سنجش نقش و تأثیر تداخلات دارویی و استفاده مجدد در اختلالات نورودژنراتیو قسمت 8

MCI اختلال در عملکرد شناختی نامیده می شود و دارای خطر بالای ابتلا به زوال عقل آلزایمر است. با این حال، تداخل منجر به تأخیر این پیشرفت تا 5 سال ممکن است شانس ابتلا به زوال عقل آلزایمر را تا 57 درصد کاهش دهد.

توانایی شناختی به توانایی افراد در دریافت، پردازش و استفاده از اطلاعات اشاره دارد. حافظه به توانایی افراد در ذخیره و استفاده از اطلاعات اشاره دارد. این دو توانایی جدایی ناپذیر هستند و بر یکدیگر تأثیر می گذارند.

اختلال شناختی می تواند بر حافظه تأثیر منفی بگذارد. اختلالات شناختی شامل بی توجهی، تفکر کند و کاهش درک زبان و توانایی بیان است. این اختلالات می تواند منجر به از دست دادن حافظه، فراموشی، سردرگمی، بی نظمی و سایر پدیده ها شود.

با این حال، ما نباید بیش از حد نگران تأثیر منفی اختلالات شناختی بر حافظه باشیم. در عوض، ما باید روی روش‌ها و تکنیک‌هایی تمرکز کنیم که توانایی‌های شناختی و حافظه را بهبود می‌بخشند.

قبل از هر چیز در زندگی روزمره می توانیم با خواندن کتاب، تماشای فیلم، بازی و ... توانایی شناختی و حافظه خود را تمرین کنیم که این فعالیت ها می توانند تفکر ما را تحریک کنند و اثر تمرین حافظه خوبی داشته باشند. ثانیا، ما می توانیم توانایی های شناختی و حافظه را از طریق یک سبک زندگی سالم بهبود بخشیم. ورزش منظم، حفظ نگرش مثبت و خواب کافی همگی می توانند به بهبود توانایی های شناختی و حافظه کمک کنند.

در نهایت می‌توانیم از کمک‌های حرفه‌ای مانند رفتن به بیمارستان برای ملاقات با پزشک، شرکت در سخنرانی‌ها، شرکت در آموزش و غیره برای بهبود توانایی شناختی و حافظه استفاده کنیم. این روش ها می توانند به ما در غلبه بر اختلالات شناختی و بهبود حافظه کمک کنند.

به طور خلاصه، رابطه بین اختلال شناختی و حافظه جدایی ناپذیر است. با این حال، به دلیل اختلال شناختی، نمی‌توانیم از پیگیری حافظه صرف نظر کنیم. در عوض باید از روش های مختلفی برای بهبود توانایی های شناختی و حافظه خود استفاده کنیم تا بتوانیم با چالش های مختلف زندگی و کار بهتر کنار بیاییم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانش دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد، زیرا گیاه سیستانچ دسرتیکولا دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش اکسیداسیون و واکنش های التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از مغز محافظت کند. سلامت سیستم عصبی علاوه بر این، Cistanche deserticola همچنین می تواند رشد و ترمیم سلول های عصبی را تقویت کند، بنابراین اتصال و عملکرد شبکه های عصبی را افزایش می دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین ممکن است از ایجاد اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

روی روش های بهبود عملکرد مغز کلیک کنید

مطالعه انجام شده توسط بارتلز و همکاران. نشان داد که تجویز مزمن SSRI باعث تاخیر در پیشرفت MCI به زوال عقل آلزایمر در بیماران با سابقه افسردگی می شود (Bartels et al., 2018). اخیراً Torrisi و همکاران. اثر محافظت عصبی داروهای ضد افسردگی نسل دوم یعنی SSRI، فلوکستین و ورتیوکستین را در دوز mg/kg 10 به صورت داخل صفاقی به مدت 24 روز مورد مطالعه قرار داد.

در این مطالعه، یک فنوتیپ شبه افسردگی در موش‌های {1}ماهه C57BL/6 با تزریق داخل بطن مغزی الیگومرهای آمیلوئید (1-42) (A 1-42) القا شد. فلوکستین (10 میلی گرم بر کیلوگرم) و ورتیوکستین (5 میلی گرم بر کیلوگرم، 10 میلی گرم بر کیلوگرم) قبل از 7 روز از تزریق A به صورت داخل صفاقی تجویز شد.

تجویز یک الیگومر منجر به نقص قابل توجه حافظه، کمبود فاکتور رشد تبدیل کننده- 1 (TGF- 1) و فنوتیپ شبه افسردگی همراه با کاهش قابل توجه پروتئین های سیناپسی مانند سیناپتوفیزین و PSD95 در هیپوکامپ موش می شود. مغز

تجویز مزمن فلوکستین و ورتیوکستین سطوح TGF{0}}، سیناپتوفیزین و PSD95 را در هیپوکامپ مغز مدل موش حفظ کرد. این مطالعه نشان داد که تجویز فلوکستین و ورتیوکستین از نقص‌های شناختی و فنوتیپ‌های شبه افسردگی در مدل موش‌های AD جلوگیری می‌کند (Torrisi et al., 2019).

6.5.3. اسکلروز چندگانه

ام اس یک اختلال خودایمنی سیستم عصبی مرکزی است که عمدتاً با اختلالات عصبی مانند از دست دادن نورآکسونال، دمیلینه شدن و غیره مشخص می شود و فنوتیپ های مختلفی مانند مولتیپل اسکلروزیس اولیه (PPMS) (کمتر شایع)، اسکلروز چندگانه عود کننده (RRMS) را نشان می دهد. به مولتیپل اسکلروزیس پیشرونده ثانویه (SPMS) در طول زمان (شایع تر) (Ransohoffet al., 2015؛ Lublin et al., 2014).

علت دقیق MS هنوز تحت بررسی است، اما بر اساس فناوری‌های نوظهور مختلف مانند ابزارهای عملیاتی در نوروبیولوژی، تصویربرداری عصبی، و نوروایمونولوژی، اعتقاد بر این است که وقوع MS چند عاملی است که در نهایت باعث فعال شدن بیش از حد آکسون‌های عصبی می‌شود که باعث واکنش‌های ایمنی التهابی می‌شود که منجر به ناتوانی عصبی برگشت‌ناپذیر می‌شود. .

محرک‌های احتمالی تخریب عصبی عبارتند از آسیب اکسیداتیو، تجمع آهن، شکست ریمیلیناسیون، و آسیب میتوکندری که در نهایت منجر به التهاب موضعی (یعنی فعال‌سازی میکروگلیال یا اختلال در تنظیم سلول‌های B) یا تخریب عصبی تقویت‌شده می‌شود (مهاد و همکاران، 2015؛ کاواچی و لاسمان، 20).

دستیابی به درمان را می توان با مسدود کردن ورود لنفوسیت های B و T از خون محیطی به CNS که باعث ایجاد پاسخ های ایمنی التهابی می شود که متعاقباً منجر به آسیب عصبی می شود، به دست آورد.

داروهای ضد التهابی مختلف، تعدیل‌کننده‌های ایمنی، عوامل محافظت کننده عصبی و داروهای شیمی‌درمانی برای استفاده مجدد در درمان نوع عودکننده و پیشرونده ام‌اس در دست بررسی هستند.

6.5.3.1. داروهایی که در درمان RRMS تغییر کاربری داده اند. RRMS یک فنوتیپ از MS است که در آن بیماران از عودهای حاد میانی همراه با دوره های پایداری در بین آن رنج می برند که به تدریج به مرحله بدتر MS پیشرونده می رسد که در آن رفلکس ناتوانی حرکتی مستقل از عود افزایش می یابد (لوبلین و همکاران، 2014).

اینترفرون بتا (IFN-) یکی از داروهای تایید شده اولیه برای درمان RRMS بود که عمدتاً دارای اثر تعدیل کننده سیستم ایمنی قابل توجهی بر روی سایتوکین های التهابی بود (تنظیم سیتوکین های ضد التهابی و کاهش سیتوکین های پیش التهابی) اما اثرات بالقوه ای در کاهش پیشرفت ناتوانی نداشت (Weinstock-). گاتمن و همکاران، 1995؛ کیزیر، 2011).

چندین کشور مانند اروپا و آمریکای شمالی کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای را برای اثبات اثربخشی IFN- در درمان ناتوانی انجام داده بودند، اما بی‌معنی باقی ماندند (کاپوس و همکاران، 2001؛ وولینسکیت همکاران، 2007). سایر داروها مانند گلاتیرامر استات و میتوکسانترون فقط کوچکترین تأثیری بر درمان ام اس داشتند و تحقیقات به دلیل اشکالات احتمالی خاتمه یافت (Wolinsky et al., 2007; Krapfet al., 2005).

اثربخشی بالقوه در درمان RRMS با استفاده مجدد از داروهایی مانند ریتوکسیماب و اوکرلیزوماب که مونوکلونالانتی بادی‌های IgG1 هستند، به دست می‌آید که عمدتاً سلول‌های CD20 B را هدف قرار می‌دهند که منجر به تخلیه توسط آپوپتوز، سمیت سلولی و سیتولیز به واسطه مکمل می‌شود و کاهش قابل‌توجهی در تعداد آنها نشان داده است. عود در مقایسه با دارونما

بر اساس این نتایج موفقیت‌آمیز کارآزمایی‌های ORATORIO در درمان ام‌اس پیشرونده، اوکرلیزوماب میزان قابل توجهی در کاهش ناتوانی (24 درصد) دارد و توسط USFDA در درمان MS پیشرونده تأیید شده است (Bhargava et al., 2018; Montalban et al. ، 2017).

BG-12 (دی متیل فومارات)، که در ابتدا برای پسوریازیس تایید شده بود، به دلیل فعالیت‌های عصبی و محافظ سلولی، به عنوان یک نشانه جدید در درمان RRMS مورد استفاده قرار گرفت.

نتایج تأیید کرد که عود سالانه 58٪ در گروه BG{1}} همراه با کاهش ضایعات MRI در مقایسه با دارونما در یک بازه زمانی 2 ساله کاهش می یابد (گلد و همکاران، 2012).

فینگولیمود فسفات (FTY720) مرجع طبیعی اسفنگوزین است و اولین درمان خوراکی تایید شده در درمان RRMS بود. این عمدتاً با قاچاق لنفوسیت ها تداخل می کند و از خروج لنفوسیت ها از اندام های لنفاوی و همچنین نفوذ آن به CNS جلوگیری می کند و از فعل و انفعالات خود واکنشی جلوگیری می کند. فعالیت تعدیل‌کننده ایمنی روی اتصال به گیرنده‌های اسفنگوزین-1-فسفات (S1P1) انجام می‌دهد (گیرنده‌ها را تنظیم می‌کند، از سنتز واسطه‌های التهابی مانند سیتوکین‌ها، IL-6، 1، TNF- و همچنین تولید میکروگلیال را تنظیم می‌کند). بنابراین فعالیت محافظت کننده عصبی را افزایش می دهد (هافمن و همکاران، 2015؛ نودا و همکاران، 2013).

دانشمندان آزمایش‌های مختلفی را روی موش‌های نر بالغ CD1 با کلاژناز VII-S (0.5 میلی‌لیتر، 0.06 U) با دوز 0.5 درج کرده‌اند. میکرولیتر برای ایجاد خونریزی داخل مغزی، به دنبال آن فینگولیمود (0.5 میلی گرم بر کیلوگرم) پس از 30 دقیقه و یک بار در روز به مدت 2 روز تجویز می شود.

نتایج از رفتار محافظ عصبی افینگولیمود همراه با کاهش التهاب پشتیبانی می‌کند (Watts et al., 2018). شواهد بالینی اخیر فعالیت بالقوه (FTY720) را در کاهش آتوپی مغز و حجم از دست دادن نشان داد، اما اثربخشی کمتری را در کاهش پیشرفت ناتوانی نشان داد. نتیجه گیری از مرحله III کارآزمایی INFORMS (لوبلین و همکاران، 2016.

6.5.3.2. داروهایی که برای درمان ام اس پیشرونده استفاده می شوند. دسته دیگری از داروهایی که برای درمان MS پیشرونده تحت بررسی هستند شامل تعدیل‌کننده‌های گیرنده Sphingosine-1-فسفات (SIP) مانند Siponimod و fingolimod است.

Siponimod یک تنظیم کننده گیرنده انتخابی SIP{0}}،5 است که می‌تواند از BBB عبور کند و با کاهش گردش خون و نفوذ لنفوسیت‌های بالقوه خودکار فعال، اثرات محافظتی مستقیم عصبی بر CNS و سلول‌های گلیال دارد.

بیماران تحت درمان با این دارو کاهش قابل توجهی در عود (80٪) نشان دادند و همچنین دارای مزایای آماری در حجم ضایعه T2 و ضایعات MRI مغز بودند، اما از عوارض جانبی مانند لنفوپنی، ادم ماکولا، افزایش ترانس آمینازهای کبدی، فعال شدن مجدد واریسلا-زوستر، برادی کاردی، و فشار خون بالا مشابه فینگولیمود (جنتیل و همکاران، 2016).

بیوتین یک ویتامین B-کمپلکس و محلول در آب است که به عنوان یک عامل کمکی برای آنزیم‌های دکربوکسیلاز ضروری است و از نظر فعالیت آن در MS پیشرونده ارزیابی شده است (شیرانی و همکاران، 2{8}}16). نتایج اولیه یک کارآزمایی فاز III (MD1003) با دوز بالا بیوتین در MS پیشرونده (NCT02220933) بهبود نتایج ناتوانی حرکتی (13٪ از گروه در معرض در مقابل 0٪ از گروه دارونما) را در مقایسه با دوز 100-300 میلی گرم نشان داده است. / روز).

همچنین مطالعه شد که دوز بالای بیوتین نیز تأثیر مثبتی بر میلین‌سازی مجدد و تولید انرژی مغز داشت و همچنین به کاهش هیپوکسی مجازی در MS کمک کرد (Tourbah et al., 2015; Sedel et al., 2016). Ibudilast ابتدا برای سکته مغزی ایسکمیک و آسم مورد تایید قرار گرفت و از نظر ایمنی و اثربخشی در ام اس پیشرونده ثانویه و اولیه مورد بررسی قرار گرفت.

گزارش های پیش بالینی فعالیت محافظت عصبی آن را نشان داد و همچنین سرعت پیشرفت را کاهش داد، اما تأثیر جزئی بر کاهش ضایعات MRI داشت (Mizuno et al., 2004). اسید آلفا لیپوئیک (ALA) یک آنتی اکسیدان طبیعی سنتز شده در کبد است که عمدتاً سطوح MRI را کاهش می دهد. نشانگرهای ضد التهابی مانند IFNgamma، TGF-بتا، ICAM{4}} و IL-4 در بیماران دریافت کننده ALA در مقایسه با دارونما.

پیامد اولیه کاهش قابل توجه تغییر درصدی حجم مغز ({{0}}.21%) در مقایسه با دارونما (0.65%) و کاهش آتروفی مغز به میزان 68% بود (اسپان و همکاران، 2017). سیمواستاتین، یک داروی ضد هیپرلیپیدمیک برای فعالیت آن در RRMS و MS پیشرونده مورد بررسی قرار گرفت و نقش محافظ سلولی و ضد التهابی آن را آشکار کرد، اما تاثیر زیادی بر کاهش ضایعات یا پیشرفت بیماری زمانی که به عنوان یک دارو یا در ترکیب با INF- استفاده می‌شد، نداشت (بهاردواج) و همکاران، 2012؛ بالداساری و فاکس، 2018).

چندین داروی دیگر در حال حاضر تحت بررسی کارآزمایی بالینی برای اثربخشی تعدیل کننده ایمنی، محافظت عصبی و ترمیم میلین در MS هستند و برخی از نمونه‌ها عبارتند از MIS416 (NCT02228213)، ریلوزول، آمیلوراید و فلوکستین (NCT01910259)، NeuroVaxor (ReuroVaxor, a T-5T01505) Sunphenon epigallocatechin-3-gallate، آنتی اکسیدان (NCT00799890) و Masitinib (NCT01433497).

جدای از این داروها، جستجوی مداوم برای راهبردهای اصلاح کننده بیماری که باعث ترمیم میلین می شوند در حال انجام است که عمدتاً به کاهش علت اصلی این بیماری کمک می کند. ضد قارچ های ایمیدازول و کلماستین فومارات دو گروه از ترکیبات هستند که به شدت برای تقویت میلینیناسیون مجدد مورد غربالگری قرار می گیرند (Hubler et al., 2018; Green et al., 2017).

افزایش عینیت و حساسیت معیارهای ناتوانی در MS باعث بهبود بیشتر توانایی کارآزمایی های بالینی برای به دست آوردن ارزیابی های حساس تر از اثربخشی دارو می شود.

6.5.4. بیماری هانتینگتون
HD یک ND با شروع بزرگسالان است که عمدتاً با اختلالات روانپزشکی، ناتوانی های حرکتی و زوال عقل مشخص می شود (مارتین و گوسلا، 1986). تغییرات نوروپاتولوژیک عمدتاً با جهش هایی مرتبط است که ژن هانتینگتین (HTT) را در کروموزوم 4 غیرانسانی رمزگذاری می کند (MacDonald et al., 1993).

ژن HTT عمدتاً توانایی‌های عملکردی مختلفی مانند تغییرات ترجمه‌ای، پس از ترجمه، سیگنال‌دهی مرتبط با غشاء، پیشگیری از آپوپتوز، انتقال تاولی، میتوکندری و تعاملات اتصال پروتئین را کد می‌کند (Rigamontiet al., 2000; Smith et al., 2009; Tian et al., 2009; Tian et al., 2009; ، 2014).

مطالعات شدید بر روی نوروشیمی این ژن نشان داد که ژن HTT یک پروتئین پیچیده است و به زیر دامنه‌هایی با قابلیت‌های اتصال مختلف تقسیم می‌شود.

ترمینال N ژن حاوی توالی های سه نوکلئوتیدی CAG کشش دهنده پلی گلوتامین به طور کلی در تعداد 4 تا 35 و به دنبال آن سه گروه از تکرارهای HEAT است که برای اتصال پروتئین ضروری هستند و همچنین حاوی مکان هایی برای تغییرات پس از ترجمه هستند (DiFiglia et al., 1995). .

Any sort of mutations in this expansion leads to abnormalities in the number of CAG nucleotides (>40) در پروتئولیز منجر به تجمع قطعات پلی گلوتامین در بخش‌های مختلف سیتوپلاسمی جسم مخطط و سایر بافت‌های مغزی می‌شود که در نهایت منجر به HD می‌شود (DiFiglia و همکاران، 1997).

یک مطالعه مدل روی موش‌های حاوی تنها 7 تکرار CAG در ژن HTT، نقص‌های شناختی و اختلال حرکتی را نشان داد، در حالی که، موش‌هایی با ژن HTT بیان بیش از حد فاقد پلی‌گلوتامین استرچ، جهش‌های کاهش دهنده اتوفاژی کاتابولیک را افزایش دادند (Claboughand Zeitlin، 2006). علاوه بر این، HTT به عنوان یک سوبسترا برای پروتئازهای مختلف مانند کاسپازها و پروتئازهای فعال شده با کلسیم مانند کالپین ها یافت شد.

کاسپازها پروتئازهای سیستئین آسپارتات هستند که عمدتاً با ارتقاء مسیر آپوپتوز که منجر به اختلال عصبی می‌شود، HTTژن را می‌شکافند (اورنیوس و همکاران، 2003؛ ولینگتون و همکاران، 2002) در حالی که کالپین‌ها به دلیل افزایش سطح Caþ2 در داخل سلولی به علت ترشح گلوماتانسید شده فعال می‌شوند. یا با دپلاریزاسیون غشایی) که منجر به برش پروتئولیتیک ژن HTT می شود که منجر به سمیت سلولی می شود (Goll et al., 2003; Gafni and Ellerby, 2002). در حال حاضر، چندین رویکرد برای مدیریت این بیماری استفاده می شود، اما اکثر آنها برای علائم هستند. تسکین یافته و برای درمان کامل کمتر قابل دسترسی هستند.

مطالعات بالینی گسترده ای در راستای هدف قرار دادن عوامل مختلف پروتئینی هسته ای، رونویسی و ترجمه ای برای دستیابی به درمان های اصلاح کننده بیماری هستند و برخی از استراتژی ها در زیر مورد بحث قرار می گیرند:

6.5.4.1. استراتژی های ترویج تخریب HTT جهش یافته دو رویکرد ترجیح داده شده در درمان HD، ترویج تخریب ژن جهش یافته HTT یا از طریق ماکرواتوفاژی یا با تنظیم پروتئوستاز است (بانو و همکاران، 2011).

اتوفاژی یک فرآیند کاتابولیک است که مسیر مخرب اولیه در پاتوژنز سرطان و همچنین ND های مختلف در نظر گرفته می شود، که عمدتاً شامل تشکیل اتوفاگوزوم می شود و محتویات ناخواسته و سمی را برای تخریب به تلیزوزوم منتقل می کند که عمدتاً بقای استرس سلولی، رهایی از انرژی و هموستاز سلولی را تسهیل می کند. لوین و کرومر، 2008;

ترویج این فرآیند به تخریب پروتئین‌های سمی انباشته‌شده مختلف (پلی‌گلوتامین‌دانه‌ها) کمک می‌کند و در نتیجه بهبود وضعیت را افزایش می‌دهد.

تنظیم کننده کلید اتوفاژی "هدف راپامایسین" (TOR) است که با مهار راپامایسین، مکانیسم بازخورد منفی تخریب اتوفاژیک لیزوزومی پروتئین های تجمع یافته را فعال می کند (Kroemer et al., 2010). استفاده از مسدودکننده‌های کانال Caþ2 نوع L مانند فلودیپین، فعال شدن غیرمستقیم اتوفاژی را عمدتاً با غیرفعال کردن کالپین‌ها و با افزایش سطح پروتئین‌های Beclin{3}} و Atg نشان داد که وقتی از طریق پمپ‌های کوچک از طریق راه زیر جلدی در موش تجویز می‌شوند، باعث افزایش اتوفاژی می‌شوند (Williams et al. 2008، روسو و همکاران، 2011.

اگرچه این استراتژی (اتوفاژی) به نظر می رسد قابل دسترسی باشد، اما به دلیل عدم توانایی تشخیص پروتئین (p62 یا پلی یوبیکوئیتین) و ظرفیت جداسازی کمتر آن بسیار مؤثر نیست (Martinez-Vicenteet al., 2010).

ترکیبات شناخته شده به عنوان صدای ترکیبی اتوفاگوزوم-تتر (ATTEC) به HTT جهش یافته و مسیر اتوفاگوزوم محرک اتوفاژیک کاملاً دوستانه است (Li et al., 2019). مطالعات متعددی در مورد تأثیر بیماری‌های نوروژنز پروتئوستاز انجام شده است و یک مطالعه نشان داد که کاهش سطح فاکتور رشد شبه انسولین{3}} (IGF{4}}) باعث کاهش مسمومیت با پروتئین و افزایش طول عمر نماتدها و موش ها می شود (کوهن و همکاران، 2006، 2009).

یافته های اخیر در C. elegans حضور پروتئین MOAG-4/SERF1-2 را نشان داد که با از دست دادن عملکرد آن، تجمع پروتئین جهش یافته -سینوکلئین یا آمیلوئید و هانتینگتین را کاهش داد (ون هام و همکاران، 2010). با در نظر گرفتن همه این حقایق، اتوفاژی و پروتئوستاز نقش عمیقی در درمان HD دارند.

6.5.4.2. رویکردهای ژنتیکی رویکردهای ژنتیکی درمان‌های مؤثری برای اصلاح بیماری در نظر گرفته می‌شوند که به‌طور انتخابی بر روی HTT جهش یافته (درمان‌های اختصاصی آلل) اثر می‌گذارند یا ممکن است بر روی HTT جهش یافته و HTT وحشی (درمان غیر اختصاصی آلل) اثر بگذارند.

الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس (ASO) قطعات DNA کوتاه و تک رشته ای حاوی 8-50 نوکلئوتید هستند و عمدتاً به mRNA متصل می شوند و با ترویج تخریب ریبونوکلئاز H، پیشرفت انتقالی ژن جهش یافته را متوقف می کنند (Rossor et al., 2018).

RG6042 (همچنین به عنوان HTTRX شناخته می شود) یک ASO غیر آللی است که عمدتاً تخریب RNA را در جفت شدن با mRNA، با افزایش سطوح RNase H1 تسهیل می کند، که تغییرات ترجمه ای جهش یافته و نوع وحشی ژن HTT را تا 63٪ متوقف می کند. هنگامی که به صورت داخل نخاعی تجویز می شود و بدون دوره دوز 4 ماهه (Tbrizi et al., 2019; Kordasiewicz et al., 2012).

اشکال اصلی این ASO غیر اختصاصی بودن آن است که به یک نگرانی مهم در حذف مراحل کامل جنینی و پس از تولد HTT تبدیل می شود. rs362307 و rs362331 ASOهای دو آللی اختصاصی هستند که تحت آزمایشات بالینی هستند که عمدتاً پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی (SNPs) مرتبط با ژن جهش یافته HTT را هدف قرار می دهند (Datson et al., 2017). استفاده طولانی مدت از ASO (غیر اختصاصی) عوارض جانبی مانند ترومبوسیتمی، اثرات کبدی و کلیوی، آرترالژی و غیره را نشان داده است (Liu and Zeitlin، 2017).

تداخل RNA (RNAi) یک مکانیسم دفاعی است که در آن RNA بیان خود را می بندد تا از سلول ها در برابر عوامل بیماری زا محافظت کند، و RNA دو رشته ای (ds RNA) تولید می کند که اکنون RNA را به 21 قطعه تقسیم می کند که در یک مجتمع خاموش بارگذاری می شود، جایی که قطعات یا در معرض تخریب قرار می گیرند. یا ممکن است به عنوان رشته الگو برای DNA عمل کند (Aguiar et al., 2017; Shannon, 2020).

این RNAi ممکن است انتخابی یا غیر انتخابی باشد و از BBB عبور نمی کند، بنابراین نمی تواند به صورت داخل نخاعی تجویز شود. چندین ساختار RNA غیر کدکننده نیز در این مطالعه قرار دارند مانند RNA مداخله گر کوچک (siRNA)، microRNA (miRNA) و RNA کوتاه مو، که ثابت کردند در کاهش جهش بیان HTT موثر هستند (Aguiar et al., 2017).

AMT{0}}، AAV5 و VY-HTT01 aremiRNAهایی هستند که در حال حاضر برای فعالیت خود تحت بررسی هستند، اما نتایج اولیه در درمان HD زمانی که از طریق مسیر داخل پارانشیمی تجویز می‌شوند، کارآیی عمیقی دارند (Barker et al., 2020).

اختلالات تک زایی را می توان تا حد زیادی با روش های اصلاح ژنومی (تغییر توالی ژن با درج، حذف یا برش توالی DNA) مانند پروتئین های انگشت روی یا توسط فعال کننده های رونویسی درمان کرد. پروتئین های انگشت روی (ZFP) توالی اسید آمینه خاصی هستند که عمدتاً به نوکلئازها یا فاکتورهای رونویسی متصل می شوند و فرآیند رونویسی را با برش DNA تغییر می دهند.

ZFP مهندسی شده روی CAGExpands، پیشرفت mHTT (90٪) و wHTT (15٪) را در فیبرهای عصبی مشتق شده از ساقه و همچنین در فیبروبلاست ها که طبیعت انتخابی خود را حفظ می کنند، با موفقیت کاهش داد (Caron et al., 2018; Zeitler et al., 2019). ).

از سوی دیگر، عوامل شبه فعال‌کننده رونویسی، پروتئین‌های متصل‌شونده‌تری هستند که با اتصال به توالی‌های mHTT باعث ایجاد ژنتیک و کاهش جهش‌زایی بیشتر می‌شوند (Fink et al., 2016). استراتژی ها. چندین داروی تغییر کاربری برای مدیریت HD از جمله سفتریاکسون (CFM)، آپومورفین و غیره تحت بررسی هستند.

مطالعات پیش بالینی روی موش‌های تراریخته نر R6/2 نشان داد که CFM عمدتاً بیان GLT{2}} را تنظیم می‌کند، که جذب گلوتامات را بیشتر افزایش می‌دهد و رسوب آن را کاهش می‌دهد (ساری و همکاران، 2010؛ ییمر و همکاران، 2019). تجویز زیر جلدی آپومورفین (1 میلی گرم) اثر بهبود قابل توجهی در اختلال حرکتی با 10 تا 20 دقیقه داشت و این اثر عمدتاً به دلیل اثر آرام بخش و خواب آور آن است که می توان با استفاده از هالوپریدول (2 میلی گرم) معکوس کرد (Auffret et al., 2019). .

داروهای کلات کننده مس (II) به دلیل اثرات محافظت کننده عصبی بر روی ND های مختلف برای استفاده مجدد از جمله آسمتفورمین، سیکلودی پپتیدها و غیره در دست بررسی هستند (Lanza et al., 2018). تحقیقات مستمر در مورفولوژی ژنتیکی هنوز در حال انجام است، که به زودی تأثیر مثبتی بر درمان این ND اتوزومی نادر دارد.

6.5.5. بیماری باتن

لیپوفوسینوزهای سرویید عصبی (NCLs)، همچنین به عنوان بیماری Battendisease شناخته می شود، یک اختلال عصبی اتوزومال ارثی است که عمدتاً با تشنج، زوال عقل، اختلال بینایی و عصبی و ناتوانی های روانی حرکتی که در نهایت منجر به مرگ زودرس می شود مشخص می شود.

پاتوفیزیولوژی دقیق این بیماری هنوز مبهم است، اما با توجه به ظهور فناوری های تجربی پیشرفته، علت این اختلال ناشی از جهش های رخ داده در یکی از 13 ژن (PPT1، TPP1، DNAJC5، CLN3، CLN5، CLN6، MFSD8، CLN8، CTSD، GRN، ATP13A2،CTSF، و KCDT7) و مشخصه دیگر این بیماری تجمع اتوفلورسنت (لیپوفوسسین یا سروئید)، موادی در لیزوزوم ها است که عمدتاً این بیماری را با سایر ND های مشابه متمایز می کند (زمن و دایکن، 1969). ).

تشخیص این بیماری را می توان از طریق شروع بیماری، ارزیابی های بصری، MRI مغز و EEG یا با بررسی آسیب شناسی فراساختاری رسوبات با آزمایش های ژنتیکی و بیولوژیکی انجام داد (Kohan et al., 2009; Aldrich and Kielian, 2011).

قابل اعتمادترین رویکردی که در کشورهای دارای فناوری ژنتیکی پیشرفته انتخاب می شود، فعالیت آنزیمی و آزمایش ژنتیکی است، در حالی که در کشورهایی که فاقد این امکانات هستند، آزمایش خون بیوپسیور پوست می تواند یک رویکرد جایگزین برای تشخیص مواد ذخیره شده لیزوزومی باشد.

در مورد سنجش آنزیمی، نمونه‌های بیمار مانند فیبروبلاست‌ها، لکوسیت‌ها، پرزهای کوریونی، آمنیوسیت‌ها و لکه‌های خون خشک شده جمع‌آوری شده و با سوبستراهای خاص (سوبستراهای مصنوعی جفت شده با هموگلوبین و سوبستراهای Ala-Ala-Phe-coupled برای CTSD و TPP1) مخلوط می‌شوند. آنزیم مورد نظر، بستر تشکیل فلوروفور را می شکافد و عدم وجود فلوروفور به ترتیب وجود زیرگروه بیماری باتن را تایید می کند (Vines and Warburton, 1999؛ Sohar et al., 2000).

رویکردهای درمانی امیدوارکننده شامل ژن درمانی، سلول های بنیادی، درمان های جایگزین آنزیمی و استفاده از چندین داروی مولکولی کوچک است که برای این منظور تغییر کاربری داده می شوند.

6.5.5.1. ژن درمانی. ND ها به بهترین وجه با ژن درمانی درمان می شوند، زیرا این تغییر می تواند در سطح ژنتیکی هسته ای باشد که عمدتاً از پیشرفت بیشتر جلوگیری می کند و ژن درمانی با واسطه AAV امیدوارکننده ترین رویکرد است. در این فرآیند، معرفی مجدد آنزیم‌های لیزوزومی از طریق پروتئین‌های ویروسی (AAV) به CNS انجام می‌شود که به تنظیم افزایش فعالیت آنزیمی و کاهش تجمع پروتئین‌ها کمک می‌کند. یک مطالعه موردی در سال 2018 گزارش داد که بیماران مبتلا به موکوپلی ساکاریدوز نوع IA (یک اختلال ذخیره لیزوزومال مرتبط با جهش در لیزوزومالنزیم SGSH) هنگامی که با یک دوز داخل وریدی منفرد از AAV9 خود مکمل (scAAV9) حاوی SGSH انسانی (HSGBcro) تجویز می‌شوند، باعث افزایش میزان SGSH (HSGBSH) می‌شوند. فعالیت آنزیمی و کاهش تجمع سولفات هپارین در ادرار و CSF در نتیجه توانایی‌های شناختی را بهبود می‌بخشد (Sawamoto و همکاران، 2018). ژن درمانی موفقیت آمیز با واسطه AAV در CNS توسط عوامل متعددی از جمله مسیر تجویز، دوز، تروپیسم و ​​پاسخ های ایمنی به کپسید یا ترانس ژن ویروسی انجام می شود. از آنجایی که AAV به طور طبیعی بر انسان تأثیر می گذارد، سیستم ایمنی بدن ما به راحتی آنتی بادی هایی تولید می کند که ممکن است تأثیر منفی بر روند ژنتراپی نشان دهد، بنابراین، نیاز به نظارت مداوم بر بیمار دارد. انواع مختلف بیماری باتن سروتیپ‌های مختلف AAV (AAV1، AAV2، AAV5، AAV6، AAV9) برای این منظور یا به‌عنوان یک ناقل منفرد یا در ترکیب با سایر ناقل‌ها استفاده می‌شوند (Johnson et al., 2019).

6.5.5.2. درمان با سلولهای بنیادی. سلول‌درمانی‌ها در مراحل اولیه پیشرفت خود هستند که عمدتاً با هدف بازگرداندن فعالیت بخش‌های آلوده سلول‌ها از طریق بازسازی انجام می‌شوند. استفاده مجدد از این رویکرد در درمان موثر، پیچیده است، اما قابل اصلاح است تا تا حدودی ترمیم شود.

یک مطالعه گزارش داد که یک رده سلول‌های بنیادی عصبی کلونال (NSC) مرتبط با لنتی‌ویروس، سیتوکین معروف به فاکتور نوروتروفیک مژگانی (CNTF) را بیان می‌کند که در صورت تزریق داخل زجاجیه، تأثیر مثبتی بر بازسازی بینایی دارد (Jankowiak et al., 2015). سلول‌های بنیادی مشتق از CNS انسانی (HuCNS-SCs) که TPP1 و PTT1 درون‌زا ترشح می‌کردند، در کارآزمایی فاز اول به بیماران مبتلا به زیرگروه‌های بیماری باتن (CLN1 و CLN2) پیوند زدند، بدون عوارض جانبی برای مدت طولانی‌تری به خوبی تحمل شدند و به بهبود شرایط کمک کردند. (سلدن و همکاران، 2013).

6.5.5.3. روش‌های درمانی مولکول‌های کوچک/رویکردهای دارویی.

درمان با مولکول‌های کوچک ترکیبی از عوامل بیولوژیکی و دارویی است که عمدتاً به نظارت بر فعالیت‌های لیزوزوم کمک می‌کند. تجمع پروتئین‌ها در لیزوزوم ممکن است به دلیل قاچاق نادرست آنزیم‌ها توسط شبکه آندوپلاسمی یا مجتمع گلژی قبل از آزمایش فاز 1 در حال انجام باشد (NCT05518) در حال انجام است تا آزمایش کند که آیا پیوند سلول های بنیادی مشتق شده از جفت انسانی به بیماران مبتلا به طیف وسیعی از بیماری ها از جمله NCLs کمک می کند یا خیر.

چاپرون‌های دارویی یکی از این مولکول‌ها هستند که به پروتئین‌های هدف متصل می‌شوند و قاچاق به لیزوزوم را برای تخریب نظارت می‌کنند (Fan, 2008).

آتالورن (همچنین به عنوان PTC124 شناخته می شود) یک مولکول کوچک است که به صورت خوراکی برای جلوگیری از ختم زودرس با برهمکنش با ریبوزوم و ترویج درج tRNA های نزدیک به هم خانواده در محل بی معنی استفاده می شود (Royet al., 2016) در حالی که جنتامایسین، یک آنتی بیوتیک آمینوگلیکوزید است. به سایت aminoacyl-tRNA زیر واحد 30S، سطوح رونوشت PPT1 و TPP1 و فعالیت آنزیم را در بیماران مبتلا به CLN1 و CLN2 افزایش داد (Sleat et al., 2001).

For more information:1950477648nn@gmail.com