میکروب رفتن در بیماری کلیه لپتوسپیروز

خلاصه:لپتوسپیروز یک بیماری مشترک بین انسان و دام و انتقال آب در سراسر جهان است. غفلت شده استبیماری عفونیناشی ازلپتوسپیراspp.، و همچنین یک بیماری در حال ظهور و مشکل بهداشت عمومی جهانی در مورد عوارض و مرگ و میر در انسان و حیوانات. لپتوسپیروز به عنوان عامل اصلی ظاهر می شودعلت بیماری حاد تبهمراه باآسیب کبدیدر بسیاری از کشورها از جمله تایلند. در حالی که اکثر افراد مبتلا در بیماری حاد علامت دار هستند، که تمایز آن از سایر بیماری های گرمسیری همیشه دشوار است، شواهد فزاینده ای از تظاهرات ظریف وجود دارد که باعث علائم مزمن ناشناخته می شود. کلیه یکی از اندام های شایعی است که تحت تأثیر لپتوسپیرها قرار می گیرد. اگرچه آسیب حاد کلیه در طیف نفریت بینابینی یک مشخصه به خوبی توصیف شده لپتوسپیروز شدید است.بیماری مزمن کلیویاز لپتوسپیروز به طور گسترده ای مورد بحث قرار گرفته است. تشخیص زودهنگام لپتوسپیروز شدید منجر بهکاهش عوارض و مرگ و میر. بنابراین، در این بررسی، ما را برجسته می کنیمطیف ویژگی هادرگیربیماری کلیوی لپتوسپیروزو استفاده از سرولوژیک وروش های مولکولیو همچنین درمان لپتوسپیروز شدید.

کلید واژه ها:آسیب حاد کلیه;پاسخ ایمنی; نفریت بینابینی؛ لپتوسپیروز

چه مدت طول می کشد تا سیستانچ برای بیماران مبتلا به بیماری کلیوی کار کند؟

1. معرفی

لپتوسپیروز یک بیماری مشترک بین انسان و دام در مناطق گرمسیری و نیمه گرمسیری است. گسترش عفونت لپتوسپیروز عمدتاً در منطقه اپیدمی در فصول بارانی و سیل رخ می دهد. لپتوسپیروز با افزایش شیوع به دلیل گرم شدن کره زمین و تغییرات آب و هوا، یک مشکل بزرگ بهداشت عمومی جهانی است. فعالیت های خارج از منزل، مانند قایقرانی، قایق رانی، ورزش های سه گانه، یا حمام کردن در آب های طبیعی، به عنوان عوامل خطر برای عفونت لپتوسپیروز گزارش شده است [1،2]، در حالی که خطرات شغلی با برخی از مشاغل، از جمله کار مزرعه، دامپزشکی، ارتش، تحقیقات میدانی، و زندگی در نزدیکی مزرعه درخت لاستیک [2،3]. انتقال بیماری لپتوسپیروز بیشتر از تماس مستقیم (به ویژه با سد پوستی سالم میزبان) با ترشحات مسری (ادرار) از حیوانات آلوده یا ناقل و همچنین آلاینده های محیطی مانند آب و خاک، که لپتوسپیراهای بیماری زا هستند، رخ می دهد. می تواند چندین هفته زنده بماند [2]. چندین حیوان وحشی به عنوان میزبان مخزن گزارش شده است، اما موش قهوه ای (Rattus norvegicus) مهم ترین مخزن گزارش شده در بسیاری از مناطق در سراسر جهان است [4]. علی‌رغم پاتوژنز غیرقطعی لپتوسپیروز، تأثیر متقابل بین پاسخ‌های ایمنی میزبان و اسپیروکت (سویه لپتوسپیرا) برای تظاهر بیماری در مراحل حاد یا مزمن ضروری است.

کلیه هدف اصلی لپتوسپیرا در هر دو مرحله حاد و مزمن عفونت است. سیر بالینی لپتوسپیروز شدید ویژگی های دوفازی است [1-4]. اول، لپتوسپیرها به موانع پوستی مخاطی میزبان نفوذ می کنند که منجر به یک فاز ایمنی می شود که باعث تولید آنتی بادی شدید و همچنین دفع ادرار می شود. سپس، در مرحله ایمنی، لپتوسپیرها از اندام های سیستمیک حذف می شوند، اما از کلیه ها حذف نمی شوند [2]. از این رو، توزیع لپتوسپیرها در کلیه در مرحله حاد ممکن است بر بدتر شدن عملکرد کلیه در مرحله مزمن تأثیر بگذارد. آسیب حاد کلیه (AKI) به دنبال لپتوسپیروز با نفریت توبولو بینابینی حاد ناشی از پاسخ ایمنی در برابر مولکول های میکروبی یا عوامل دیگر (مانند هیپربیلی روبینمیمی یا میوگلوبینوری ناشی از رابدومیولیز)، همراه با ریزآموزش لوله های کلیوی مشخص می شود. تظاهر تحت حاد و مزمن لپتوسپیرها در لوله های پروگزیمال کلیه در حالت ناقل می تواند به نفریت توبولو اینترستیشیال مزمن (CTIN) و فیبروز تبدیل شود [5]. در نتیجه، دستکاری پاسخ های ایمنی میزبان به پاتوژن ممکن است از بیماری مزمن کلیوی (CKD) و آسیب چند اندام ناشی از لپتوسپیروز جلوگیری کند. به همین دلیل، بیماری کلیوی لپتوسپیروز بدون علامت باید برای تشخیص افتراقی فیبروز کلیه و CKD با علل ناشناخته، به ویژه برای بیمارانی که در مناطق اپیدمی زندگی می کنند، در نظر گرفته شود.

کلیه هدف اصلی لپتوسپیرا در هر دو مرحله حاد و مزمن عفونت است. سیر بالینی لپتوسپیروز شدید ویژگی های دوفازی است [1-4]. اول، لپتوسپیرها به موانع پوستی مخاطی میزبان نفوذ می کنند که منجر به یک فاز ایمنی می شود که باعث تولید آنتی بادی شدید و همچنین دفع ادرار می شود. سپس، در مرحله ایمنی، لپتوسپیرها از اندام های سیستمیک حذف می شوند، اما از کلیه ها حذف نمی شوند [2]. از این رو، توزیع لپتوسپیرها در کلیه در مرحله حاد ممکن است بر بدتر شدن عملکرد کلیه در مرحله مزمن تأثیر بگذارد. آسیب حاد کلیه (AKI) به دنبال لپتوسپیروز با نفریت توبولو بینابینی حاد ناشی از پاسخ ایمنی در برابر مولکول های میکروبی یا عوامل دیگر (مانند هیپربیلی روبینمیمی یا میوگلوبینوری ناشی از رابدومیولیز)، همراه با میکروانسداد لوله کلیوی مشخص می شود. تظاهر تحت حاد و مزمن لپتوسپیرها در لوله های پروگزیمال کلیه در حالت ناقل می تواند به نفریت توبولو اینترستیشیال مزمن (CTIN) و فیبروز تبدیل شود [5]. در نتیجه، دستکاری پاسخ های ایمنی میزبان به پاتوژن ممکن است از بیماری مزمن کلیوی (CKD) و آسیب چند اندام ناشی از لپتوسپیروز جلوگیری کند. به همین دلیل، بیماری کلیوی لپتوسپیروز بدون علامت باید برای تشخیص افتراقی فیبروز کلیه و CKD با علل ناشناخته، به ویژه برای بیمارانی که در مناطق اپیدمی زندگی می کنند، در نظر گرفته شود.

تشخیص لپتوسپیروز نیز گامی کلیدی به سوی نتیجه بهتر است. اگرچه چندین آزمایش تشخیصی سریع و بهبودیافته برای لپتوسپیروز در حال حاضر در دسترس است [6]، نتایج منفی نباید برای رد لپتوسپیروز در نظر گرفته شود، به ویژه در موارد بسیار مشکوک. درمان تجربی باید همزمان با مشکوک به تشخیص لپتوسپیروز شروع شود زیرا تجویز زودهنگام درمان ضد میکروبی ممکن است از پیشرفت بیماران به اشکال شدیدتر بیماری جلوگیری کند.

2. اپیدمیولوژی

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >70% از بار جهانی وبا به عنوان برآورد 2010 گزارش بار جهانی بیماری (GBD) [10]. به این ترتیب، به نظر می رسد لپتوسپیروز بزرگترین بار بیماری مربوط به بیماری مشترک بین انسان و دام باشد [7]. علاوه بر این، با افزایش فراوانی سیل ناشی از گرم شدن زمین در کشورهای توسعه یافته و در حال توسعه، لپتوسپیروز به کشورهای گرمسیری محدود نمی شود. یکی دیگر از جنبه های این مشکل یک مسئله معنایی یا معرفت شناختی است زیرا بیش از 50 درصد از بیماران لپتوسپیروز با یا بدون درگیری کلیه بدون علامت هستند یا علائم خفیفی از خود نشان می دهند [11]. بنابراین، در نظر گرفتن میزان لپتوسپیروز در بیماران مبتلا به عفونت های با درگیری AKI یا مبتلایان به CKD با علت نامشخص مهم است، زیرا لپتوسپیروز می تواند به پاتوژنز ناشناخته کمک کند. عوارض لپتوسپیروز می تواند شامل آسیب چند عضوی در 5 تا 10 درصد از کل موارد آلوده باشد [12]. علاوه بر این، لپتوسپیروز باعث ایجاد AKI می شود که بسته به تعریف AKI از 10 تا 88 درصد متغیر است [13،14]. دستورالعمل های عمل بالینی بهبود بیماری کلیوی (KDIGO) برای AKI در سال 2012، AKI را به عنوان تغییر کراتینین سرم (SCr) بیش از 0.3 میلی گرم در دسی لیتر در 48 ساعت یا افزایش SCr به 1.5 برابر مقدار پایه در مقدار قبلی تعریف می کند. یک هفته همراه با کاهش برون ده ادرار (شکل 1). در مطالعه گذشته نگر Teles و همکاران [14] روی 205 بیمار لپتوسپیروز مبتلا به AKI، 55.1٪ از بیماران مبتلا به AKI به عنوان KDIGO 3 طبقه بندی شدند، در حالی که 16.1٪ به عنوان KDIGO 1 و 17.6٪ به عنوان KDIGO 2 طبقه بندی شدند. با این حال، مشاهده شده به نظر می رسد داده ها نشان دهنده شیوع بالای AKI است که با معیارهای KDIGO با وجود بیان خفیف لپتوسپیروز تعریف شده است. این می تواند به دلیل حساسیت بیش از حد معیارهای KDIGO یا بروز بالای AKI در لپتوسپیروز بدون توجه به درجه شدت باشد. اعتبارسنجی قوی از بروز واقعی AKI در لپتوسپیروز با تعاریف متنوع مورد نیاز است. عوامل خطر لپتوسپیروز بر اساس کشور و منطقه مورد مطالعه متفاوت است و می تواند به عنوان عوامل خطر شغلی، رفتاری و محیطی طبقه بندی شود. کامات و همکاران [15] یک مطالعه مورد-شاهدی مبتنی بر جمعیت در جنوب هند انجام داد که در آن عوامل شغلی، مانند فعالیت های خارج از منزل (نسبت شانس [OR] 3.95) یا وجود بریدگی یا زخم در قسمت های بدن در حین کار (OR: 4.88) و عوامل محیطی، مانند تماس با جوندگان از طریق آلودگی مواد غذایی (OR: 4.29) یا تماس با خاک یا آب آلوده به ادرار موش (OR: 4.58)، با لپتوسپیروز مرتبط بودند. در همین حال، یک مطالعه گذشته نگر در تایلند نشان داد که زندگی در نزدیکی مزارع درختان لاستیکی و همچنین حمام کردن در آب های طبیعی دو هفته قبل از بیماری به طور قابل توجهی با افزایش خطر لپتوسپیروز شدید در مقایسه با لپتوسپیروز غیر شدید مرتبط است (OR: 12. {45}} و 7.25، به ترتیب). قابل ذکر است که اکثر بیماران هنگام حمام کردن در آب راکد (41.9٪)، آب با جریان آهسته (29.0٪) و گل (29.0٪) در معرض قرار گرفتند [2]. علاوه بر این، موارد لپتوسپیروز از نظر عفونت ناشی از سفر در حال افزایش است. وقوع تخمینی سالانه لپتوسپیروز مرتبط با سفر در منطقه آسیای جنوب شرقی تقریباً 1.78 در هر 100 مسافر در سال است در مقایسه با بروز موارد بومی 0.06 در هر 100،{64}} جمعیت در سال (خطر نسبت [RR] 29.6)، که عمدتاً مربوط به فعالیت های مرتبط با آب است [16].

مکانیسم‌های نقص لوله پروگزیمال ناشی از گونه‌های لپتوسپیرا. (الف) تصویری از فیزیولوژی طبیعی و کانال‌های مهمی که در تنظیم بی کربنات، فسفات، سولفات، گلوکز و اسیدهای آمینه داخل مجرا از طریق کانال آکواپورین (AQP) -1، مبدل سدیم-هیدروژن (NHE) 3 ( یا سدیم-هیدروژن ضد پورت 3) و هم انتقال دهنده سدیم/فسفات (Na/Pi). (ب) لپتوسپیرا باعث آسیب در امتداد لوله‌های پروگزیمال می‌شود که منجر به تغییر تنظیم این کانال‌های دروازه مجرا در غشاهای آپیکال و قاعده‌ای می‌شود، به عنوان مثال، کاهش کانال‌های NHE3، AQP1 و کاهش بیان -Na+/K{7} }ATPase به ترتیب در امتداد غشاهای آپیکال و قاعده جانبی. از این رو، در قسمت مجرا، تجمع آب آزاد (باعث پلی اوری)، هدر رفتن سدیم، و ویژگی های اختلال عملکرد لوله فانکونی، از جمله بی کربناتوری، هیپر فسفاتوری و گلوکز وجود دارد.

3. پاتوفیزیولوژی

3.1. آسیب حاد کلیه در لپتوسپیروز

AKI تظاهرات شایع لپتوسپیروز است. درگیری کلیه در لپتوسپیروز از ناهنجاری های ادراری بدون علامت تا AKI شدید که نیاز به دیالیز حمایتی دارد متفاوت است. شایع ترین آسیب شناسی کلیوی در لپتوسپیروز، نفریت توبولو اینترستیشیال حاد (ATIN) است، در حالی که هیپوکالمی و هدر رفتن سدیم یافته های آزمایشگاهی شایع هستند. جالب توجه است که AKI ناشی از لپتوسپیروز معمولا غیر الیگوریک است و هیپوکالمی 45 تا 50 درصد از کل موارد AKI را تشکیل می دهد [17]. ATIN ناشی از لپتوسپیروز با ادم بینابینی منتشر و نفوذ سلول های تک هسته ای مشخص می شود. قابل ذکر است که درگیری گلومرولی در لپتوسپیروز کمتر شایع است. واسکولیت ناشی از لپتوسپیروز نادر است، با پیامدهای کلیوی نامطلوب که می تواند با تجویز کورتیکواستروئید کاهش یابد [18-21]. مکانیسم‌های مختلفی برای AKI غیر الیگوریک و هیپوکالمیک در لپتوسپیروز پیشنهاد شده است (در زیر بحث شده است).

اختلال عملکرد لوله و اختلالات مربوط به الکترولیت

چندین نقص لوله ای نیز گزارش شده است، مانند بی کربناتوری، گلوکوزوری کاهش بازجذب سدیم لوله پروگزیمال، و دفع زیاد فسفات و اسید اوریک که به سندرم فانکونی نیز معروف است [11،22،23]. کاهش در ایزوفرم 3 تعویض کننده سدیم-هیدروژن (NHE3)، که همراه با آکواپورین 1 (AQP1) در غشای آپیکال توبول پروگزیمال بیان می شود، و کاهش -Na+/K+-ATPase [24] باعث عوارض متعددی می شود. هیپوناترمی در لپتوسپیروز به دلایل مختلفی از جمله افزایش از دست دادن سدیم ادراری، خروج سلولی سدیم ناشی از نقص Na+/K+-ATPase، افزایش سطح هورمون آنتی دیورتیک (ADH) و تنظیم مجدد گیرنده های اسمزی نسبت داده می شود [25]. بر این اساس، ترکیب سرنخ های بالینی هیپوناترمی، هیپوکالمی و AKI غیر الیگوریک (یا پلی اوری) از ویژگی های منحصر به فرد نفروپاتی لپتوسپیروز هستند.

علاوه بر این، کاهش ناقل هم‌نقل کننده سدیم-پتاسیم{1}(NKCC2) در اندام بالارونده ضخیم مدولاری (mTAL) حلقه هنله نیز ممکن است از دست دادن سدیم و پتاسیم در ادرار را توضیح دهد [24, 26،27] (شکل 2). پلی‌یوری یا AKI غیرالیگوریک که در مرحله اول لپتوسپیروز رخ می‌دهد ممکن است یکی دیگر از علائم مربوط به کاهش بیان آکواپورین 2 (AQP2) و نقص غلظت ادراری به دلیل مقاومت مجرای جمع‌کننده مدولری داخلی در برابر وازوپرسین باشد. در طول مرحله بهبودی AKI، بیان AQP2 به عنوان یک مکانیسم جبرانی افزایش می یابد [24].

هیپومنیزیمی نیز در بیماران لپتوسپیروز مبتلا به AKI ناشی از هدر رفتن منیزیم شایع است [28]. یک مطالعه تجربی همچنین هدر رفتن منیزیم کلیوی را به دلیل کاهش NKCC2 در غشای آپیکال mTAL گزارش کرد (شکل 2). بر این اساس، هیپومنیزیمی و هیپوفسفاتمی ناشی از هیپرمنیزوری و هیپر فسفاتوری به ترتیب باید در طول عفونت لپتوسپیروز به دقت تحت نظر قرار گیرند. هیپومنیزیمی ناشی از اختلال عملکرد لوله در لپتوسپیروز ممکن است باعث تغییرات چشمگیری در هموستاز منیزیم شود که به مقادیر قابل توجهی جایگزین منیزیم نیاز دارد، به ویژه در بیماران مبتلا به میالژی، بی حالی و آریتمی. از سوی دیگر، اصلاح سریع هیپومنیزیمی ممکن است به طور ناخواسته سطح منیزیم در گردش را افزایش دهد زیرا لپتوسپیروز ممکن است به AKI کمک کند، که ممکن است کلیرانس منیزیم را کاهش دهد. به همین ترتیب، هیپوفسفاتمی شدید (به عنوان فسفات سرم تعریف می شود<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

جالب توجه است که AKI مرتبط با لپتوسپیروز گاهی اوقات نیاز به درمان حمایتی جایگزین کلیه در مرحله حاد عفونت دارد. کلیه ها ممکن است پس از دوره کامل درمان ضد میکروبی اولیه به طور کامل بهبود یابند. درمان موثر لپتوسپیروز باعث تغییر عملکرد مجدد لوله در یک مطالعه آزمایشگاهی [27] شد. بیماران لپتوسپیروز نیز با AKI غیر الیگوریک نتایج مطلوب تری نسبت به AKI اولیگوریک دارند [17].

شکل 2. تصویری از پاتوژنز هیپوکالمی، هیپومنیزیمی و هیپوکلسمی در بیماری کلیوی لپتوسپیروز. (الف) هم‌ترانسپورتر کلرید سدیم-پتاسیم{2}} (هم‌رسانی با کاتیون‌های خاص کلیه با کلر، NKCC2) یک هم‌نقل مهم است که هموستاز کاتیون‌ها و آنیون‌های داخل مجرا را حفظ می‌کند. (ب) NKCC2 با کانال‌های پتاسیم (ROMK) و کانال‌های پروتئین انتخابی Paracelliar منیزیم (اصلی) و کلسیم (مینور)، به نام‌های کلودین 16 و 19، برای حفظ بار الکتریکی مثبت داخل مجرا عمل می‌کند. (C) مشابه مهار دارویی NKCC2 توسط فوروزماید، از دست دادن کنترل NKCC2 به دلیل آسیب لوله ای ناشی از لپتوسپیرا، منجر به از دست دادن بار الکتریکی مثبت داخل مجرای می شود که باعث کاهش بازجذب منیزیم و کلسیم می شود. بنابراین، سطوح پایین هر دو منیزیم (هیپومنیزیمی) و کلسیم (هیپوکلسمی) در گردش خون، به نوبه خود، بازخورد مثبت (پیکان سبز) را فراهم می کند و دفع پتاسیم را در لومن برای حفظ هموستاز افزایش می دهد. گیرنده کلسیم/منیزیم در غشای قاعده جانبی قرار دارد که تا به حال گیرنده حسگر کلسیم (CaSR) نامیده می شود، که بازیکن مولکولی کلیدی درگیر در انتقال سدیم، پتاسیم و کلرید توسط اندام صعودی ضخیم است. در طول هیپوکلسمی و/یا هیپومنیزیمی، غیرفعال شدن CaSR قاعده جانبی ROMK را افزایش می دهد. در نهایت مقدار زیادی پتاسیم در ادرار از بین می رود

3.2. لپتوسپیروز همراه با سندرم پاسخ التهابی سیستمیک (SIRS)

لپتوسپیروز شدید با سپسیس و شوک سپتیک پیچیده می شود [29،30]. در مرحله اولیه، لپتوسپیروز با فعال شدن شدید التهاب و سیتوکین های پیش التهابی مرتبط است که باعث التهاب کلیه و آسیب بعدی می شود. لپتوسپیرا را می‌توان در سلول‌های لوله‌ای پروگزیمال در روز 10 عفونت یافت، و متعاقباً می‌توان آن را در لومن لوله‌ای در روز 14 عفونت یافت [31]. آنتی ژن های آن نیز در سلول های لوله پروگزیمال، ماکروفاژها و بینابینی یافت می شوند [32].

پروتئین های غشای خارجی (OMPs) لپتوسپیرا حاوی ترکیبات آنتی ژنی و بدخیم از جمله لیپوپروتئین ها، لیپوپلی ساکاریدها (LPS) و پپتیدوگلیکان ها هستند که پاسخ میزبان را تعیین می کنند. در مدل‌های حیوانی سپسیس، LPS یا اندوتوکسین اثرات مضری بر میزبان ایجاد می‌کند [33،34]. Leptospira LPS، واقع در OMP، به نظر می‌رسد که آنتی ژن اصلی است که بر ایمنی نسبت به لپتوسپیرا تأثیر می‌گذارد و معتقد است که عملکردهای آن به تعاملات میزبان و پاتوژن مرتبط است که حدت و بیماری‌زایی را تعیین می‌کند. برای روشن کردن مکانیسم‌های آسیب لوله‌های بینابینی ناشی از لپتوسپیرا، OMPs لپتوسپیرال از سلول‌های اپیتلیال کلیه موش کشت شده استخراج شد که بیان انواع ژن‌های مرتبط با آسیب و التهاب سلول‌های لوله‌ای را نشان داد [35]. OMP های لپتوسپیرال فاکتور رونویسی هسته ای کاپا B (NF-KB)، پروتئین فعال کننده{6}} و چندین ژن پایین دستی را که در سلول های اندام صعودی ضخیم مدولاری بیان می شوند، فعال می کنند [35]. LipL32، یک لیپوپروتئین بیماری زا اصلی در OMP، بیان ژن با واسطه نفریت توبولو بینابینی را در سلول های لوله پروگزیمال موش القا می کند و یک ایمونوژن برجسته در طول عفونت لپتوسپیروز در انسان است [36]. علاوه بر این، LipL32 یک همولیزین است که باعث همولیز گلبول های قرمز در طول عفونت لپتوسپیرا می شود [37] و با افزایش قابل توجه بیان ژن و پروتئین چندین سایتوکین پیش التهابی، از جمله اکسید نیتریک القایی (iNOS)، مونوسیت، مستقیماً بر سلول های لوله پروگزیمال تأثیر می گذارد. پروتئین شیمی‌کشنده{14}} (MCP{15}})، و فاکتور نکروز تومور (TNF-). بنابراین، شناسایی OMP های جدید لپتوسپیرا باید تمرکز اصلی برای افزایش دانش در مورد پاتوژنز و درمان لپتوسپیروز باشد.

گیرنده های شبه تلفن (TLRs) پروتئین هایی هستند که الگوهای مولکولی خاصی از پاتوژن ها را تشخیص می دهند و اولین خط مکانیسم های دفاعی ایمنی را در پاسخ ایمنی ذاتی نشان می دهند. اثرات TLRs برای تعیین اینکه آیا TLR ها می توانند پاسخ التهابی ناشی از Leptospiral OMP در سلول های لوله پروگزیمال کلیه را واسطه کنند مورد ارزیابی قرار گرفتند. جالب اینجاست که فقط TLR2 و نه TLR4 بیان iNOS و MCP{3}} را افزایش داد. بر این اساس، یافته‌ها نشان می‌دهند که تحریک iNOS و MCP{4}} ناشی از OMPهای بیماری‌زای لپتوسپیرال، به‌ویژه LipL32، در سلول‌های لوله‌ای پروگزیمال به TLR2 (معمولاً با TLR1 بیان می‌شود) برای پاسخ التهابی اولیه نیاز دارد [5].

سپس، یک آبشار التهاب در سلول‌های لوله‌ای کلیوی فعال می‌شود، زیرا لپتوسپیروز باعث ترشح اینترلوکین (IL)-1 و IL-18 از سلول‌های ماکروفاژ انسانی از طریق گونه‌های فعال اکسیژن و فعال‌سازی التهابی NLRP3 با واسطه کاتپسین B می‌شود. [38]. سایر سیتوکین ها و کموکاین های گردش خون، از جمله IL-6، IL-10، پروتئین جذب کننده شیمیایی مونوسیت-1 (MCP-1) ​​و TNF- [39] نیز در طی لپتوسپیروز تولید می شوند. عفونت افزایش حاد سیتوکین و کموکاین که در بیماران لپتوسپیروز رخ می دهد می تواند به دلیل عدم تعادل بین پاسخ های طرفدار و ضد التهابی باعث سندرم مضر سپسیس و سپسیس شدید شود. افزایش سطوح MCP{13}}، IL-11، و سیتوکین A2 القایی کوچک در طی لپتوسپیروز همراه با ترومبوسیتوپنی رخ می دهد [40]. این یافته ها نقش تولید سیتوکین و کموکاین را در مراحل حاد و تحت حاد عفونت لپتوسپیروز نشان می دهد. برعکس، فعال شدن التهاب مزمن ممکن است مسیری باشد که منجر به فیبروز پارانشیم کلیوی یا CKD می شود [41].

بنابراین AKI به دنبال لپتوسپیروز ممکن است به دلیل نکروز حاد توبولار (ATN) ناشی از ایسکمی و پرفیوژن ضعیف بافت کلیه در نتیجه سپسیس و شوک سپتیک ایجاد شود. علاوه بر این، AKI مرتبط با سپسیس (سپسیس-AKI) در لپتوسپیروز نیز امکان پذیر است، به ویژه در بیماران مبتلا به فشار خون پایین. شواهد حاصل از مطالعات تجربی و بالینی نشان می دهد که شوک سپتیک به یک حالت سرکوب سیستم ایمنی مرتبط با سپسیس تبدیل می شود که منجر به مرگ میزبان به دلیل اختلالات ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​می شود [42]. بنابراین، سیتوکین ها و کموکاین ها در گردش ممکن است با پاسخ ایمنی در لپتوسپیروز شدید تداخل کنند. به عنوان مثال، سطوح پایین نوتروفیل در گردش ممکن است با اختلال در فعالیت ضد میکروبی مرتبط باشد [43-45].

3.3. بیماری مزمن کلیه در لپتوسپیروز

پیامدهای ATIN ناشی از عفونت لپتوسپیروز شامل آتروفی توبولار و نفریت بینابینی در صورت درمان ناموفق یا بهبودی ناقص است. در تلاشی برای روشن کردن ارتباط علّی بین لپتوسپیرا و فیبروز کلیه، اثرات OMP از لپتوسپیراهای بیماریزا بر تولید و تجمع ماتریکس خارج سلولی مورد بررسی قرار گرفته است [46]. اتصال OMP لپتوسپیرال به سلول‌های لوله‌ای پروگزیمال، سلول‌های HK{1}}، منجر به افزایش کلاژن‌های نوع I و نوع IV به روشی وابسته به دوز شد. به همین ترتیب، ترشح فاکتور رشد تبدیل‌کننده فعال (TGF) به دنبال افزودن Leptospira OMP دو بار افزایش یافت، در حالی که آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده ضد TGF، افزایش تولید کلاژن نوع I و نوع IV را کاهش دادند که نشان‌دهنده آن است. مشارکت TGF- 1 در آبشار. این پدیده با افزایش جابجایی هسته ای SMAD3 پس از تجویز Leptospiral OMP تأیید شد و بیان بیش از حد SMAD3 غالب منفی از افزایش تولید کلاژن نوع I و IV ناشی از Leptospiral OMP بدون هیچ تأثیری بر فعالیت متالوپروتئیناز جلوگیری کرد [46]. این نشان دهنده اثرات Leptospiral OMP از نظر افزایش سنتز ماتریکس خارج سلولی با واسطه مسیر TGF- 1/SMAD است.

اگرچه داده‌های حاصل از مطالعات in vitro و in vivo احتمال CKD و فیبروز کلیه را به دلیل عفونت لپتوسپیروز نشان می‌دهد [46-48]، نتایج حاصل از یک متاآنالیز [49] و یک پیگیری طولانی‌مدت سه ساله مطالعه بالا متناقض است، زیرا هیچ بیمار لپلپتوسپیروز با وابستگی به دیالیز گزارش نشده است [50]. نفریت توبولو اینترستیشیال مزمن (CTIN) یک ضایعه شایع همراه با لپتوسپیروز طولانی مدت است که ممکن است منجر به CKD با علت ناشناخته و متعاقب آن نارسایی کلیه شود. انفیلتراسیون لنفوسیتی لوله بینابینی پایدار ممکن است یک عامل کلیدی باشد که منجر به پیشرفت به CKD می شود [50]. شاید TLRها ممکن است در زنجیره AKI-CKD در لپتوسپیروز نقش داشته باشند زیرا TLRها به عنوان یک عامل کلیدی در پاسخ اولیه به ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​[47] و همچنین آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد، گلومرولونفریت و سپسیس-AKI شناخته شده اند. . بنابراین، مطالعات بیشتر باید به دنبال شناسایی عوامل مولکولی باشد که ممکن است با تحریک پاسخ التهابی به محرک‌های مضر برون‌زا و درون‌زا به عنوان یک سیگنال خطر عمل کنند.