اختلال عملکرد میتوکندری ناشی از گلوکز و غیر گلوکز در بیماری کلیوی دیابتی Ⅱ

3. اختلال عملکرد میتوکندری ناشی از گلوکز در DKD

در سلول های گلومرولی، گلوکز جذب می شودانتقال دهنده های گلوکز(GLUTs) از طریق انتقال انتشار تسهیل شده. الگوی بیان هر یک از اعضای GLUT ها برای سلول خاص است. سلول های مزانژیال GLUT1 و 4، پودوسیت ها GLUT1، 4 و 8 و سلول های اندوتلیال GLUT1 را بیان می کنند.32]. در مقابل، سلول‌های لوله‌ای گلوکز را از فیلتر گلومرولی عمدتاً از طریق انتقال‌دهنده‌های گلوکز وابسته به سدیم (SGLTs) بازجذب می‌کنند. گلوکز بازجذب شده توسط سلول های لوله ای در سراسر GLUT ها در غشای پلاسمایی قاعده ای جانبی پخش می شود و به داخل بینابینی منتشر می شود. سلول‌های لوله‌ای پروگزیمال نیز می‌توانند از طریق گلوکونئوژنز گلوکز تولید کنند که در آن افزایش می‌یابددیابت نوع 2 [33]. هایپرگلیسمی عامل اصلی بیماری زایی و برخی از متابولیت های میانی آن استمتابولیسم گلوکزنیز در کمک بهآسیب سلولی در DKD. در فرضیه واحد ارائه شده توسط براونلی و همکارانش در سال 2000، پیشنهاد شد که تولید بیش از حد mtROS به دلیل افزایش هجوم به OXPHOS باعث فعال شدنآنزیم ترمیم کننده DNA هسته ایپلی (ADP-ribose) پلیمراز (PARP) که منجر به کاهش فعالیت گلیسرآلدئید می شود.3-فسفات دهیدروژناز(GAPDH) و تجمع متعاقب آن واسطه های سمی ازمتابولیسم گلوکز [11]. با این حال، مطالعات بعدی نشان داده اند که میتوکندری ها ناکارآمد هستند و مکانیسم های دیگر، علاوه بر افزایش صرف در بسترها، به افزایش گلیکولیز و تجمع متابولیت های سمی بعدی کمک می کنند.

برای دریافت عصاره طبیعی سیستانچ ارگانیک با 25% اکیناکوزید و 9% آکتئوزید برای عملکرد کلیه اینجا را کلیک کنید

خدمات حمایتی Wecistanche - بزرگترین صادرکننده سیستانچ در چین:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ/تلفن:+86 15292862950

خرید برای جزئیات بیشتر مشخصات:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop

3.1. اثر واربورگ

به طور کلی، سلول های سرطانی افزایش گلیکولیز و اختلال در فسفوریلاسیون اکسیداتیو را نشان می دهند. در حالی که تغییر کوتاه مدت و برگشت پذیر این فرآیند متابولیک، اثر کرابتری نامیده می شود، برنامه ریزی مجدد متابولیک طولانی مدت، اثر واربورگ نامیده می شود [34].

اثر Warburg اصطلاحی است که در ابتدا برای توصیف تغییر از OXPHOS به گلیکولیز هوازی (که در آن لاکتات به عنوان محصول نهایی از گلوکز تولید می‌شود) در سرطان استفاده می‌شود [35]. مطالعات اخیر نشان داده اند که این تغییر در کلیه های دیابتی نیز رخ می دهد [9،19]. همانطور که در بالا توضیح داده شد، میتوکندری در بافت های دیابتی ناکارآمد است. تجزیه و تحلیل شار متابولیت، ترانسکریپتومیک و متابولیت افزایش متابولیسم گلوکز و کاهش را نشان داد.عملکرد میتوکندریدر قشر کلیه موشهای db/db [9]. تجزیه و تحلیل متابولومیک نمونه های ادرار کاهش قابل توجهی را در 13 متابولیت در بیماران مبتلا به DKD در مقایسه با افراد سالم نشان داد که 12 مورد از آنها با متابولیسم میتوکندری مرتبط بودند [19]. اینکه آیا اختلال عملکرد میتوکندری باعث تغییر به گلیکولیز می شود یا اگر افزایش گلیکولیز باعث اختلال عملکرد میتوکندری شود، هنوز مشخص نیست [36].

پیروات کیناز آنزیمی است که تبدیل فسفونول پیروات به پیرووات را کاتالیز می کند که آخرین مرحله و غیرقابل برگشت گلیکولیز است. کاهش فعالیت پیروات کیناز M2 به عنوان مکانیسم احتمالی اثر Warburg در DKD توسط Qi و همکارانش شناسایی شد [37]. آنها ابتدا آنالیز پروتئومیکس گلومرول های جدا شده از بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 را که به مدت بیش از 50 سال به DKD مبتلا نشده بودند (محافظت شده) و افرادی که دارای تایید بافت شناسی DKD (حفاظ نشده) بودند، انجام دادند. مشخص شد که برخی از آنزیم‌های دخیل در متابولیسم گلوکز و آنتی‌اکسیداسیون در گلومرول‌های محافظت‌شده افزایش می‌یابند، و به‌ویژه، بیان و فعالیت پیروات کیناز M2 (PKM2) افزایش یافته است. در مطالعات مکانیکی با استفاده از پودوسیت‌های تحت درمان با گلوکز بالا و موش‌های تزریق شده با STZ، تایید شد که فعالیت PKM2 در مدل موش DKD کاهش یافته است، که کاهش PKM به تشدید DKD کمک می‌کند و فعال‌سازی دارویی PKM2 افزایش متابولیت‌های گلوکز سمی را معکوس می‌کند. و اختلال عملکرد میتوکندری به طور مشابه، کاهش در فعال سازی پیروات کیناز باعث اثر Warburg در سرطان می شود [38].

سایر عواملی که برای القای اثر واربورگ در DKD فرض شده‌اند عبارتند از تجمع اسفنگومیلین و فومارات [39]. تصویربرداری طیف‌سنجی جرمی با لیزر واجذب/یونیزاسیون به کمک ماتریکس (MALDI-MSI) افزایش قابل‌توجهی نسبت ATP/AMP و گونه‌های اسفنگومیلین خاص (SM(d18:1/16:0)) را در گلومرول‌های موش DKD نشان داد. [4{11}}]. در شرایط آزمایشگاهی، افزودن SM(d18:1/16:0) به سلول های مزانژیال گلیکولیز را فعال کرد. فومارات به‌عنوان عاملی که واسطه آسیب‌دیدگی Nox{12}}در DKD [41] بود، شناسایی شد. القای Podocyte خاص Nox4 در داخل بدن، آسیب گلومرولی ناشی از DKD را خلاصه کرد، و تجزیه و تحلیل متابولومیک افزایش فومارات را نشان داد، که با مهار Nox1 / Nox4 معکوس شد. فومارات می تواند به عنوان یک عامل تثبیت کننده هیپوکسی (HIF) عمل کند که می تواند باعث فعال شدن گلیکولیز و سرکوب OXPHOS شود.

3.2. متابولیت های سمی متابولیسم گلوکز

چهار مسیر اصلی منشعب از گلیکولیز برای تولید متابولیت های واسطه سمی شناخته شده اند: مسیر پلیول، مسیر هگزوزامین،محصولات نهایی گلیکاسیون پیشرفتهمسیر (AGEs) و مسیر پروتئین کیناز C (PKC) [12] (شکل 3). مهار هر یک از این مسیرها بهبود می یابدآسیب ناشی از هیپرگلیسمیدر مدل های پیش بالینی [42-45]. شایان ذکر است، فعال شدن هر یک از این مسیرها می‌تواند فوراً با ترمیم اوگلیسمی معکوس شود.

به طور خاص، سطوح 3-دئوکسی گلوکزون (3DG) و متیل گلیوکسال (MGO)، اعضای گونه‌های کربونیل فعال (RCS) که با تخریب گلیسرآلدئید در مسیر AGE تولید می‌شوند، با فعال شدن گلیکولیز افزایش می‌یابد. RCS دارای گروه های کربونیل بسیار واکنش پذیر است و می تواند پروتئین و DNA را اصلاح کند. پروتئین های گلیکوزه شده توسط RCS منجر به تشکیل AGEs می شود. AGE های خارج سلولی می توانند اتصال عرضی ماتریس ها را افزایش دهند که منجر به سفت شدن شریانی می شود [46]. AGE ها همچنین می توانند به گیرنده های AGE (RAGE) متصل شوند و سیگنال های مختلفی را به سلول ها انتقال دهند، از جمله فعال شدن فاکتور هسته ای-κB (NF-kB) که منجر به تشکیل ROS، التهاب و فیبروز می شود [47].

شکل 3. مسیرهای گلیکولیز و انشعاب. در محیط با گلوکز بالا DKD، گلیکولیز افزایش می یابد و OXPHOS کاهش می یابد، که منجر به تجمع متابولیت های سمی تولید شده در مسیرهای انشعاب گلیکولیز می شود. AGE، محصول نهایی گلیکاسیون پیشرفته؛ DAG، دی اسیل گلیسرول؛ GAPDH، گلیسرآلدئید-3-فسفات دهیدروژناز. OXPHOS، فسفوریلاسیون اکسیداتیو؛ PKC، پروتئین کیناز C. PKM، پیرووات کیناز M. چرخه TCA، چرخه اسید تری کربوکسیلیک؛ UDP-GlcNAc، یوریدین دی فسفات N-acetylglucosamine.

4. اختلال عملکرد میتوکندری غیر ناشی از گلوکز در DKD

اگرچه هایپرگلیسمی یک عامل کلیدی در ایجاد DKD است، سایر عوامل دخیل در DKD نیز می توانند در اختلال عملکرد میتوکندری نقش داشته باشند. دیس لیپیدمی و اضافه بار چربی یک عارضه شایع در DKD است و هیپوکسی در لوله بینابینی بدون توجه به علت بیماری مزمن کلیوی (CKD) رخ می دهد [48]. اندوتلین-1 (Edn1) برای اولین بار به عنوان یک عامل پایین دستی فاکتور رشد تبدیل (TGF-) در مدل گلومرولواسکلروزیس سگمنتال کانونی (FSGS) شناسایی شد و نشان داد که آلبومینوری را از طریق mtROS در سلول های اندوتلیال گلومرولی القا می کند. بعداً، همان مسیر سیگنالینگ نیز در DKD تنظیم مثبت شد [49،50]. در این بخش، نقش این عوامل در ایجاد و پیشرفت DKD در اختلال عملکرد میتوکندری را مورد بحث قرار می دهیم.

4.1. لیپوتوکسیسیته

در بیوپسی کلیه بیماران مبتلا به DKD، تجمع قطرات چربی گسترده با میکروسکوپ الکترونی در سلول های اندوتلیال گلومرولی، پودوسیت ها و سلول های لوله ای در مقایسه با همتایان سالم مشاهده شد [51،52]. تجزیه و تحلیل ژنتیکی این نمونه‌ها نشان داد که ژن‌های مرتبط با اکسیداسیون اسید چرب (FAO) از جمله گیرنده فعال‌شده با تکثیر پراکسی زوم (PPAR)، کارنیتین پالمیتویل ترانسفراز 1 (CPT1)، اکسیداز آسیل کوآ و L-FABP. تنظیم مثبت گیرنده های کلسترول از جمله گیرنده های لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL)، گیرنده های LDL اکسید شده و گیرنده های LDL استیله. و کاهش ژن های مرتبط با جریان کلسترول از جمله انتقال دهنده کاست اتصال دهنده ATP A1 (ABCA1)، ناقل کاست اتصال دهنده ATP G1 (ABCG1) و آپولیپوپروتئین (APOE) [51]. در حالی که کاهش ژن‌های مرتبط با FAO نشان‌دهنده کاهش متابولیسم لیپید میتوکندری به‌عنوان علت تجمع چربی است، تجمع لیپید به خودی خود می‌تواند باعث اختلال در عملکرد میتوکندری شود. ما قبلا نشان دادیم که پودوسیت‌های انسانی تحت درمان با سرم بیماران مبتلا به DKD افزایش بیان فاکتور نکروز تومور (TNF) را نشان می‌دهند و اینکه TNF موضعی به جای سیستمیک باعث تجمع کلسترول آزاد و آسیب از طریق سرکوب ABCA1 در پودوسیت‌ها می‌شود [53،54]. به طور قابل‌توجهی، سرکوب ABCA1 باعث تجمع کاردیولیپین و پراکسیداسیون در میتوکندری می‌شود و پودوسیت‌ها را نسبت به آسیب حساس می‌کند [55]. بیان بیش از حد ABCA1 یا مهار پراکسیداسیون کاردیولیپین توسط الامیپرتید آسیب پودوسیت را در DKD تجربی نجات داد.

سلول های لوله ای به مقادیر زیادی ATP برای بازجذب املاح نیاز دارند و به FAO وابسته هستند زیرا اسیدهای چرب ATP بیشتری در هر گرم نسبت به سایر منابع انرژی تولید می کنند [56]. در مراحل اولیه دیابت، FAO با افزایش شار FA افزایش می‌یابد و تولید ROS به FAO نسبت داده می‌شود، به ویژه به نشت الکترون در فلاوپروتئین انتقال الکترون که الکترون‌ها را از دهیدروژنازهای آسیل کوآ به کوآنزیم Q انتقال می‌دهد [57]. با این وجود، FAO در نهایت در دیابت ایجاد شده همانطور که قبلاً توضیح داده شد کاهش می یابد [51،58].

سلول های لوله ای در بیماران مبتلا به DKD به احتمال زیاد در معرض آلبومین متصل به اسید چرب قرار دارند زیرا دیس لیپیدمی و پروتئینوری اغلب با دیابت همراه هستند. در حالی که آلبومین خود می‌تواند باعث آسیب سلولی لوله‌ای در بازجذب آن شود، آلبومین متصل به FA نشان داده شد که آسیب لوله‌ای شدیدتر را ایجاد می‌کند [59،60]. نشان داده شد که سمیت سلولی ناشی از FA یا آلبومین گلیکوزیله با جذب از طریق خوشه پروتئینی تمایز 36/FA ترانسلوکاز (CD36/FAT) در مرز قلم مو در انسان انجام می شود، برخلاف بازجذب معمول آلبوم از طریق مجموعه ای از مگالین. کوبیلین و بدون آمنیون [61]. علاوه بر بازجذب، سنتز FA نیز تنظیم می شود [62،63]. FA ها توسط سنتتاز آسیل-CoA (LC-CoA) با زنجیره بلند (ACSL) استری می شوند که هم در مدل های db/db موش و هم در نمونه های کلیه DKD انسانی تنظیم می شود [64،65]. LC-CoA از طریق CPT1 و CPT2 برای تولید ATP از طریق FAO به میتوکندری منتقل می شود و LC-CoA متابولیزه نشده شکافته یا در قطرات چربی ذخیره می شود تا از سمیت چربی جلوگیری شود. هنگامی که توانایی بافر اشباع می شود، LC-CoA به عنوان یک مهارکننده مبدل Na+/H+ 1 (NHE1) و فسفاتیدیل لینوزیتول 4، {24}}بیس فسفات [PI(4,5)P2] متصل می شود تا باعث آپوپتوز در لوله های پروگزیمال شود. سلول ها [66].

افزایش ژنتیکی و فارماکولوژیک فائو می تواند یک استراتژی درمانی درمانی جدید برای بیماران مبتلا به DKD باشد. بیان تراریخته PCG1 و درمان با فنوفیبرات، آپوپتوز سلولی توبولی را از طریق بازسازی CPTها و/یا اکسیدازهای آسیل-CoA بهبود بخشید [58،67].

4.2. هیپوکسی

هیپوکسی توبولو بینابینی به عنوان آخرین مسیر رایج پیشرفت CKD شناخته شده است [48]. صرف نظر از علت بیماری، هیپوکسی می تواند به دلیل کاهش عرضه اکسیژن از طریق جریان خون به دلیل اختلال در اتساع عروق، از دست دادن عروق، فیبروز، کم خونی، افزایش نیاز به اکسیژن به دلیل افزایش بازجذب املاح و تولید ناکارآمد ATP به دلیل جدا شدن میتوکندری رخ دهد. که مکانیسم های مشترک در CKD هستند.

اخیراً مکانیسمی که توسط آن هیپوکسی حاد باعث تولید mtROS در ETC می شود، آشکار شده است [68]. هیپوکسی حاد باعث تغییر ساختاری در کمپلکس I می شود که منجر به فعال شدن مبدل Na+/Ca{2}} در غشای میتوکندری داخلی می شود. Na+ وارد شده به ماتریکس سپس با فسفولیپیدها برای کاهش سیالیت غشاء تعامل می کند و در نتیجه باعث ناتوانی یوبی کینون آزاد در حرکت بین کمپلکس II و مجتمع III می شود. بنابراین، Complex III ROS را تولید می کند.

هیپوکسی مدت‌ها به عنوان یک سرکوب‌کننده مستقیم OXPHOS در نظر گرفته می‌شد، زیرا اکسیژن به عنوان گیرنده الکترون‌ها در ETC ضروری است. با این حال، برای کاهش سرعت OXPHOS به طور حاد و مستقیم، غلظت اکسیژن باید کمتر از 0.3٪ باشد [69]. در هیپوکسی خفیف تر و طولانی تر، HIF1 به عنوان واسطه ای برای سرکوب OXPHOS و افزایش گلیکولیز به منظور جلوگیری از تولید ROS عمل می کند. HIF1 کمپلکس های ETC را اصلاح می کند و تغییرات متابولیکی را از OXPHOS هوازی به گلیکولیز بی هوازی ارتقا می دهد [69]. با این وجود، در هیپوکسی مزمن، این تغییرات توانایی میتوکندری برای تولید ATP را محدود می‌کند و می‌تواند کمبود ATP را القا کند، که احتمالاً منجر به سمیت سلولی می‌شود.

4.3. سیگنالینگ گیرنده اندوتلین-1 (Edn1)/Edn1 نوع A (Endra)

اندوتلین{0}} (Edn1) برای اولین بار به عنوان یک مولکول سیگنال دهی آزاد شده توسط سلول های پادوسیت در FSGS القا شده از TGF- - مشخص شد [49]. با کمال تعجب، Edn1 باعث mtROS می شود، ظرفیت تنفسی ذخیره را کاهش می دهد و از طریق فعال شدن گیرنده Edn1 نوع A (Ednra) باعث آسیب mtDNA در سلول های اندوتلیال می شود، اما این در سلول های پادوسیت دیده نمی شود. این مسیر باعث تخریب گلیکوزامینوگلیکان در لایه سطحی اندوتلیال می شود که منجر به از بین رفتن فنستراسیون می شود [70]. جالب توجه است که فعال شدن EDNRA در سلول‌های اندوتلیال برای از بین رفتن فرآیند پا و آپوپتوز نیز مورد نیاز است [49].

نقش مشابه mtROS و EDNRA در سلول های اندوتلیال و Edn1 نیز در DKD [50] توضیح داده شده است. گردش Edn1 در انسان و موش دیابتی افزایش یافت [50،71]. قابل ذکر است، Ednra در گلومرول کلیه‌های انسان سالم یا موش‌های C57BL/6J مقاوم به DKD قابل تشخیص نبود، اما در کلیه‌های DKD انسان و موش‌های DBA/2J دیابتی وجود داشت. Ednra می‌تواند در پودوسیت‌های تحت درمان با گلوکز بالا القا شود، اما این پادوسیت‌ها Edn1 را بیان نمی‌کنند، که انواع دیگر سلول‌ها یا محرک‌ها را در این آبشار سیگنال دهی دخیل می‌کند [50]. بنابراین، سیگنال‌دهی Edn1/Ednra در تداخل متقابل بین سلول‌های پودوسیت و سلول‌های اندوتلیال از طریق اختلال عملکرد میتوکندری در FSGS و DKD حیاتی است.

یکی دیگر از مسیرهای وازواکتیو، سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS) نیز شناخته شده است که در پیشرفت CKD، از جمله در DKD، شرکت می کند. جدای از اثرات مضر افزایش فشار خون سیستمیک و داخل گلومرولی، درمان با آنژیوتانسین II تولید mtROS و تکه تکه شدن میتوکندری را در سلول‌های پودوسیت هم در داخل بدن و هم در شرایط آزمایشگاهی تشدید می‌کند، که می‌تواند توسط میتوکینون، یک آنتی‌اکسیدان هدف‌دار میتوکندری، معکوس شود [72].

5. نتیجه گیری ها

اختلال عملکرد میتوکندری نقش اساسی در توسعه و پیشرفت DKD دارد. بنابراین، هدف قرار دادن اختلال عملکرد میتوکندری در DKD می تواند یک استراتژی درمانی جدید برای بیماران مبتلا به DKD باشد. با این حال، همانطور که می توان از مطالعات بررسی اثر مفید تجویز آنتی اکسیدان سیستمیک به عنوان یک درمان برای DKD آموخت، به نظر می رسد که مداخله در اختلال عملکرد میتوکندری باید به نوع سلول و زمینه خاص باشد. یک دیدگاه جالب دیگر، تفاوت های مربوط به سن و جنس در اختلال عملکرد میتوکندری در DKD است. اگرچه سن عامل مهمی است که بر عملکرد میتوکندری و توسعه و پیشرفت DKD تأثیر می‌گذارد، در مورد مکانیسم دقیق آن اطلاعات زیادی در دست نیست. از نظر جنس، تفاوت زیادی بین زن و مرد در میتوکندری بافت‌های خاص مشاهده می‌شود و استروژن و احتمالاً تستوسترون می‌توانند واسطه بیوانرژیک‌های میتوکندری کلیوی باشند.73]. تحقیقات بیشتری برای روشن کردن مکانیسم‌های دقیق منجر به اختلال عملکرد میتوکندری در DKD مورد نیاز است، تا جایی که یافته‌ها را بتوان از نظر بالینی برای بیماران اعمال کرد و پیش‌آگهی‌های آنها را تغییر داد.

مشارکت نویسنده:مفهوم سازی، MI، MZG و AF. آماده سازی پیش نویس نوشتن-اصل، MI; نوشتن-بررسی و ویرایش، MI، SM، و AF همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

منابع مالی:MI توسط بنیاد دیابت Manpei Suzuki پشتیبانی می شود. AF و SM توسط کمک های مالی موسسه ملی بهداشت R01DK117599، R01DK104753 و R01CA227493 پشتیبانی می شوند. AF همچنین توسط U54DK083912، UM1DK100846، U01DK116101 و UL1TR000460 (موسسه علوم ترجمه بالینی میامی) پشتیبانی می شود.

بیانیه هیئت بررسی نهادی:قابل اجرا نیست

.Iبیانیه رضایت آگاهانه:قابل اجرا نیست.

بیانیه در دسترس بودن داده ها:قابل اجرا نیست.