظه بلندمدت انجام می دهد، میکروگلیا انتقال دهنده های عصبی را به نورون ها آزاد می کند تا ارتباط بین نورون ها را تقویت کند و در نتیجه روند حافظه را تسریع کند. بنابراین، برای کسانی که می خواهند حافظه خود را تقویت کنند، حفظ سلامت میکروگلیا در مغز بسیار مهم است.

علاوه بر این، میکروگلیا می تواند آسیب شناختی مرتبط با افزایش سن را کاهش دهد. با افزایش سن، توانایی های شناختی انسان نیز به تدریج کاهش می یابد، که اغلب با مرگ، آتروفی و ​​غیرفعال شدن سلول های مغز مرتبط است. با این حال، تحقیقات نشان می‌دهد که میکروگلیا می‌تواند بازسازی و محافظت از نورون‌ها را تقویت کرده و بروز اختلالات شناختی را کاهش دهد. این همچنین اهمیت حفظ عملکرد طبیعی میکروگلیا را در پیشگیری از بیماری هایی مانند بیماری آلزایمر نشان می دهد.

به طور کلی، میکروگلیا ارتباط نزدیکی با شناخت و حافظه انسان دارد. وضعیت سلامتی آنها نه تنها تأثیر مثبتی بر کیفیت زندگی، پیشرفت شغلی و سایر جنبه‌ها دارد، بلکه می‌تواند آسیب‌های شناختی مرتبط با افزایش سن را کاهش دهد و سلامت سالمندان را بهبود بخشد. کیفیت زندگی. بنابراین، ما باید به سلامت میکروگلیا توجه بیشتری داشته باشیم و سبک زندگی، عادات غذایی و روش های ورزشی مناسب را برای ارتقاء عملکرد طبیعی آنها اتخاذ کنیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانش دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد، زیرا سیستانش دسرتیکولا می تواند تعادل انتقال دهنده های عصبی مانند افزایش سطح استیل کولین و فاکتورهای رشد را نیز تنظیم کند. این مواد برای حافظه و یادگیری بسیار مهم هستند. علاوه بر این، Cistanche deserticola همچنین می تواند جریان خون را بهبود بخشد و اکسیژن رسانی را تقویت کند، که می تواند اطمینان حاصل کند که مغز مواد مغذی و انرژی کافی را دریافت می کند و در نتیجه نشاط و استقامت مغز را بهبود می بخشد.

برای بهبود حافظه بر روی مکمل های بدانید کلیک کنید

در GWAS، آلل G rs3764650 SNP به عنوان عامل خطر AD شناخته شد زیرا با آتروفی هیپوکامپ و قشر مغز و نقص شناختی در بیماران مرتبط است (Almeida et al., 2018).

4.1.2. ژن مرتبط با پاسخ ایمنی و التهاب

التهاب عصبی یکی از علائم اساسی AD است که پاسخ سیستم ایمنی است. CR1 روی کروموزوم 1q32 قرار دارد که به طور گسترده در سلول های خونی بیان می شود. CR1 برای پروتئین های تنظیم کننده مکمل کد می کند.

یک مطالعه نشان داد rs6656401، یک نوع SNP که به شدت با LOAD مرتبط است (لامبرت و همکاران، 2009). EPHA1 روی کروموزوم 7q34 قرار دارد و عضوی از خانواده تیروزین کیناز است. این ژن در عملکرد سیستم ایمنی، التهاب مزمن، شکل پذیری سیناپسی و فرآیندهای غشای سلولی نقش دارد. TheSNP، rs11767557 با کاهش خطر LOAD همراه بود (هولینگورث و همکاران، 2011).

ژن TREM2 (گیرنده محرک بیان شده در سلول میلوئیدی 2) روی کروموزوم 6q21.1 قرار دارد، به شدت در سطح سلولی میکروگلیا و در سراسر سیستم عصبی مرکزی بیان می شود و غشای یک گذر نوع 1 را کد می کند (گیری و همکاران، 2016).

Replogle و همکاران متغیر G rs6910730 با زوال شناختی مرتبط است. یک نوع نادرست TREM2 T rs75932628 به شدت با آسیب شناسی AD مرتبط بود (Replogle و همکاران، 2015).

4.1.3. ژن های مرتبط با اندوسیتوز و عملکرد سیناپسی

CD2AP روی کروموزوم 6p12 قرار دارد که در مغز و بیماران مبتلا به AD بیان می شود و پروتئین مرتبط با CD را کد می کند که یک مولکول داربستی است و اسکلت سلولی اکتین را تنظیم می کند. از نظر عملکردی در اندوسیتوز، آپوپتوز، چسبندگی سلولی و قاچاق درون سلولی با واسطه گیرنده نقش دارد. SNP rs9296559 و rs9349407 در CD2AP مشکوک به LOAD هستند.

SNP rs9349407 با پلاک عصبی مرتبط است (شولمن و همکاران، 2013). ژن CD2AP به شدت با خطر LOAD مرتبط است و نقش مهمی در اندوسیتوز با واسطه گیرنده ایفا می کند، که اعتقاد بر این است که در مراحل اولیه AD مختل می شود (دانستان و همکاران، 2016). 11q14، در تمام بافت ها و نورون های برجسته بیان می شود.

PICLAM در اندوسیتوز با واسطه کلاترین دخیل است و همچنین به نظر می رسد در قاچاق VAMP دخیل باشد (Harold et al., 2009). SNP rs3851179 با ضخیم شدن قشر انتورینال و دژنراسیون هیپوکامپ مرتبط است و rs3851179 و APOE ε4 به شدت با آتروفی مغز و زوال شناختی مرتبط هستند (بیفی و همکاران، 2010).

4.2. بیماری پارکینسون

PD پس از آلزایمر دومین بیماری غیر قابل برگشت، پیشرونده و پیچیده شایع است که تقریباً 2 تا 3 درصد از کل جمعیت بالای 65 سال را تحت تأثیر قرار می دهد. مشخصه نوروپاتولوژیک شامل از دست دادن نورون های دوپامینرژیک در جسم سیاه و توده های سینوکلئین است (Poewe et al., 2017). از سال 1990 تا 2016 موارد پارکینسون تقریباً 2.4 برابر افزایش یافته است (همکاران و GBDPsD، 2018).

PD ابتدا به عنوان یک اختلال غیر ژنتیکی و فقط با منشاء پراکنده در نظر گرفته شد، اما در چند دهه اخیر، مشخص شد که به شدت با زمینه ژنتیکی مرتبط است. در کنار عوامل محیطی، عوامل ارثی نیز به همان اندازه مسئول خطر ابتلا به PD هستند. ژنتیکلوکوس ها و ژن های متعددی که با PD مرتبط هستند به شرح زیر است: جایگاه PARK1 و PARK4 هر دو بر روی کروموزوم 4q21 نقشه برداری شده اند و با SNCA، ژنی که برای -synuclein کد می کند، مرتبط هستند.

سه جهش نادر: A53T، A30P، و E46K در SNCA رخ می دهد، که A53T اغلب از آنها یافت شد. تکرار و سه برابر شدن PARK4 سمی در نظر گرفته می شود. تکثیر ژن ها شبیه PD ایدیوپاتیک است در حالی که سه تکراری مسئول شروع زودرس و پیشرفت سریع بیماری است (Lesage and Brice, 2009).

جهش ها (تکثیر/-سه برابری) از نظر پاتولوژیک مسئول زوال شناختی، اختلال عملکرد خودمختار، و از دست دادن نورون ها در ناحیه نیگرال و هیپوکامپ هستند (فارر، 2006). جایگاه های PARK2 روی کروموزوم 6q25.2 رسم شده و با ژن پارکین مرتبط هستند، جهش ها ممکن است پارکین یک لیگاز e3 یوبیکوئیتین است که همراه با PINK1 در تنظیم میتوفاژی کار می کند.

یک مطالعه گزارش داد که جهش‌های هتروزیگوتیک ترکیبی در PARK2 با جهش تک نقطه‌ای G403C و جهش حذف اگزون 6 ممکن است به ایجاد EOPD کمک کند (Fang et al., 2019). این جایگاه‌ها با پاتولوژی بدن Lewy و تاو و همچنین با از دست دادن نورون همراه هستند. در منطقه نیگرال

PARK5: جایگاه ژنی UCHL1 (Ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1) PARK5 روی کروموزوم 4p14 قرار دارد و یوبیکوئیتین تیول استراز را کد می کند. پروتئین UCHL1 به میزان زیادی در نورون های سراسر مغز وجود دارد. این پروتئین با سیستم یوبیکوئیتین-پروتئازوم مرتبط است که به حذف پروتئین های غیرطبیعی و نادرست کمک می کند.

یک تغییر حس نادرست در این ژن با جایگزینی اسید آمینه لوسین با متیونین در موقعیت 93 (I93M) رخ می دهد که منجر به اختلال در عملکرد طبیعی سیستم یوبیکوئیتین-پروتئازوم می شود. این جهش با PD غالب اتوزومال (Selvaraj and Piramanayagam, 2019) مرتبط است. PARK6: مکان PARK6 در کروموزوم 1p 36 مرتبط با ژن PINK1 (کیناز 1 ناشی از PTEN)، یک میتوکندری سرین/ترئوناز، و پروتئین مرتبط با اتوکیناز و پروتئین قرار دارد. شروع زودرس مغلوب PD

عملکرد PINK1 شناسایی میتوکندری های آسیب دیده برای جلوگیری از تجمع آنها در داخل سلول است. جهش PINK1 p.I3689 در PD نقش دارد که بر فعالیت کیناز و فعال‌سازی PARKIN تأثیر می‌گذارد (آندو و همکاران، 2017). PARK7: مکان‌های PARK7 مرتبط با ژن DJ واقع در کروموزوم 1p36.23 نیز مسئول هستند. PD اتوزومال مغلوب

شناخته شده است که در محافظت از مغز در برابر استرس اکسیداتیو نقش دارد. Takahashi-niki K et al. 4 جهش مرتبط با DJ-1 یافت شد که دو جهش هموزیگوت (L166P، M26I0) و دو جهش هتروزیگوت (R98Q، D1498) بودند (Takahashi-Niki و همکاران، 2004). پس از جهش، عملکرد طبیعی مانند اثرات آنتی اکسیدانی و محافظت عصبی پروتئین از بین می رود.

PARK8: مکان PARK8 در کروموزوم 12q12، مرتبط با LRRK2 (تکرار کیناز 2 غنی از لوسین) شناسایی شده است. به انتقال تاولی، برهمکنش پروتئین-پروتئین و همچنین در اتوفاژی کمک می کند (Selvaraj and Piramanayagam, 2019). چندین جهش در LRRK2 دخیل هستند که می‌توانند مسئول فسفوریلاسیون -سینوکلئین و تاو باشند، یک عامل کلیدی مرتبط با تجمع و انباشت پروتئین‌های بازشده بسیاری از ND (Zimprich و همکاران، 2004). ژن ATPase 13A2).

چندین جهش نادرست برای ایجاد بیماریزایی PD شناخته شده است اما مکانیسم دقیق آن هنوز ناشناخته است (Klein and Westenberger, 2012). جهش در ATP13A2 نه تنها با PD بلکه در سایر ND ها مانند سندرم Kufor-Rabef و لیپوفوسینوزهای سرویید عصبی مرتبط است. به طور مشابه، PARK10 شناسایی شده در کروموزوم 1p32 همچنان با یک ژن مرتبط است. علاوه بر همه این ژن‌های ایجادکننده PD، چندین مکان PARK توسط GWAS برای ایجاد بیماری‌زایی در بیماران PD شناسایی می‌شوند.

در یک متاآنالیز اخیر، بیش از 800 GWAS جایگاه های متعدد مرتبط با PD مانند CCD62/H1P1R، ACMSD/THEMI63، DGKQ/GAK، ​​HLA، MCCC1/LAMP3، ITGA8، STK39، و SYT11/RAB25 را یافته اند (Zhang et al. ، 2018a). سایر ND که شامل جهش های ژنی متعدد در آسیب شناسی آنها می شود عبارتند از:

4.3. اسکلروز چندگانه

ام اس یک اختلال مزمن، التهابی و خودایمنی است که بر CNS تأثیر می گذارد. Th1 و Th17 عامل اصلی بیماری زا هستند زیرا سیتوکین ها و کموکاین های التهابی مانند IL{-6، IL-9، IL-12، IL-17، IL{{7} تولید می کنند. }، IL-22، IL-23، IL-26، TNF-، TNF- و INF- (جدیدی نیارق و میرشفیعی، 2011).

ژن عملکردی IL-6 روی کروموزوم 7p21 قرار دارد. مسئول فعال شدن میکروگلیاها و آستروسیت ها، القای مولکول های چسبندگی عروق مغزی و انتقال لنفوسیت های B و BBB به CNS است. یک SNP در rs1800975 به عنوان یک عامل خطر برای ام اس پیدا شده است. ژن فاکتور IL مهم دیگری بر روی کروموزوم 5p13.2 قرار دارد که پروتئین CD127 را کد می کند.

نقش مهمی در تعدیل لنفوسیت ها دارد. یک تغییر علت در ژن SNP rs6897932 در اگزون 6 نیز مشاهده شد که بر MS تأثیر می گذارد. به طور مشابه، انواع IL7RA rs3194051، rs6897932، rs987107 و rs11567686 ممکن است در ایجاد حساسیت ژنتیکی به MS نقش داشته باشند (Benesova و همکاران، 2018). همچنین، HLA (آنتی ژن Humanleukocyte) DRB1*1501 یکی از ژن‌های اصلی است که تصور می‌شود در MS دخیل است (Alcina et al., 2012).

4.4. اسکلروز جانبی آمیوتروفیک

ALS یک ND کشنده و پیشرونده است. تعداد زیادی ژن وجود دارد که در نواحی مرتبط با ALS هستند: ژن SOD1 در کروموزوم 21q22.1 قرار دارد و ثابت شده است که بیش از 150 جهش دارد که در سراسر پروتئین ترجمه شده پخش می شوند.

چنین توده‌های پروتئینی نابجا وقتی انباشته می‌شوند، ممکن است منجر به مرگ نورون‌های حرکتی شود که منجر به ایجاد فنوتیپ ALS می‌شود. از بین تمام ژن ها، یک جهش ژنتیکی در SOD1 به تنهایی تا 20 درصد از نوع خانوادگی ALS را تشکیل می دهد.

این دومین ژن مهم مرتبط با ALS TARDBP است که روی کروموزوم 1 قرار دارد و پروتئین TDP{1}} را کد می کند که نقش مهمی در تنظیم اتصال و انتقال RNA ایفا می کند. در نورون‌های بی‌نظم/آسیب‌شناسی، TDP{2}} در توده‌های تشکیل‌دهنده سیتوپلاسم یوبی‌کوئیتینه می‌شود (Jeon et al., 2019).

در یک مطالعه، یک تغییر جفت پایه در موقعیت 1028 (A1028G) در TDP{2}} مشخص شد که ALS خانوادگی را تحت تأثیر قرار می دهد (Yokoseki et al., 2008). سایر ژن های جهش یافته که در پیشرفت ALS نقش دارند عبارتند از ANG، FUS، VCP، OPTN، C9Oorf72، UBQLN2، SQSTM1، MATR3 و TBK1 (تیلور و همکاران، 2016).

4.5. بیماری هانتینگتون

HD یک اختلال تک ژنی کشنده است که شامل جهش در تکرار CAGtriplicate در نقطه شروع اگزون در ژن HTT در کروموزوم 6 است. تقریباً 10 تا 35 تکرار غیرطبیعی با HD مرتبط شده است (قوش و تبریزی، 2018).

چنین ژنی هنگام ترجمه یک پروتئین سیتوتوکسیک (در این مورد هانتینگتین) با مجاری پلی گلوتامینی طولانی تشکیل می دهد. به طور خلاصه، می توان نتیجه گرفت که همه بیماری های عصبی مولد، از یک سو، با چندین ژن مرتبط هستند و منشأ چند عاملی دارند. جهش ژنی در یک بیماری ممکن است عامل خطر برای بیماری دیگر باشد.

در نتیجه، تحقیقات بیشتری در زمینه ژنتیک مورد نیاز است تا نقش پاتولوژیک ژن های مرتبط با ND را به روشی بهتر درک کنیم. ژن های ذکر شده در بالا به طور خلاصه در جدول 1 خلاصه شده است.

5. پلی فارماکولوژی

هر مولکول دارویی موجود در بازار دارویی یک ترکیب شیمیایی است که از داربست های هتروسیکلیک متعددی که با گروه های عاملی مختلف جایگزین شده اند، تشکیل شده است.

گروه های عاملی همراه با استریوشیمی میل هدف مولکول دارو را تعیین می کنند. تداخل دارو-هدف خاص یک اثر درمانی ایجاد می کند در حالی که در عین حال، تداخل دارو-هدف ناخواسته ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود.

پلی فارماکولوژی یک اصطلاح گسترده است که به یک داروی منفرد که بر روی چندین هدف اثر می‌گذارد یا ترکیبی از داروهایی که می‌تواند چندین هدف را به طور همزمان تعدیل کند تا علائم بیماری‌زای یک بیماری خاص را برطرف کند، اطلاق می‌شود (ردی و ژانگ، 2013؛ جالنکساند مستر، 2013؛ آلبرتینی و همکاران. ، 2020). برنامه کشف دارو در سالهای گذشته تمرکز عمده ای بر "استراتژی یک دارو-یک هدف" داشت.

با این حال، شکست هر داروی هدفمند تک عملکردی منفرد برای نشان دادن مزایای درمانی قابل توجه در شرایط پیچیده عصبی مانند آلزایمر و پارکینسون منجر به تغییر تدریجی به سمت کشف داروی چند دارویی می شود.

همچنین، ماهیت چند عاملی ND و کنجکاوی برای کشف اهداف غیرفعال احتمالی برای داروهای فعلی درمانی (تغییر مصرف دارو) به عنوان یک عامل انگیزشی اضافی برای حرکت به سمت یک رویکرد چند دارویی برای درمان ND عمل می کند.

5.1. رویکرد چند دارویی یک دارو-چند هدف

داروهای طبقه‌بندی‌شده در این گروه، لیگاندهای هدایت‌شده چند هدف (MTDL) یا به سادگی لیگاندها/داروهای چند هدف (Albertini et al., 2020) نامیده می‌شوند. MTDLها در مقایسه با داروهای هدفمند تک عملکردی موجود در حال حاضر می توانند مسیرهای سیگنال دهی متعدد را همزمان مورد هدف قرار دهند و در نتیجه، MTDLها به دلیل مکانیسم های هم افزایی یا افزایشی خود، اثربخشی درمانی بیشتری نشان می دهند.

همچنین، احتمال مقاومت دارویی توسط سایر مکانیسم‌های جبران‌کننده بیولوژیکی و جهش‌های ژنی کاهش می‌یابد (ون در شیف، 2011). MTDLها اصطلاحی خارج از کشور هستند و می‌توانند بیشتر به 1) لیگاندهای همکار و 2) لیگاندهای ترکیبی طبقه‌بندی شوند.

مقایسه فنی بین هر دو دسته لیگاندها در شکل 3 نشان داده شده است. چند MTDL که هنوز تایید نشده اند اما ممکن است در شرایط مختلف ND دارای مزایای درمانی باشند در بخش زیر بحث شده است.

For more information:1950477648nn@gmail.com