آزمایش ژنتیک در نفرولوژی: شجره نامه خود را نشان دهید!

تجربه کلینیک های ژنتیک کلیه در دنیای واقعی

پزشکی ژنومیک انقلابی در رویکرد ما به مشکلات سلامتی و پاتوفیزیولوژی بیماری ایجاد کرده است. شواهد فزاینده نشان می دهد که اختلالات کلیوی ارثی (IKD) عامل اصلی CKD و نارسایی کلیه در کودکان یا بزرگسالان است (1).

برای دریافت فرمول گیاهی CISTANCHE برای درمان CKD اینجا را کلیک کنید

با توجه به پیچیدگی بسیار بالای معماری کلیه، ژنتیک بیماری های کلیوی ناهمگن است و تعداد ژن های مسئول IKD دائما در حال افزایش است (2). گسترش فناوری‌های توالی‌یابی نسل دوم و سوم (به عنوان مثال، توالی‌یابی موازی عظیم، MPS) از آزمایشگاه‌های تحقیقاتی به امکانات تشخیصی، ژنتیک و ژنومیک را به خارج از حوزه ژنتیک و محققان علوم پایه به سمت بخش‌های بالینی سوق می‌دهد (3،4). رویکردهای MPS (به عنوان مثال، توالی یابی کل اگزوم پانل ژنی هدفمند، WES؛ توالی یابی کل ژنوم، WGS) به شدت نیازی به فرموله شدن تشخیص ژنتیکی دقیق بر اساس فنوتیپ بالینی ندارند، که به ندرت ممکن است گمراه کننده باشد زیرا آنها بزرگتر را پوشش می دهند. بخش هایی از DNA (5). علاوه بر این، کاهش مداوم هزینه‌ها و زمان‌های چرخش مربوط به توالی‌یابی یک مزیت اضافی است که آزمایش ژنتیک را برای تمرین بالینی روزانه مناسب می‌کند. در نتیجه، از پزشکان خواسته می شود که به طور فزاینده ای با سفارش آزمایش های ژنتیکی و ترجمه نتایج به مراقبت از بیمار (به عنوان مثال، مناسب سازی درمان ها و تحقیقات بالینی، ارزیابی واجد شرایط بودن اهداکنندگان کلیه، ارائه مشاوره خانواده، و غیره) آشنا شوند، که به طور بالقوه باعث کاهش عدم قطعیت بالینی CKD می شود. تشخیص (1،3،6). در نتیجه، تعداد بیمارانی که باید برای آزمایش ژنتیک در نظر گرفته شوند، به سرعت به سیستم‌های مراقبت‌های بهداشتی نیاز دارند تا نیاز فزاینده‌ای به داروهای شخصی‌سازی شده را برطرف کنند. دسترسی به آزمایش ژنتیکی، سفارش اولویت بندی انواع مناسب، تفسیر نتایج، ادغام در فرآیند تصمیم گیری بالینی و نگرانی های هزینه به طور بالقوه می تواند استفاده گسترده از پزشکی ژنومیک را در عمل معمول محدود کند (3،4). با این حال، با آشکار شدن ارزش آزمایش ژنتیکی، اجرای سیستم مراقبت های بهداشتی در تلاش است تا اشتیاق بالینی را موازی کند. در واقع، در چند سال اخیر، مدل‌های ارائه خدمات برای بهینه‌سازی تحقیقات ژنومی در بیماران مبتلا به بیماری‌های کلیوی که معمولاً به عنوان «کلینیک‌های ژنتیکی کلیوی» شناخته می‌شوند، شکوفا شده است (RGCs، جدول 1) (5-15). معمولاً به عنوان گروه های چند رشته ای طراحی می شوند، RCG ها با هدف ادغام تخصص های مختلف در پاسخ به این سوال پیچیده هستند: آیا یک علت ژنتیکی پشت این تصویر بالینی وجود دارد؟ به عبارت دیگر، RGC ها نشان دهنده تلاش برای حل سوال "پنج W" (چه کسی، چه، کجا، چه زمانی، چرا) برای جمع آوری اطلاعات در مورد علت ژنتیکی بالقوه بیماری های کلیوی، با پیامدهای مهم برای مدیریت بالینی و پیش آگهی است.

چه کسی را تست کنیم؟ انتخاب بیمار و ارجاع به RGCها برای اطمینان از بهینه‌سازی مدل‌های ارائه خدمات برای تشخیص ژنتیکی IKD حیاتی است. هدف قرار دادن جمعیت مناسب برای غربالگری در واقع تأثیر عمیقی بر بازده تشخیصی دارد که در مطالعات منتشر شده تاکنون از 27٪ تا 57٪ متغیر است (جدول 1). این امر به ویژه اهمیت می یابد زیرا آگاهی پزشکان در مورد IKD در حال گسترش است و آزمایش ژنتیک به طور فزاینده ای به عنوان ابزاری در مسیر تشخیصی بیماران مبتلا به بیماری های کلیوی در نظر گرفته می شود. نفرولوژیست‌ها، متخصصان ژنتیک و مشاوران ژنتیک بر اساس سیاست‌ها و قوانین محلی مسئولیت انتخاب بیمار، مشاوره پیش‌آزمون و ارائه آزمایش‌های ژنتیکی را بر عهده دارند. شروع زودهنگام فنوتیپ بالینی، سابقه خانوادگی بیماری های کلیوی و درگیری خارج کلیوی معمولاً معیارهای بالینی خاص بیماری (مثلاً مقاومت به استروئیدها در بیماران مبتلا به سندرم نفروتیک، بیماری کلیه پلی کیستیک و غیره) را برای اولویت دادن به دسترسی به آزمایشات ژنتیکی همراهی می کند. (1،3،4). CKD با منشأ ناشناخته، که گزارش شده است 10٪ - 40٪ از بیماران مبتلا به CKD در جمعیت بزرگسال را تشکیل می دهد، نشان دهنده یک نشانه اضافی از آزمایش ژنتیکی در بسیاری از مطالعات است (16). شایان ذکر است، آزمایش ژنتیکی اغلب در بیماران مبتلا به ظن بالینی نامشخص به IKD (به عنوان مثال، "ارجاع به RGC"، جدول 1) سفارش می شود و تخصص و حساسیت پزشکان معیار راهنما را نشان می دهد. بنابراین، معیارهای بالینی قوی، به طور گسترده قابل اجرا و از پیش تعیین شده هنوز موضوع بحث است و به طور بالقوه مانع از ارجاع مناسب بیماران برای غربالگری ژنتیکی توسط پزشکان غیرمتخصص می شود. اخیراً نشانه های کلی مشکوک به بیماری ژنتیکی پیشنهاد شده است (شکل 1) (1،3،4).

چه آزمایشی باید استفاده شود؟

ظهور عصر ژنومی باعث پیشرفت چشمگیر در دانش پایه مولکولی بیماری‌های کلیوی شد، که می‌تواند ناشی از انواع تک نوکلئوتیدی، عدم تعادل ژنومی (تغییر تعداد نسخه‌ها یا دیگر ترتیب‌بندی‌ها) و به ندرت ناهنجاری‌های کروموزومی باشد. 2). در نتیجه، انتخاب نوع مناسب آزمایش ژنتیکی برای تعیین تشخیص ژنتیکی IKD به همان اندازه که حساس است، با تأثیر مرتبط بر میزان تشخیص بسیار مهم است. اگرچه متخصصان ژنتیک با نیاز به تطبیق تحقیقات ژنتیکی با سوالات بالینی آشنا هستند، نفرولوژیست ها معمولاً این کار را نمی کنند. در نتیجه، در RGCs همکاری نزدیک بین نفرولوژیست و ژنتیک برای پرداختن به این نکته وجود دارد و از معاینات مختلف استفاده می شود (جدول 1). اگرچه توالی یابی پانل تک ژن و ژن هدف معمولاً استفاده می شود (5،7-12،15،17)، WES (شامل پانل های مبتنی بر WES، WES بالینی و WES کامل) به تدریج جایگزین رویکردهای فنوتیپ محور می شود (6،10). )، به ویژه برای IKD الیگوژنیک. کاهش تدریجی هزینه‌ها احتمالاً WES را به عنوان یک رویکرد ژنتیکی خط اول توانمند می‌کند و نیاز به اتخاذ استراتژی‌هایی برای مقابله با یافته‌های غیرمنتظره و انواع با اهمیت بالینی ناشناخته را افزایش می‌دهد. اندیکاسیون های دقیق تری در مورد اینکه کدام آزمایش باید بر اساس ظن بالینی استفاده شود پیشنهاد شده است (3). نکته قابل توجه، آزمایش غیر هدفمند برای تغییرات تعداد کپی به ندرت در RGCها گزارش می شود، که احتمالاً منجر به دست کم گرفتن نرخ تشخیصی می شود. با توجه به بار اقتصادی بالا و مسائل فنی، تنها چند مطالعه از WGS استفاده کردند. در آینده، WGS به عنوان یک ابزار اضافی برای کشف مناطق ژنومی کشف نشده و افزایش عملکرد تحقیقات ژنتیکی عمل خواهد کرد.

کجا آزمایش ژنتیک را انجام دهیم؟

ارائه یک تشخیص ژنتیکی قطعی به بیماران و خانواده ها از طریق تعیین توالی به تنهایی امکان پذیر نیست. MPS به طور قابل توجهی خطر یافته های غیرمنتظره را افزایش می دهد و به استراتژی های مناسب برای مقابله با ارتباط بالینی نتایج توالی یابی نیاز دارد. فنوتیپ عمیق، تفکیک انواع در خانواده، و بازجویی پایگاه داده معمولاً برای تفسیر انواع و امتیازدهی بیماری زایی انجام می شود. در بیماران منتخب، با توجه به در دسترس بودن زیرساخت‌های تحقیقاتی و بودجه، می‌توان آزمایش عملکردی (به عنوان مثال، مطالعات بیان) و مدل‌سازی بیماری in vivo و in vitro را برای دستیابی به یک تشخیص قطعی در نظر گرفت. این تجزیه و تحلیل های اضافی می توانند اولویت بندی انواع، به دست آوردن یک تشخیص ژنتیکی قطعی و تجدید نظر در تجزیه و تحلیل بالینی را امکان پذیر کنند (5-7،14). طبقه‌بندی مجدد بیماری در فرکانس 13% تا 39% در مطالعاتی که تجربه RGCها را گزارش کرده‌اند اتفاق می‌افتد و با گزارش‌های قبلی در مورد استفاده از آزمایش ژنتیکی در جمعیت‌های مختلف برای اهداف تحقیقاتی مطابقت دارد (16). طبقه بندی مجدد بیماری و شناسایی فنوکپی ها پیامدهای مهمی برای مدیریت بالینی، از جمله پیش بینی پیش آگهی و درمان های مناسب دارد (5-8،11-13). پیوستن به تخصص‌های مختلف در هیئت‌های چند رشته‌ای برای رسیدگی به این مسائل و شناسایی نتایجی که شایسته گزارش به بیماران و خانواده‌ها از طریق مشاوره پس از آزمایش است، اتخاذ شده است. ترکیب هیئت‌های چند رشته‌ای می‌تواند کاملاً متغیر باشد (جدول 1). در دسترس بودن همه تخصص های مورد نیاز، نیاز به پیاده سازی مداوم فناوری و آموزش حرفه ای، طراحی مراکز درجه سوم را که می توانند از عهده کار گروه های چند رشته ای در RGC ها برآیند و پایدار باشند را تحمیل می کند. اگرچه شرکت‌های مختلف آزمایش‌های ژنتیکی بر اساس تقاضا را برای بسیاری از IKD ارائه می‌کنند، ادغام نتایج در زمینه بالینی مناسب بدون شک مرتبط است.

چه زمانی تست کنیم؟

IKD علت اصلی CKD در کودکان است. با این حال، شواهد فزاینده نشان می‌دهد که می‌توان آن‌ها را در تمام گروه‌های سنی تشخیص داد، و به فرصتی برای کاهش سن برای تشخیص ژنتیکی حیاتی اشاره می‌کند (1). بسیاری از مطالعاتی که در مورد مدل‌های RGC گزارش می‌کنند شامل بیماران بزرگسال در جمعیت مورد مطالعه (5-9،14،15،17) و تعداد کمی از کودکان (11-13) می‌شدند. جالب توجه است، میزان تشخیص تفاوت معنی داری در دو جمعیت نداشت، و از نیاز به در نظر گرفتن آزمایش ژنتیکی مستقل از سن شروع بیماری کلیوی، هر زمان که بر اساس تصویر بالینی مشکوک به IKD باشد، حمایت می کند. این مشاهدات، مناسب بودن ایجاد مدل‌های ارائه خدمات را تقویت می‌کند که تخصص، فن‌آوری‌ها و ابزارهای مورد نیاز را بدون توجه به انتساب به یک ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی کودکان یا بزرگسالان توانمند می‌سازد.

سیاست‌های بازپرداخت، برنامه‌های تأمین مالی و سازمان‌های سیستم مراقبت‌های بهداشتی می‌توانند بر دسترسی به آزمایش ژنتیک و زمان‌بندی آن تأثیر بگذارند. اگرچه شرکت های بیمه به طور فزاینده ای از ارزش آزمایش ژنتیکی در مشکوک شدن به IKD آگاه هستند، پوشش هنوز هم نشان دهنده یک مسئله است که تشخیص ژنتیکی را محدود می کند. این امر به ویژه برای سیستم های مراقبت بهداشتی کامل خصوصی یا مبتنی بر بیمه، اما نه محدود به آن، مرتبط است. پزشکان باید بیماران را در مورد "کاربرد غیر سنتی" آزمایش ژنتیک، از جمله اثرات روانی، اخلاقی و قانونی، آگاه کنند (18). در واقع، یک آزمایش ژنتیکی مثبت می تواند تأثیراتی بر درک بعدی از کیفیت زندگی داشته باشد و شرایط دسترسی به بیمه را تغییر دهد. مخصوصاً برای کودکان، زمان‌بندی برای آن دسته از بیماری‌هایی که در آن‌ها درمان‌های مؤثر در دسترس نیست، یا زمانی که نمی‌توان اقدامات پیشگیرانه را قبل از بزرگسالی شروع کرد، هنوز موضوع بحث است (3،19). در مقابل، آزمایش پیش علامتی ممکن است پیشنهادها و گزینه‌های تولید مثلی را برای جلوگیری از انتقال بیماری به نسل‌های جدید (به عنوان مثال، تشخیص قبل از تولد یا آزمایش ژنتیک قبل از لانه‌گزینی) ارائه دهد (1). در این دیدگاه، مشاوره ژنتیک برای حمایت از بیماران و خانواده ها در فرآیند تصمیم گیری نقش اساسی دارد.

چرا تست؟ یک تشخیص ژنتیکی قطعی این پتانسیل را دارد که مسیرهای بالینی را با پایان دادن به "اودیسه تشخیصی" مجدداً تعریف کند، آگاهی از انتخاب های درمانی را ارتقا دهد و کار مناسب را ایجاد کند، بنابراین مجموعه ای از فواید را برای بیماران و خانواده ها ارائه می دهد. سودمندی بالینی آزمایش ژنتیک از تمام مطالعاتی که تجربه RGCها را در محیط‌های بالینی گزارش می‌کنند ادعا شده است (جدول 1).

گام بعدی در ادغام RGCها در عمل بالینی روزانه با ارزیابی مقرون به صرفه بودن نشان داده می شود. سیاست گذاران و ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی، تخصیص منابع را در اولویت قرار می دهند و مزایای تشخیص بیماری را با تلاش های اقتصادی برای تداوم متعادل می کنند. کاهش قابل‌توجه در هزینه‌های MPS با افزایش سنگین زمان و هزینه‌های اقتصادی برای مدیریت مجموعه داده‌های بزرگ و تفسیر متفاوت همراه است، بنابراین مقرون‌به‌صرفه بودن را زیر سوال می‌برد.

مطالعات طولی گروه‌های زیادی از افراد مبتلا به IKD تایید شده ژنتیکی برای ارزیابی قطعی اثر ترجمه یافته‌های ژنتیکی به بهبود مراقبت از بیمار، تأثیر سیستم‌های مراقبت بهداشتی و پیامدها لازم است. در نتیجه، اولین تجربیات RGCها به شدت از مزایای مدل‌های یکپارچه ارائه خدمات پشتیبانی می‌کنند که می‌توانند نیازهای اقتصادی و سازمانی را با مطلوبیت بالینی متعادل کنند. سفارش آزمایش‌های ژنتیکی، تفسیر داده‌های ژنتیکی، گزارش‌دهی نتایج و مشاوره بسیار سنگین است، ادعای بهینه‌سازی منابع، تعریف شاخص‌های عملکرد کلیدی فعالیت، و ارائه شواهد مستمر از کاربرد بالینی نتایج ژنتیکی در محیط‌های نفرولوژی در دنیای واقعی.

افشاگری ها

همه نویسندگان چیزی برای فاش کردن ندارند. بودجه هیچ. تشکر و قدردانی محتوای این مقاله منعکس کننده تجربیات شخصی و دیدگاه های نویسنده(های) است و نباید توصیه یا توصیه پزشکی تلقی شود. محتوا منعکس کننده نظرات یا نظرات انجمن نفرولوژی آمریکا (ASN) یا Kidney360 نیست. مسئولیت اطلاعات و نظرات بیان شده در اینجا کاملاً بر عهده نویسنده یا نویسنده است. مشارکت های نویسنده F. Becherucci و L. Cirillo این مطالعه را مفهوم سازی کردند. F. Becherucci و L. Cirillo مسئول روش بودند. F. Becherucci نظارت را انجام داد. L. Cirillo مسئول تجسم بود. L. Cirillo پیش نویس اصلی را نوشت. F. Becherucci نسخه خطی را بررسی و ویرایش کرد.

منابع

1. Torra R، Furlano M، Ortiz A، Ars E: بیماری های کلیوی ژنتیکی به عنوانعلت ناشناخته بیماری مزمن کلیه: کلیدنقش گزارش های ثبت بین المللیکلین کلین جی14: 1879– 1885، 2021 https://doi.org/10.1093/ckj/sfab056

2. پولاک ام آر، فریدمن دی جی: معماری ژنتیکی کلیهبیماری.Clin J Am Soc Nephrol15: 268–275، 2020 https://doi.org/10.2215/CJN.09340819

3. Knoers N، Antignac C، Bergmann C، Dahan K، Giglio S، Heidetال، لیپسکا-زیRtkiewicz BS، Noris M، Remuzzi G، Vargas-PoussouR، Schaefer F: آزمایش ژنتیک در تشخیص کلیه مزمنبیماری: توصیه هایی برای عمل بالینینفرولپیوند شماره گیری37: 239–254، 2022 https://doi.org/10.1093/ndt/gfab218

4. شرکت کنندگان در کنفرانس KDIGO: ژنتیک در کلیه مزمنبیماری: نتیجه گیری از یک بیماری کلیوی: بهبود جهانیکنفرانس مناقشات نتایج (KDIGO).کلیه بین المللی101: 1126–1141، 2022 https://doi.org/10.1016/j.kint.2022.03.019.مشاهده شده در 15 جولای 2022

5. Pinto E Vairo F، Kemppainen JL، Lieske JC، Harris PC، HoganMC: ایجاد کلینیک ژنتیک نفرولوژی.کلیه بین المللی100: 254–259، 2021 https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.05.008

6. Jayasinghe K، Stark Z، Kerr PG، Gaff C، Martyn M، Whitlam J.کریتون بی، دونالدسون ای، هانتر ام، جارمولوویچ آ،جانستون ال، کرژینسکی ای، لونک اس، لینچ ای، نیکولز کی، پاتلC، Prawer Y، Ryan J، EJ، Talbot A، Trainer A، Tytherleigh R را ببینید،Valente G، Wallis M، Wardrop L، West KH، White SM، WilkinsE، Mallett AJ، Quinlan C: تاثیر بالینی آزمایش ژنومی دربیماران مشکوک به بیماری تک ژنی کلیهژنت مد23: 183–191، 2021 https://doi.org/10.1038/s{4}}

7. Elhassan EAE، Murray SL، Connaughton DM، Kennedy C،Cormican S، Cowhig C، Stapleton C، Little MA، Kidd K، Bleyerای جی،
زیونa M، Kmoch S، Fennelly NK، Doyle B، Dorman A،گریففیفیn MD، Casserly L، Harris PC، Hildebrandt F، Cavalleri GL،Benson KA، Conlon PJ: سودمندی یک بیماری کلیوی ژنتیکیکلینیک با استفاده از طیف گسترده ای از پلت فرم های آزمایش ژنومی:تجربه پروژه ژن کلیه ایرلندی.جی نفرول35: 1655–1665، 2022 https://doi.org/10.1007/s{4}}

8. Thomas CP، Freese ME، Ounda A، Jetton JG، Holida M،نورالدین ال، اسمیت آر جی: تجربه اولیه از یک ژنتیک کلیویکلینیک نقش مشخصی را در مدیریت بیمار نشان می دهد.ژنت مد22: 1025–1035، 2020 https://doi.org/10.1038/s41436-020-0772-y 

9. Tanudisastro HA، Holman K، Ho G، Farnsworth E، Fisk K،Gayagay T، Hackett E، Jenkins G، Krishnaraj R، Lai T، Wong K،پاتل سی، مالاواراچچی A، مالت ای جی، بنتس بی، الکساندرSI، مک کارتی HJ: پانل ژن کلیوی استرالیا و نیوزیلندآزمایش در عمل بالینی معمول 542 خانواده [منتشر شدهتصحیح در ظاهر می شودژنت مد, 23: 2017–2019, 2021]. NPJژنوم مد6: 20، 2021 https://doi.org/10.1038/s{5}}00184-x 

10. Pode-Shakked B، Ben-Moshe Y، Barel O، Regev LC، Kagan M،Eliyahu A، Marek-Yagel D، Atias-Varon D، Lahav E، Issler N،شلوموویتز او، سمو اوز آر، کول ن، مور ن، بار جوزف اول،