مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

خلاصه:نی انگور زیست توده زائد حاصل از کشت انگور حاوی پلی فنل های فعال زیستی، مواد آرایشی و بهداشتی ارزشمند است. در حالی که چندین مطالعه فعالیت های آرایشی E-resveratrol را گزارش کردند، تنها تعداد کمی از پتانسیل E-ε-vinifera، دومین ترکیب اصلی عصاره نیشکر انگور (GCE) را توصیف کردند و هیچ یک از آنها GCE را به عنوان یک ترکیب طبیعی از پلی فنول ها برای کاربردهای آرایشی بررسی نکردند. . در این مطالعه، ما پتانسیل GCE از انواع انگور غنی از پلی فنل را به عنوان مواد آرایشی چند منظوره در نظر گرفتیم. تجزیه و تحلیل HPLC برای تعیین کمیت پلی فنل های اصلی در GCE به عنوان مثال، کاتچین، اپی کاتچین، E-resveratrol، E-piceatannol، ampelopsin A، E-ε-vinifera، هوپاپنول، ایزوهوپه فنل، E-miyabenol C و E-ویتامین B از ارقام انتخابی انجام شد. . پوستسفید کردنپتانسیل از طریقتیروزینازسنجش مهار و ظرفیت فعال‌سازی پروتئین طول عمر سلولی (SIRT1) GCE با E-resveratrol خالص و E-ε-vinifera مقایسه شد. شباهت دارویی پلی فنول‌های GCE محاسبه شد که امکان پیش‌بینی نفوذپذیری پوست و فراهمی زیستی را فراهم می‌کرد. در نهایت، داده های حاضر در نظر گرفتن GCE از گونه های غنی از پلی فنل به عنوان مواد آرایشی چند منظوره مطابق با شیوه های شیمی سبز را فعال کرد.

کلید واژه ها:عصاره نیشکر انگور؛ مواد تشکیل دهنده طبیعی؛ پلی فنول ها؛ E-resveratrol؛ E-ε-vinifera; Sirtuinactivation;تیروزینازبازداری؛ شباهت به مواد مخدر

سیستانچ یک مهارکننده تیروزیناز است

1. مقدمه

طراحی آگاهانه فرمول‌های جدید مراقبت از پوست بر اساس مواد طبیعی، با رعایت مسئولیت‌های زیست‌محیطی به یک موضوع کلیدی در صنعت آرایشی تبدیل شده است. عصاره های گیاهی بر اساس ترکیب، فعالیت بیولوژیکی، پایداری و نفوذپذیری پوست انتخاب می شوند. این عوامل کارایی کلی ماده و پتانسیل آرایشی آن را تعیین می کنند. امروزه تقاضای فزاینده ای برای منابع طبیعی جدید با اجزای موثر مراقبت از پوست وجود دارد که از منابع استرس از جمله آلودگی محیطی، تشعشعات مضر و همچنین رژیم غذایی نامناسب و سبک زندگی پر استرس محافظت می کند [1]. علاوه بر این، مشتریان به دنبال لوازم آرایشی طبیعی سازگار با محیط زیست هستند و مولکول‌های زیستی بازیافت شده با بقایای گیاهی دیدگاه‌های جدیدی را نسبت به منابع پایدار ارائه می‌دهند.

انگورسازی (و بخش شراب) یکی از قدیمی‌ترین و توسعه‌یافته‌ترین صنایع در جهان است که در آن تقریباً ۸۰ درصد گریپ فروت برای شراب‌سازی استفاده می‌شود [2]. به خوبی شناخته شده است که انگور یک منبع غنی از ترکیبات ارزشمند با فواید سلامتی مانند آنتوسیانین ها، فنولیک اسیدها، فلاوان{2}}ول ها، فلاونول ها، پروآنتوسیانیدین ها، استیل بنوئیدها، ملانین، اسیدهای چرب، مواد معدنی و ویتامین ها است [2]. شراب‌سازی محصولات جانبی مختلف غنی از مولکول‌های زیستی، از جمله تفاله‌ها (پوست و دانه‌ها)، لیمو، و همچنین سایر مواد زائد جامد مانند نیشکر انگور را تولید می‌کند [3]. در میان آنها، بیوماس چوب انگور، که پس از هرس زمستانی دور ریخته می شود، به دلیل فراوانی زیاد و وجود پلی فنل ها از جمله استیل بنوئیدها، پتانسیل زیادی برای توسعه مواد آرایشی طبیعی جدید نشان می دهد [2،4]. مطالعات قبلی گزارش کردند که انتخاب نوع انگور هنگام ایجاد GCE غنی از پلی فنل تعیین کننده است [4-6].

E-resveratrol، یک ترکیب دفاعی شناخته شده انگور، چندین فعالیت بیولوژیکی از جمله آنتی اکسیدان [7]، ضد سرطان [8،9]، ضد قارچ [10] و خواص ضد التهابی [11] را نشان می دهد. همچنین فعالیت قابل توجهی در برابر پوست نشان می دهد. فرآیند پیری از طریقتیروزینازمهار [12،13]، که یک مکانیسم کلیدی برای مهار تغییر رنگ پوست است. فرآیند رنگدانه شدن پوست به وجود ملانین و لیپوفوسین مربوط می شود که توزیع بیش از حد و غیر طبیعی آنها در پوست باعث ایجاد لکه های پوستی می شود. رنگ ناهموار پوست یکی از علائم اصلی این روند پیری است. ملانین تحت تأثیرتیروزینازدر طول ملانوژنز، بیوسنتز ویتامین D3 را تنظیم می کند و مقاومت پوست را در برابر آفتاب سوختگی و تومورها افزایش می دهد [13،14]. هنگامی که هایپرپیگمانتاسیون موضعی رخ می دهد، علاوه بر مشکلات زیبایی، می تواند خطر ابتلا به ملانوم را نیز افزایش دهد. بنابراین، مهارکننده‌های تیروزیناز مانند E-resveratrol می‌تواند در صنایع آرایشی و بهداشتی و دارویی به‌عنوان عوامل رنگ‌زدایی جذاب باشد [15].

علاوه بر این، کاهش سرعت فرآیندهای پیری پوست نیز می تواند از طریق فعال سازی مکانیسم های طبیعی ترمیم سلولی رخ دهد. این را می توان با استفاده از ترکیبات فعال کننده سیرتوئین [1] به دست آورد. گزارش شده است که تحریک فعالیت SIRT1، که طول عمر سلولی، فاکتورهای رونویسی و سایر پروتئین های ترمیم DNA را حفظ می کند [16]، در کنترل استرس اکسیداتیو و در تنظیم فرآیند پیری [17]. سیرتوئین ها معمولاً در سطح رونویسی، ترجمه، پایداری پروتئین و اکسیداسیون توسط مهارکننده های طبیعی مانند نیکوتین آمید تنظیم می شوند. سیرتوئین های پستانداران مانند SIRT1 به عنوان تنظیم کننده های رونویسی برای گیرنده های انتخاب شده و پروتئین های ترمیم DNA عمل می کنند. آنها همچنین متابولیسم انرژی، بقای سلولی، ترمیم DNA، بازسازی بافت، مکانیسم های التهاب و همچنین سیگنال دهی عصبی را کنترل می کنند [1].

وجود E-resveratrol و مشتقات آن در نیشکر انگور فرصتی عالی برای استفاده از این ماده آرایشی طبیعی در صنعت آرایشی و بهداشتی به عنوان عوامل موثر ضد پیری فعال کننده ویاسرتوئین ایجاد می کند.تیروزینازفعالیت های بازدارنده [1،16].

الزامات مواد آرایشی مدرن شامل چند کارکردی، ایمنی و اثربخشی آنها می باشد. اثر بیولوژیکی تایید شده یک مولکول فعال معمولا برای به دست آوردن فرمول آرایشی نوآورانه کافی نیست. خواص فیزیکوشیمیایی متعدد یک ترکیب فعال بیولوژیکی برای اطمینان از کاربرد کلی پس از کاربرد موضعی تعیین کننده است [18]. فراهمی زیستی و نفوذپذیری پوست عوامل محدود کننده برای استفاده آرایشی از بسیاری از مواد فعال بالقوه است [19]. کاربرد ترکیبات طبیعی به عنوان مواد آرایشی در مورد عصاره های طبیعی که حاوی مخلوطی از مولکول ها با ویژگی های فیزیکوشیمیایی متفاوت هستند، معنای جدیدی به خود می گیرد. برای این واقعیت، هنوز یک سوال در مورد مقایسه جذب پوستی ترکیبات خالص مانند E-resveratrol یا E-e-vinifera با مخلوط های غنی از استیل بنوئیدها (مثلا GCE) وجود دارد. خصوصیات فیزیکوشیمیایی یک ماده خالص بسیار مهم است. پارامتری که می تواند نفوذپذیری آن را محدود کند. از منظر دیگر، کاربرد چنین مخلوط‌هایی طیف وسیعی از فعالیت‌های بیولوژیکی را از سطح لایه شاخی، از طریق اپیدرم تا لایه‌های عمیق درم تضمین می‌کند.

در این مطالعه، ما پتانسیل آرایشی GCE را از ارقام غنی از پلی فنل [20] که قبلا انتخاب شده بودند به عنوان عوامل جوان کننده چند منظوره از طریق دو مکانیسم مختلف ارزیابی کردیم. (1) پوستسفید کردناز طریقتیروزینازمهار با استفاده از سنجش های آنزیمی و داده های اتصال، (2) به تاخیر انداختن پیری سلولی با استفاده از سنجش فعال سازی سیرتوئین. فعالیت‌های ترکیبات خالص GCE مانند E-resveratrol و E-ε-vinifera با GCE، یک ترکیب طبیعی با منبع زیستی از stilbenoids مقایسه شد. در نهایت، ما در دسترس بودن اجزای اصلی GCE و ظرفیت آنها برای نفوذ به سد پوست را ارزیابی کردیم.

2. نتایج و بحث

2.1. غلظت پلی فنول ها در GCE

غلظت پلی فنل های اصلی موجود در GCE از پنج رقم انتخاب شده قبلی با آنالیز HPLC اندازه گیری شد (جدول 1) [20]. ده ترکیب اصلی شناسایی شد: دو فلاونوئید (کاتچین، اپی کاتچین) و همچنین هشت استیل بنوئید (آمپلوپسین A، E-resveratrol، E-piceatannol، hopeaphenol، isohopeaphenol، E-ε-vinifera، E-miyabenol C و E-ویتامین B. ). ساختار شیمیایی ترکیبات در شکل 1 ارائه شده است.

هشت پلی فنل با مقایسه آنها با استانداردهای خالص یعنی E-resveratrol، E-piceatannol، catechin، epicatechin، E-e-vinifera، hopeaphenol، ampelopsin A و E-vitisin B شناسایی شدند. بر اساس ترتیب شستشو، طیف UV و داده های MS از ادبیات [21] اختصاص داده شدند. آنالیزهای HPLC غلظت های بسیار بالایی از پلی فنل های کل در GCE را از پنج رقم انتخابی نشان داد که از 7.4 ± 16.8 درصد برای Sauvignon تا 39.4 ± 39. درصد برای Villard Noir متغیر بود. Savagnin blanc GCE حاوی بالاترین غلظت در E-resveratrol (12.{16}} درصد ± 4.4 درصد) بود، در حالی که Villard Noir GCE با بالاترین میزان در E-ε-vinifera (3.6 ± 0) مشخص شد. .2 درصد) و E-vitisin B (1 ± 17.2 درصد). این ترکیبات پلی‌فنل خاص واریته ممکن است سطوح مختلفی از فعالیت‌های آرایشی را تحریک کند.

2.2. فعال سازی سیرتوین

به عنوان اولین قدم، ما عملکرد ضد پیری GCE را از پنج رقم (Villard Noir، Sauvignon، Savagnin، Riesling و Magdeleine Noire des Charentes) ارزیابی کردیم. شکل 2A نتایج فعال سازی سیرتوئین توسط دو استیل بنوئید خالص (E-resveratrol و E-e-viniferin) را در محدوده غلظت 1-100 میکرومولار در مقایسه با نیکوتین آمید به عنوان کنترل منفی نشان می دهد.

همانطور که در شکل 2 الف نشان داده شده است، در مقایسه با نمونه کنترل، غلظت کارآمد هر دو فعال کننده سیرتوئین (E-resveratrol و E-ε-viniferin) حداقل 5 میکرومولار بود و در 100 میکرومولار به افزایش 3- برابری رسید. رسوراترول در مقایسه با E-ε-viniferin (به ترتیب 15 ± 95 درصد و 24 ± 280 درصد به ترتیب از 13 ± 130 درصد برای 5 میکرومولار تا 30 ± 307 درصد برای 100 میکرومولار ) فعال سازی SIRT1 کمی بالاتری داشت.

قبلاً مشخص شده است که E-resveratrol از طریق فعال سازی SIRT1 یک فعالیت مفید برای ارگانیسم انسان نشان می دهد. Horwitz و همکاران، 2003 [16] گزارش کردند که E-resveratrol ثابت MichaelisMenten SIRT1 را کاهش می دهد و با تحریک SIRT{6}}وابسته استیلاسیون p53، بقای سلولی را افزایش می دهد. در مخمر، E-resveratrol محدودیت کالری را با تحریک SIR2 تقلید می کند، پایداری DNA را افزایش می دهد و طول عمر را تا 70 درصد افزایش می دهد. استاکیوتی و همکاران (2016) [22] تایید کرد که اولین عملکرد E-resveratrol کاهش التهاب و محدود کردن آسیب اکسیداتیو در بافت ها است. خواص ضد پیری E-resveratrol از طریق فعال‌سازی SIRT1 نیز با بهبود متابولیسم اکسیداتیو در اندام‌های حیاتی مانند قلب، عروق، ماهیچه‌ها و کلیه‌ها مرتبط است [22]. در مطالعات دیگر، در حضور یک مهارکننده SIRT1 مانند نیکوتین آمید، E-resveratrol باعث تحریک SIRT1 شد [16]. علاوه بر این، اثرات وابسته به غلظت برای فعالیت آن مشاهده شد. علاوه بر این، با تحریک SIRT{22}}دی استیلاسیون وابسته p53، مولکول E-resveratrol بقای سلولی را در شرایط نامطلوب افزایش می‌دهد [16]. همچنین نشان داده شده است که E-resveratrol توانایی محافظت از سلول های انسانی در برابر آسیب چربی را دارد، که می تواند برای جلوگیری از تخریب ساختارهای سد چربی دوست پوست مهم باشد. اگرچه مکانیسم کامل فعالیت E-resveratrol هنوز باید به طور کامل توسط مطالعات بیشتر توضیح داده شود، فعال سازی sirtuin فعالیت اصلی E-resveratrol در ایجاد مزایای سلامتی مختلف آن است [23]. [1،16]، هنوز اطلاعات کمی در مورد اثر E-ε-viniferin وجود دارد. نقش حفاظتی E-ε-viniferin توسط Fu و همکارانش شرح داده شد. (2012) [24] در مدل های سلولی بیماری هانتینگتون. نشان داده شد که E-ε-viniferin سطح OxygenSpecies (ROS) را کاهش می دهد و از از دست دادن پتانسیل غشای میتوکندری در سلول های بیان کننده پروتئین هانتینگتون جهش یافته جلوگیری می کند. بیان این پروتئین منجر به کاهش فعالیت داستیلاز SIRT3 می شود و در نتیجه منجر به کاهش سطح NAD سلولی و بیوژنز میتوکندری در سلول ها می شود. بر اساس مطالعات، E-ε-viniferin کیناز فعال شده با AMP را فعال می کند. و بیوژنز میتوکندری را تقویت می کند [24]. در تحقیقات خود، نشان دادیم که E-ε-viniferin یک فعال کننده سیرتوئین معادل E-resveratrol است. ما بیشتر پتانسیل عصاره طبیعی غنی از پلی فنل GCE را برای فعال کردن SIRT1 آزمایش کردیم. اکثر GCE (Riesling، Magdeleine Noire، Villard Noir و Savagnin) در مقایسه با نمونه شاهد، فعال سازی SIRT1 نسبتاً بالایی را نشان دادند. رایزلینگ با 171 درصد فعال‌سازی SIRT1 امیدوارکننده‌ترین رقم بود و پس از آن Magdeleine Noire (165 درصد)، Villard Noir (162 درصد) و Savagnin (142 درصد) قرار گرفتند. فقط GCE از Sauvignon هیچ اثر القایی برای SIRT1 نشان نداد. فعال‌سازی SIRT1 توسط GCE از Magdeleine Noire، Villard Noir و Savagnin حداقل معادل فعال‌سازی توسط 5 µME-resveratrol بود. اولین فعال کننده های سیرتوئین برای SIRT1 در سال 2003 کشف شد و قوی ترین آنها E-resveratrol بود [1]. چندین مطالعه همچنین فعال شدن SIRT1 توسط عصاره های گیاهی را توصیف کردند. کوربی و همکاران (2018) نتایج امیدوارکننده‌ای را برای عصاره‌های برس لیمو (Lippia citriodora)، تربچه (Raphanus sativus) و گوجه فرنگی (Solanum Lycopersicum) گزارش کردند [25]. وانگ و همکاران همچنین فعالیت القای سیرتوئین در داروهای سنتی چینی را گزارش کرد. گزارش شده است که ماشای شیری (Astragalus membranaceus)، جینسنگ چینی (Panax ginseng) و ریشه سه هفت (Panax notoginseng) اثرات محافظتی در برابر استرس اکسیداتیو در میتوکندری دارند. نتایج نشان داد که آن عصاره‌ها فعالیت استیله‌زدایی SIRT1 را افزایش داده و تشکیل گونه‌های فعال اکسیژن درون سلولی را مهار می‌کنند [26]. سپس، GCE نشان دهنده مواد طبیعی امیدوارکننده برای جوانسازی پوست است، به ویژه در مقایسه با فعال کننده های قوی SIRT1 مانند E-resveratrol و E-ε-viniferin. نشان داده شده است که تنظیم سیرتوئین توسط E-resveratrol و مشتقات آن از طریق فعل و انفعالات مستقیم پیچیده به شیوه ایزوفرم خاص عمل می کند [27]. رسوراترول SIRT3 شومان را مهار می کند و SIRT5 و SIRT1 را بسته به اتصالات پیچیده با پاکت کاتالیزوری تحریک می کند.

2.3. مهار تیروزیناز

2.3.1. سنجش آنزیمی

شکل 3A نشان می دهدتیروزینازمهار توسط دو استیل بنوئید خالص (E-ε-viniferin و E-resveratrol) و شکل 3B مهار تیروزیناز توسط GCE از ارقام انتخاب شده را در مقایسه با اسید کوجیک، E-resveratrol و E-e-viniferin به عنوان ترکیبات مرجع مثبت نشان می دهد.

همانطور که در شکل 3B نشان داده شده است، تمام GCE آزمایش شده و همچنین E-resveratrol، E-e-viniferin مهارکننده های تیروزیناز نسبتا فعال هستند. بیشترین پتانسیل برای E-ε-viniferin (2±76 درصد) و E-resveratrol (4±75 درصد) نشان داده شد. GCE ظرفیت های مختلفی برای مهار ارائه کردتیروزیناز. Rieslingand Villard Noir GCE با سطوح بازداری 62.5 درصد و 58.5 درصد فعال ترین بودند. Magdeleine Noire des Charente GCE (42.5 درصد) و Savagnin GCE (39.5 درصد) نیز نسبتاً قوی نشان دادند.تیروزینازفعالیت مهاری، در حالی که Sauvignon GCE کمتر مؤثر بود، اما با سطح بازداری کاملاً کارآمد (3{4}}.4 درصد). عصاره برگ Vitis vinifera L. قبلاً در متون به عنوان منابع طبیعی مهارکننده های تیروزیناز ذکر شده است [28]. نشان داده شد که یک مشتق E-resveratrol، oxyresveratrol، از قهوه‌ای شدن در آب سیب کدر با غلظت کمتر از 0.01 درصد جلوگیری می‌کند. مشخص شد که این استیل بنوئید حدود 0.2 درصد قوی تر از اسید کوجیک است [29].

اگرچه نیش‌های انگور نسبت به برگ‌های انگور، استیل‌بنوئیدهای بیشتری را انباشته می‌کنند، اما سنجش مهار تیروزیناز روی نی‌های انگور بی‌سابقه است. مهار تیروزیناز GCE در مقایسه با ترکیبات مرجع با شناخته شدهسفید کردنفعالیت هایی مانند E-resveratrol و E-e-viniferin پتانسیل GCE را به عنوان مواد فعال آرایشی جدید تایید کرد. مطالعه حاضر نشان داد که تمام GCE آزمایش‌شده مهارکننده‌های تیروزیناز بسیار قوی بودند که برای در نظر گرفتن پتانسیل آنها به عنوان عوامل سفیدکننده پوست بسیار مهم است.

2.3.2. تعیین IC50

رفتار جنبشی قارچتیروزینازدر طول مهار توسط E-resveratrol و E-ε-viniferin مورد مطالعه قرار گرفت. پارامترهای جنبشی برای تیروزیناز قارچ به دست آمده از Lineweaver-Burkplot برای مهار توسط E-resveratrol (شکل 4A، خط 1) نشان می دهد که کیلومتر برابر با 1 است. 3.43 (1{26}}0 میکرومولار) میلی‌مولار و Vmax برابر با 74.63 میکرومولار در دقیقه (0 میکرومولار، کنترل) در مقابل میانگین برابر با 6.44 ± 66.38 میکرومولار در دقیقه برای E-رزوراترول آزمایش‌شده مختلف بود. غلظت ها نمودار Lineweaver-Burk برای مهار توسط E-ε-viniferin (شکل 4B، خط 2) نشان می دهد که کیلومتر برابر با 1.02 (0 میکرومولار، کنترل) تا 7.63 (100 میکرومولار) میلی مولار و Vmax برابر با 74.63 میکرومولار در دقیقه (0) بود. میکرومولار، کنترل) در مقابل میانگینی برابر با 1.14 ± 73.01 میکرومولار در دقیقه برای غلظت های مختلف E-resveratrol آزمایش شده. نتایج ارائه شده در شکل 4 نشان داد که هر دو E-resveratrol و E-e-viniferin بازدارنده های رقابتی هستند زیرا افزایش غلظت ترکیبات منجر به ایجاد خطی با فاصله مشترک در محور 1/v اما با شیب های متفاوت می شود. ثابت های بازدارندگی هر بازدارنده، KI برای اتصال به آنزیم آزاد (به کمپلکس formEI)، و KIS برای اتصال به کمپلکس آنزیم- بستر (برای تشکیل کمپلکس ESI) با استفاده از نمودار ثانویه و رپلات ثانویه تعیین شدند (شکل 4). به ترتیب. نمودارهای ثانویه نشان دهنده شیب های (Km/Vmax) نمودارهای متقابل دوگانه در برابر غلظت بازدارنده به ما اجازه می دهد تا ثابت تفکیک EI (KI) را به ترتیب 25/46 و 22/24 میکرومولار برای E-Resveratroland E-ε-viniferin محاسبه کنیم. بازنگری‌های ثانویه، نشان‌دهنده وقفه‌هایی از رابطه متقابل دوگانه در برابر غلظت‌های بازدارنده، به ما امکان محاسبه ثابت تفکیک ESI (KIS) 364.{52}} و 2355.73 میکرومولار را به ترتیب برای E-resveratrol و E-ε-viniferin دادند. بنابراین، اگر این محاسبات یک اتصال احتمالی را پیشنهاد می‌کردند که می‌تواند برای آنزیم تیروزیناز آزاد یا آنزیم تیروزیناز مرتبط با بستر آن رخ دهد (نتایج فعلی با مقادیر 7.{59}} و 97.{61}} برابر بیشتر از KIS برای E رخ می‌دهد. به ترتیب -رسوراترول و E-ε-viniferin)، این نتایج به‌شدت میل پیوند ضعیف‌تری را با کمپلکس آنزیم- بستر تیروزیناز به جای آنزیم تیروزیناز آزاد نشان داد، بنابراین نشان می‌دهد که مکانیسم مهار غالب هر بازدارنده رقابتی است.

ما مقادیر IC50 را برای E-ε-viniferin 52.93 میکرومولار و برای E-resveratrol 60.75 میکرومولار محاسبه کردیم. این مقادیر IC50 در محدوده مقادیر گزارش شده در ادبیات بود [13].

مطالعه حاضر نشان داد که E-resveratrol و E-e-viniferin به طور بسیار موثری آنزیم را مهار می کنند. GCE نیز به نمایش گذاشته شدتیروزینازمهار در سطح نسبتاً بالایی. گزارش‌های قبلی نشان داد که E-ε-viniferin فعال‌ترین مهارکننده تیروزیناز با IC50=4.1 میکرومولار است. برای مهار تیروزیناز چهار برابر بیشتر از اسید کوجیک (IC{4}}.9 میکرومولار) و 62-برابر بیشتر از اسید آسکوربیک (IC50=255 میکرومولار) فعالتر است. E-resveratrol دارای یک فعالیت مهاری متوسط ​​(IC{9}}.8 میکرومولار)، کاملاً مشابه تواربوتین (IC50=55.1 میکرومولار) است [12].

2.4. اتصال مولکولی برای اتصال E-resveratrol و E-ε-viniferin با Tyrosinase2.4. اتصال مولکولی برای اتصال E-resveratrol و E-e-viniferin با تیروزیناز

شکل 5 داده های اتصال ساخته شده برای E-resveratrol و E-ε-viniferin را نشان می دهد. نتایج داده های اتصال به وضوح نشان می دهد که E-resveratrol و E-e-viniferin پتانسیل مهار تیروزیناز را نشان می دهند. با این حال، میل ترکیبی برای E-ε-viniferin با میل ترکیبی محاسبه شده 7.73- در مقابل 5.95- کیلوکالری در مول به عنوان یک نتیجه از برهمکنش با His85 و His244 از طریق پیوندهای هیدروژنی و انباشته شدن π-π در مقابل تنها یک برهمکنش محدود هیدروژنی با Met280 کمی بیشتر است. برای E-ε-viniferinversus E-resveratrol، به ترتیب. هر دو شباهت برای این دو استیل‌بنوئید قوی‌تر از مورد مشاهده‌شده برای اسید کوجیک (-5.7 کیلوکالری در مول [30])، و همچنین برای گلابیدین (-7.15 کیلوکالری در مول [31]) با استفاده از رویکرد مشابه داکینگ بود. در مقایسه با l-DOPA، این دو استیلبنوئید به یکدیگر متصل می شوندتیروزینازدر همان سایت، بنابراین مکانیسم بازدارندگی رقابتی آنها را تایید می کند [31]. وابستگی برای این دو استیلبنوئید در محدوده ای بود که برای l-DOPA مشاهده شد (یعنی 98/6- کیلوکالری در مول [31]).

نتایج نتایج سنجش آنزیمی قبلی را تأیید کرد، که در آن E-ε-viniferin یک مهارکننده تیروزیناز قوی‌تر از E-resveratrol بود.

تیروزینازاختلالات با افزایش سن پیشرفت می کنند و می توانند منجر به ملانوم بدخیم و همچنین اختلالات رنگدانه ای مانند کک و مک یا ملیسما شوند [17]. E-resveratrol و GCE غنی از E-e-viniferin یک جایگزین خوب به عنوان منبع طبیعی این استیل‌بنوئیدها برای پیشگیری از برخی بیماری‌های رنگدانه‌ای هستند.

2.5. فراهمی زیستی و پتانسیل نفوذپذیری پوست

شکل 6 خواص فیزیکوشیمیایی مهم اجزای اصلی GCE را نشان می دهد که فراهمی زیستی کلی و نفوذپذیری پوست آنها را تعیین می کند.

ارزیابی نفوذپذیری در نگاه اول توانایی نفوذ پوست یک مولکول را ارزیابی می کند. مناطق مرکزی صورتی در نمودارهای رادار شکل 6 محدوده بهینه را برای هر ویژگی نشان می دهد. لگاریتم ضریب تقسیم logP (لیپ دوستی) باید مقادیری بین −0.7 و به علاوه 5 بدست آورد. قطبیت (مساحت سطح قطبی توپولوژیکی، TPSA) باید بین 20 تا 130 A2 باشد، حلالیت (log S) نباید بیشتر از 6 باشد، اشباع (کسری از کربن در هیبریداسیون sp3) نباید کمتر از 0.25 باشد و انعطاف پذیری نباید بیشتر باشد. از 9 پیوند قابل چرخش [32]. بر اساس این محاسبات، ارزیابی شد که مولکول‌های GCE که به احتمال زیاد در بدن جذب می‌شوند، کاتچین و اپی‌کاتچین (با ویژگی‌های فیزیکوشیمیایی یکسان)، E-resveratrol، E-piceatannol و همچنین آمپلوپسین A هستند. این مولکول‌ها با اندازه مولکولی مناسب مشخص شدند. ، توزیع الکترون، قطبیت و ویژگی مولکولی. مولکول هایی که با وزن مولکولی بالاتر مانند E-miyabenol C، E-vitisin B، و همچنین هوپاپنول و ایزوهوپه فنل (با ویژگی های فیزیکوشیمیایی یکسان) مشخص می شوند، از نقطه نظر فیزیکوشیمیایی، قابل جذب هستند زیرا به سختی بر موانع فیزیکی مانند غلبه می کنند. غشاها و همچنین درم. E-ε-vinifera اکثر قوانین مورد نیاز برای نفوذپذیری خوب پوست را برآورده می کند. قطبیت، چربی دوستی، نامحلول بودن، انعطاف پذیری و اندازه مولکولی مولکول ها با معادلات ریاضی برآورد شد. شایان ذکر است این واقعیت است که محاسبات فقط روش‌های تخمینی برای نفوذپذیری پوست هستند و آزمایش‌های نفوذ پوستی برای تأیید پیش‌بینی‌ها مورد نیاز است.

در طول دهه‌های گذشته، مجموعه‌های قوانین مختلفی ایجاد شد که به تعریف پیش‌بینی‌های مناسب جذب دارو کمک کرد. محبوب ترین معیارها قانون پنج لیپینسکی است [33]، اما چندین رویکرد دیگر نیز در دسترس است [34-37]. جدول 2 اطلاعات مربوط به انطباق پلی فنول های GCE با قوانین فراهمی زیستی شناخته شده رایج را نشان می دهد: Lipinski (MW <5{12}}0، logp=""><4.15، تعداد="" اتم="" های="" nor="" o=""><10، تعداد="" گروه="" های="" n="" یا="" oh=""><5) [="" 33]،="" ghose="" (160=""><480، −0.4=""><5.6،40><130، 20=""><تعداد اتم‌ها=""><70) [34]،="" veber="" (تعداد="" پیوندهای="" قابل="" چرخش=""><10،>< 140)="" [35],="" egan="" (logp="" <="" 5.88,="" tpsa="" <="" 131.6)="" [36]="" and="" muegge="" (200="" <="" mw="" <="" 600,="" −2="" <="" logp="" <="" 5,="" tpsa="">< 150,="" numbers="" of="" rings="" <="" 7,="" number="" of="" carbons="" >="" 4,="" number="" of="" heteroatoms="" >="" 1,="" number="" of="" rotatable="" bonds="" <="" 15,="" nha="" <="" 10,="" nhd="" <="" 5)="">

بر اساس این محاسبات، می توان با احتمال نسبتاً بالایی مشخص کرد که کدام ساختارها به احتمال زیاد به سد پوستی نفوذ می کنند. پلی فنول های GCE که با MW بالاتر از 500 گرم در مول (هوپافنول، ایزوهوپه فنل، E-miyabenol C و E-vitisin B) مشخص می شوند، به طور همزمان بیش از حد چربی دوست هستند (logP> 5) و با توزیع نامناسب الکترون (TPSA > 140) و همچنین ویژگی های هیدروژنی مشخص می شوند. (NHD > 5 یا NHA > 10). علاوه بر این، حجم‌های مولکولی این مولکول‌ها می‌تواند جذب پوستی آن‌ها را محدود کند و از نظر فضایی، نقض پیوند مولکولی آن‌ها به‌علاوه توانایی آن‌ها را برای فعال بودن در ساختارهای پوست محدود می‌کند. چنین ترکیباتی، پس از کاربرد موضعی، به عنوان پسماند روی سطح باقی می مانند یا بسته به شرایط پوست، تنها به لایه های بیرونی لایه شاخی آبگریز نفوذ می کنند. خواص سد پوستی مبتنی بر دو لایه لیپیدی است. داروهای ترانس درمال موفق با آستانه های پارامتری حتی محدودتر از قانون پنج محدود شده اند [19]. بنابراین، محاسبات آماری جدید در دسترس، قوانین بسیار دقیقی را برای مسیرهای ترانس درمال مواد فعال توضیح می‌دهند. پایه عمدتاً بر روی پارامترهای فیزیکوشیمیایی آنها است. آستانه جدید برای داروهای ترانس درمال فعلی MW <335، nhd="" کمتر="" یا="" مساوی="" 2،="" nha="" کمتر="" یا="" مساوی="" 5،="" و="" logp=""><5 [19]="">

علیرغم ناتوانی آنها در غلبه بر سد لایه شاخی، استیل بنوئیدهای مولکولی بالا (تریمرها و تترامرهای رسوراترول) به دلیل فعالیت های مفید برای پوست همچنان مورد توجه قرار می گیرند. همانطور که قبلاً در بسیاری از مطالعات نشان داده شده است، این متابولیت ها خواص آنتی اکسیدانی قوی از خود نشان می دهند [38]، و به موازات آن، به دلیل خصوصیاتشان، با بخش بالایی از اجزای بین سلولی و سد محافظ چربی دوست پوست متمایز می شوند. در شرایط مضر و خشکی بیش از حد پوست، این پلی فنل ها می توانند نقش مهمی به عنوان نرم کننده های فعال با قابلیت بازسازی و آنتی اکسیدانی بر روی سطح پوست ایفا کنند [39].

با توجه به قوانین ذکر شده در بالا برای نفوذ پوست، قوی ترین کاندیدها برای مواد فعال آرایشی کاتچین، اپی کاتچین، E-piceatannol، E-resveratrol و E-e-vinifera هستند. محاسبات ما پیش بینی می کند که این پلی فنول ها می توانند بر موانع پوست غلبه کنند و عمل کنند. در ساختار درم، که به ویژه با توجه به فعالیت آنها برای عملکردهای آنزیمی پوست مهم است. توانایی تایید شده برای تعدیلتیروزینازو فعالیت sirtuin و پیش بینی خوب آنها برای نفوذ پوست به استیل بنوئیدهای کم مولکولی (مونومرها و دایمرهای رسوراترول) مانند E-resveratrol و E-e-vinifera اجازه می دهد تا به عنوان جوان کننده عمل کنند.سفید کردنعوامل علاوه بر این، فعالیت آنتی اکسیدانی بالای آنها اثرات چند سطحی را برای سلول های پوست تضمین می کند. GCE ترکیبی از پلی فنل ها هستند که فعالیت های بیولوژیکی مختلفی را نشان می دهند و با ویژگی های فیزیکی و شیمیایی متفاوت مشخص می شوند. بنابراین، عصاره ها اثرات درمانی چند جهته و همچنین محافظت موثر از پوست انسان را تضمین می کنند.

بنابراین، می توان ادعا کرد که GCE غنی از پلی فنل در درمان های مراقبت از پوست مفیدتر از استیل بنوئیدهای خالص کپسوله شده است [22]. آزمایش‌های بیشتر روی مدل‌های پوست همچنان مورد نیاز است تا پتانسیل GCE را به عنوان یک ماده طبیعی چند منظوره برای لوازم آرایشی پوستی سازگار با محیط زیست تأیید کند.

3. مواد و روشها

3.1. مواد شیمیایی و معرف

E-resveratrol و استانداردهای دیگر از Sigma-Aldrich (سنت لوئیس، MO، ایالات متحده آمریکا) خریداری شد. قارچتیروزینازمحلول و L-DOPA از سیگما آلدریچ (سنت لوئیس، MO، ایالات متحده آمریکا) به دست آمد. آب فوق خالص از یک سیستم تصفیه آب Millipore Milli-Q (Merck Millipore، شهر، آلمان) به دست آمد.

3.2. ماده ی گیاهی

نی انگور از پنج رقم منتخب (Villard Noir، Sauvignon، Savagnin، Riesling، و Magdeleine Noire des Charentes) در ژانویه 2016 در مخزن انگور INRA "Domaine de Vassal" (34340 Marseillan-Plage، فرانسه: http://www) برداشت شد. .1.montpellier.inra.fr/vassal). بیست و پنج ساقه انگور برای هر رقم پس از هرس پنج ساقه از پنج تاک مختلف برداشت شد. ساقه های انگور به طول 10 سانتی متر بریده شدند و به مدت 10 هفته در دمای 20 درجه سانتیگراد در تاریکی نگهداری شدند که امکان تجمع E-resveratrol و E-piceatannol پس از برداشت را فراهم کرد. سپس ساقه‌های انگور ابتدا با آسیاب تحلیلی سرد شده (Ika-Werke، Staufen، آلمان) و همچنین با آسیاب برش (Polymic PX-MFC 90 D، Kinematica AG، لوسرن، سوئیس) آسیاب شدند تا ذره‌ای به اندازه 1 میلی‌متر بدست آید. پودر لیوفیلیزه شد و تا زمان استخراج در دمای 20- درجه سانتیگراد نگهداری شد [41]. در مجموع، 20 گرم پودر خشک با 500 میلی لیتر مخلوط اتانول/آب (60/40؛ V/V) استخراج شد. نمونه ها به مدت 45 دقیقه در رفلاکس در دمای 83 درجه سانتیگراد استخراج و فیلتر شدند. سپس، سوپرناتانت ها با استفاده از یک Heidolph 94200rotavapor (Bio block، Schwabach، آلمان) همراه با یک پمپ خلاء (Vacuubrand PC500 series، Wertheim، آلمان) تبخیر شدند. عصاره‌های به‌دست‌آمده لیوفیلیزه شدند و GCE خشک شده برای سنجش‌های بعدی آزمایشگاهی در دسترس بود.

3.3. آنالیزهای HPLC

سیستم HPLC از یک پمپ خودکار Waters 717 plus، یک ردیاب آرایه دیود نوری Waters 996 و یک پمپ کنترل کننده Waters 600 (Waters, Milford, MA, USA) ساخته شده بود و توسط نرم افزار Empower 2 (Waters) کنترل می شد. میلفورد، MA، ایالات متحده آمریکا). ما جداسازی آنالیت را از طریق تزریق 20 میکرولیتر عصاره بر روی ستونی با ذرات 3 میکرومتر (250 × 4 میلی‌متر، Multospher 120 RP18HP؛ CS-Service، Langerwehe، آلمان) در دمای 24 ◦C به دست آوردیم. فاز متحرک از 0.1 درصد اسید فسفریک (حلال A) و استونیتریل (حلال B) ساخته شده است که در 0.5 میلی لیتر در دقیقه پمپ می شود. ما از یک گرادیان خطی استفاده کردیم که از 5 درصد B شروع شد و در 60 دقیقه به 72.5 درصد افزایش یافت. کمی سازی با استفاده از استاندارد خالص با استفاده از منحنی کالیبراسیون پنج نقطه ای (0-100 ppm) در حالت تشخیص Maxplot انجام شد. ایزوهوپی فنل با استفاده از منحنی کالیبراسیون هوپاپنول اندازه گیری شد.

3.4. فعال سازی سیرتوین

ارزیابی Sirtuin-activation (SIRT1) با استفاده از GCE در 50 میکروگرم بر میلی لیتر در مقایسه با 10 میکرومولار E-resveratrol خالص و E-e-viniferin (به عنوان فعال کننده) و نیکوتین آمید (به عنوان بازدارنده) انجام شد. فعالیت SIRT1 با استفاده از SIRT1 تعیین شد. کیت سنجش (Sigma-Aldrich، سنت لوئیس، MO، ایالات متحده آمریکا) با پیروی از دستورالعمل‌های سازنده و با استفاده از یک طیف‌سنج فلورسنت (Biorad VersaFluor، Marnes-la-Coquette، فرانسه) مجموعه‌ای با تحریک 340 نانومتر و طول موج‌های گسیل 430 نانومتر. فعالیت نسبی SIRT1 به عنوان یک درصد نسبی به کنترل مربوطه (افزودن همان حجم حلال استخراج) برای هر عصاره نشان داده شد.

3.5. مهار تیروزیناز

3.5.1. سنجش آنزیمی

سنجش مهار تیروزیناز همانطور که توسط Neely و همکارانش توصیف شد اندازه‌گیری شد. (2{8}}09) [42]. هر 1 میلی‌لیتری حاوی غلظت نهایی 100 میلی‌مولار سدیم فسفات (pH 5/6) و 2 میلی‌مولار L-DOPA بود. در نهایت 2/0 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر محلول تیروزیناز قارچ (سیگما آلدریچ) به مخلوط اضافه شد. شاهد با مقدار مساوی. حلال استخراج جایگزین عصاره، به طور معمول انجام شد. فرآیندهای واکنش با استفاده از یک میکروپلیت خوان (BioTek ELX800; BioTek Instruments Inc., Winooski, VT, USA) در طول موج 475 نانومتر ردیابی شدند. راتیروزینازاثر بازدارندگی به عنوان درصد مهار نسبت به کنترل مربوطه برای هر عصاره بیان شد. غلظت ترکیب استاندارد مورد استفاده در یک مطالعه 100 میکرومولار و غلظت عصاره های مورد آزمایش 50 میکروگرم بر میلی لیتر بود. آزمایش ها سه بار تکرار شد و میانگین نتایج با مقادیر انحراف استاندارد در شکل 3B آورده شده است.

سیستانچ بیان تیروزیناز را مهار می کند

3.5.2. تعیین IC50

برای فرض محدوده مقادیر بازدارنده مورد نیاز برای محاسبه مقدار IC50، از غلظت های مختلف E-resveratrol و E-e-viniferin استفاده شد. سنجش‌های مورد استفاده برای محاسبات در محدوده بازدارنده‌های 1 تا 100 میکرومولار تهیه شدند. در صورت تغییر قابل توجه در شکل منحنی فعالیت-زمان، نرخ ها بر اساس مناطق نرخ حالت پایدار محاسبه شدند. غلظت بازدارنده‌ای که باعث مهار 50 درصدی فعالیت تیروزیناز می‌شود، از درصد منحنی‌های بازدارنده فعالیت برون‌یابی شد [42]. آزمایش‌ها سه بار تکرار شد و میانگین مقادیر IC50 در شکل‌های 4A و 4B آورده شد.

3.6. اتصال داده ها برای اتصال E-resveratrol و E-ε-viniferin با تیروزیناز

شبیه سازی اتصال مولکولی E-resveratrol و E-ε-viniferin با نرم افزار Ligplot plus (موسسه بیوانفورماتیک اروپایی، کمبریج، انگلستان)، autodock Vina (مؤسسه تحقیقاتی Scripps، La Jolla، CA، USA) و Pymol v2.1.1 انجام شد. شرودینگر، نیویورک، نیویورک، ایالات متحده) برای پیش بینی ترکیب این لیگاندهای مولکولی در محل اتصال هدف مناسبتیروزیناز(PDB: 2Y9X).

3.7. فراهمی زیستی و پتانسیل نفوذپذیری پوست

پتانسیل شباهت دارویی و همچنین نفوذپذیری پوست، به عنوان عوامل حیاتی برای اثربخشی مولکول فعال، ممکن است به عنوان تعادل پیچیده ای از خواص فیزیکی و شیمیایی مختلف و ویژگی های ساختاری تعریف شود که تعیین می کند آیا مولکول مشابه داروهای شناخته شده است یا خیر. این ویژگی‌ها، عمدتاً آبگریزی، توزیع الکترونیکی، ویژگی‌های پیوند هیدروژنی، اندازه مولکول، انعطاف‌پذیری و وجود ویژگی‌های مختلف فارماکوفوریک، بر رفتار مولکول‌ها در موجود زنده تأثیر می‌گذارند، از جمله فراهمی زیستی، خواص انتقال، میل به پروتئین‌ها، واکنش‌پذیری، سمیت، متابولیک. ثبات و بسیاری دیگر [43]. معیارهای شمارش ساده (مانند محدودیت برای وزن مولکولی، logP، یا تعداد اهداکنندگان یا پذیرندگان پیوند هیدروژنی) نیز کاربرد نسبتاً محدودی دارند و فقط برای دور انداختن برخی از مولکول‌های فعال بالقوه از تحقیقات بیشتر مفید هستند [19]. مقادیر سطح مولکولی سطح قطبی (TPSA) برای همه ساختارها بر اساس روش منتشر شده توسط Ertl و همکاران محاسبه شد. [44] به عنوان مجموع سهم قطعات در کل مولکول. قطعات قطبی O- و N-مرکز نیز در نظر گرفته شدند. روشی برای محاسبه حجم مولکول و همچنین مقادیر لگاریتم ضریب تقسیم (log) با استفاده از SwissADME [32] توسعه داده شد. هندسه های مولکولی سه بعدی برای یک مجموعه آموزشی به طور کامل با روش نیمه تجربی AM1 بهینه شدند [45،46]. قانون پنج لیپینسکی بیان می‌کند که اکثر مولکول‌های «دارو مانند» دارای logP کمتر یا مساوی 5، وزن مولکولی کمتر یا مساوی 500، تعداد گیرنده‌های پیوند هیدروژنی کمتر یا مساوی 10، و تعداد اهداکنندگان پیوند هیدروژنی کمتر هستند. بیش از یا برابر با 5. مولکول هایی که بیش از یکی از این قوانین را نقض می کنند ممکن است دسترسی زیستی بسیار کم یا اصلاً نداشته باشند [33]. محاسبات پیش‌بینی فعالیت بیولوژیکی بر اساس آمار بیزی برای مقایسه ساختار لیگاندهای نماینده فعال روی هدف خاص با ساختار مولکول‌های غیرفعال و شناسایی ویژگی‌های زیرساخت (که به نوبه خود، ویژگی‌های فیزیکوشیمیایی را تعیین می‌کنند) معمولی برای مولکول‌های فعال است [47].

4. نتیجه گیری

GCE غنی شده با پلی فنول توانست SIRT1 را در سطوحی مشابه با 5 میکرومولار E-resveratrol یا E-e-viniferin فعال کند. پوستسفید کردنپتانسیل از طریقتیروزینازروش مهار نشان داد که ظرفیت GCE با E-resveratrol خالص و E-e-viniferin قابل مقایسه است. به خصوص Villard Noir و Riesling GCE می توانند به عنوان عوامل روشن کننده پوست مفید باشند و ممکن است در برابر لکه های تیره در محصولات آرایشی و بهداشتی استفاده شوند. علاوه بر این، شباهت دارویی اجزای GCE قابلیت‌های مختلفی را در نفوذ پوست نشان داد و اثربخشی کافی را در ساختارهای مختلف درم ایجاد کرد. فرآیندهای فیزیولوژیکی پوست که توسط این ترکیبات فعال پشتیبانی می‌شوند، عملکرد صحیح سد پوستی و همچنین بازیابی کارآمد بافت‌های پوست را تضمین می‌کنند. در نتیجه، کاربرد بالقوه GCE نه تنها برای صنعت، بلکه برای مصرف‌کنندگانی که به طور فزاینده‌ای به مواد طبیعی نیاز دارند، علاقه‌مند است.

منابع

1. Bonkowski، MS; Sinclair, DA کاهش پیری با طراحی: ظهور NAD plus و ترکیبات فعال کننده سیرتوئین. نات. کشیش مول. سلول بیول. 2016، 17، 679-690. [CrossRef]

2. Nunes، MA; رودریگز، اف. Oliveira، محصولات فرعی فرآوری انگور MBPP به عنوان مواد تشکیل دهنده فعال برای محصولات آرایشی و بهداشتی. در کتابچه راهنمای فرآوری های فرعی انگور: راه حل های پایدار. Elsevier Inc.: وین، اتریش، 2017؛ ص. 267-292. شابک 9780128098714.

3. پینیرو، ز. گوئررو، RF؛ فرناندز-مارین، MI; کانتوس-ویلار، ای. پالما، ام. استخراج استیل بنوئیدها به کمک اولتراسوند از ساقه انگور. جی. آگریک. مواد شیمیایی مواد غذایی 2013، 61، 12549-12556. [CrossRef]

4. Houillé، B. بسو، اس. دلانو، جی. اودین، ا. پاپون، ن. کلاستر، ام. سیمکین، ای جی. Guérin, L.;Courdavault, V.; Giglioli-Guivarc'H، N.; و همکاران ترکیب و توزیع خاص بافت نی انگور Stilbenoidsin تحت تأثیر فشار سفیدک پرزکی در تاکستان است. جی. آگریک. مواد شیمیایی مواد غذایی 2015، 63.[CrossRef]

5. لامبرت، سی. ریچارد، تی. رنوف، ای. بیسون، جی. Waffo-Téguo، P. بوردناو، ال. اولات، ن. Mérillon, J.-M.;Cluzet, S. تجزیه و تحلیل مقایسه ای استیل بنوئیدها در عصاهای ارقام Major Vitis vinifera L.. جی. آگریک. Food Chem.2013, 61, 11392–11399. [CrossRef] [PubMed]

6. چتین، ES; آلتینوز، دی. تارچان، ای. Göktürk Baydar, N. ترکیب شیمیایی چوب انگور. محصولات Ind. Crops Prod.2011, 34, 994-998. [CrossRef]

7. تورس، پی. آویلا، جی جی. De Vivar، AR; گارسیا، AM; مارین، جی سی. آراندا، ای. Céspedes، CL آنتی اکسیدان و فعالیت های تنظیم کننده رشد حشرات استیلبن ها و عصاره های Yucca periculosa. فیتوشیمی 2003،64، 463-473. [CrossRef]

8. Xue, YQ; دی، جی.ام. لو، ی. چنگ، کی جی. وی، ایکس. الیگومرهای شی، Z. رسوراترول برای پیشگیری و درمان سرطان. اکسید. پزشکی سلول. لانگف. 2014، 2014. [CrossRef]

9. جانگ، م. کای، ال. اودیانی، برو؛ کند شدن، KV; توماس، CF; بیچر، CWW; فونگ، HHS؛ Farnsworth، NR; Kinghorn، AD; مهتا، آر جی. و همکاران فعالیت شیمیایی پیشگیری کننده سرطان رسوراترول، یک محصول طبیعی مشتق شده از انگور. علوم 1997، 275، 218-220. [CrossRef]

10. آدریان، م. Jeandet، P. ونیو، جی. وستون، لس آنجلس؛ Bessis، R. فعالیت بیولوژیکی رسوراترول، یک ترکیب Stilbenic از انگور، در برابر Botrytis cinerea، عامل ایجاد کننده کپک خاکستری. جی. شیمی. Ecol. 1997،23، 1689-1702. [CrossRef]

11. لیو، اف. تسای، ی. تسای، اچ. Yu, H. اثرات ضد التهابی و حفاظتی ارگان رزوراترول در آسیب تروما-هموراژیک. Inflammation واسطه ها 2015، 2015، 38-42. [CrossRef]

12. مورل سلمی، ج. جولیا، ا. ویگر، سی. Vercauteren, J. یک تفاوت بزرگ جذب PVDF بین رسوراترول و ε-vinifera اجازه می دهد تا آنها را به طور کمی خالص کرده و خاصیت ضد تیروزیناز آنها را ارزیابی کنیم. Chromatographia 2014، 77، 957-961. [CrossRef] [PubMed]

13. هونیش، سی. اتو، ا. د ماتوس، AD; وینچنزی، اس. Ruzza، P. جداسازی یک مهارکننده تیروزیناز از آب انگور نارس: یک مطالعه اسپکتروفتومتری. مواد شیمیایی مواد غذایی 2019, 305, 125506. [CrossRef] [PubMed]

14. Skoczy ´nska، A.; بودزیز، ای. Trznadel-Grodzka، E. Rotsztejn، H. Melanin و lipofuscin به عنوان نشانه های پوستی. ارسال درماتولوژی و آلرگل. 2017، 34، 97-103. [CrossRef] [PubMed]

15. ذوالقدری، س. بهرامی، ع. حسن خان، MT; مونوز-مونوز، ج. گارسیا-مولینا، اف. گارسیا کانواس، اف. بررسی جامع Saboury، AAA در مورد مهارکننده‌های تیروزیناز. J. مهار آنزیم. پزشکی شیمی. 2019، 34، 279–309. [CrossRef]

16. Howitz، KT; Bitterman، KJ; کوهن، هی. Lamming، DW; لاوو، اس. چوب، JG; Zipkin، RE; چانگ، پ.؛ کیسیلوسکی، آ. ژانگ، LL; و همکاران فعال‌کننده‌های مولکولی کوچک سیرتوئین‌ها، ساکارومایسس سرویزیالیفسپان را افزایش می‌دهند. طبیعت 2003، 425، 191-196. [CrossRef]

17. عباسی، به. صدیقه، ع. تونگمونیتوم، دی. بوز، اس. یونس، م. گاروس، ال. Drouet, S.;Giglioli-Guivarc'h, N.; Hano، C. Isodon rugosus (Wall. ex Benth.) codd در کشت های آزمایشگاهی: استقرار، خصوصیات فیتوشیمیایی و فعالیت های آنتی اکسیدانی و ضد پیری در شرایط آزمایشگاهی. بین المللی جی. مول. علمی 2019، 20.[CrossRef]

18. مالینوفسکا، م. میروسلاو، بی. سیکورا، ای. اوگونوفسکی، جی. Wojtkiewicz، AM; سالنیک، ام. اریس، I. استرهای لوپئول جدید به عنوان مواد فعال در درمان آسیب پوستی. PLoS ONE 2019، 14، 1-15. [CrossRef]

19. چوی، YB; Prausnitz، MR قانون پنج برای راه های غیر خوراکی تحویل دارو: چشمی، استنشاقی و پوستی. فارم. Res. 2011، 28، 943-948. [CrossRef]

20. بیلت، ک. Dugé de Bernonville، T. اودین، ا. کوردو، وی. بروسو، اس. Giglioli-Guivarc'h، N.; Lanoue، A. درمان پس از برداشت بر روی بیومس چوب از مجموعه بزرگی از انواع انگور اروپایی: تأثیر بر انتخاب محصولات جانبی غنی از پلی فنل. ACS Sustain. شیمی. مهندسی.. ارسال شد.

21. بیلت، ک. هویله، بی. Dugé de Bernonville، T. بسو، اس. اودین، ا. کوردو، وی. دلانو، جی.؛ گورین، ال. کلاستر، ام. Giglioli-Guivarc'h، N.; و همکاران متابولومیک مزرعه ای ساقه Vitis vinifera L. بینش جدیدی را برای تمایز ژنوتیپ و ساختار متابولیسم پلی فنل ارائه می دهد. جلو. Plant Sci.2018, 9, 1-15. [CrossRef]

22. Stacchiotti، A. فاورو، جی. Rezzani، R. Resveratrol و SIRT1 Activators برای درمان پیری و بیماری های مرتبط با سن. در Resveratrol-افزودن عمر به سال، نه اضافه کردن سال به زندگی. IntechOpen: لندن، بریتانیا، 2019. [CrossRef]

23. مالک، س. Mohar, D. سیستم Sirtuin: جام مقدس رسوراترول؟ جی. کلین. انقضا قلب و عروق. 2012، 3، 216-219.[CrossRef]

24. فو، ج. جین، جی. Cichewicz، RH; Hageman، SA; الیس، TK; شیانگ، ال. پنگ، کیو. جیانگ، م. اربز، ن. هوتلینگ، ک. و همکاران.Trans-(-)-ε-vinifera سیرتوئین 3 میتوکندریایی (SIRT3) را افزایش می دهد، پروتئین کیناز فعال شده با AMP (AMPK) را فعال می کند و از سلول ها در مدل های بیماری هانتینگتون محافظت می کند. جی. بیول. شیمی. 2012، 287، 24460–24472. [CrossRef] [PubMed]

25. کوربی، جی. کونتی، وی. کومیچی، ک. مانزو، وی. فیلیپلی، ا. پالازو، ام. ویزاری، ف. داوینلی، اس. دی کوستانزو، آ.؛ اسکاپاگنینی، جی. و همکاران عصاره های گیاهی فنلی باعث تحریک فعالیت sirt1 و افزایش سطح آنتی اکسیدان در قلب و کبد خرگوش می شود. اکسید. پزشکی سلول. لانگف. 2018، 2018. [CrossRef] [PubMed]

26. وانگ، ی. لیانگ، ایکس. چن، ی. Zhao، X. غربالگری فعال کننده های SIRT1 از گیاهان دارویی به عنوان ترکیبات زیست فعال در برابر آسیب اکسیداتیو در عملکرد میتوکندری. اکسید. پزشکی سلول. لانگف. 2016، 2016، 1–10.[CrossRef]

27. گرتز، م. نگوین، GTT؛ فیشر، اف. سوئنکل، بی. شلیکر، سی. فرانزل، بی. توماشفسکی، جی. علاالدینی، ف.؛ بکر، سی. ولترز، دی. و همکاران مکانیزم مولکولی برای فعال سازی مستقیم سیرتوئین توسط رسوراترول. PLoS ONE2012، 7، 1-12. [CrossRef]

28. Lin, YS; چن، اچ جی. هوانگ، جی پی؛ لی، رایانه شخصی؛ تسای، CR; Hsu، TF; Huang, WY سینتیک فعالیت مهاری تیروزیناز با استفاده از عصاره برگ وینیفرا. Biomed Res. بین المللی 2017، 2017. [CrossRef]

29. Likhitwitayawuid، K. Stilbenes با فعالیت مهاری تیروزیناز. Curr. علمی 2008، 94، 44-52.

30. الله، س. پارک، ی. اکرام، م. لی، اس. پارک، سی. کانگ، دی. یانگ، جی. آکتر، جی. یون، اس. چون، پی. و همکاران طراحی، سنتز و اثر ضد ملانوژنی مشتقات سینامات. بیورگانیک پزشکی شیمی. 2018، 26، 5672–5681.[CrossRef]

31. چن، ج. یو، ایکس. هوانگ، Y. مکانیسم های مهاری گلابیدین بر تیروزیناز. اسپکتروشیم. Acta-Part A Mol.Biomol. Spectrosc. 2016، 168، 111-117. [CrossRef]

32. داینا، ع. میشیلین، او. Zoete, V. SwissADME: یک ابزار وب رایگان برای ارزیابی فارماکوکینتیک، شباهت دارویی و شیمی دارویی دوستی مولکول های کوچک. علمی Rep. 2017, 7, 1-13. [CrossRef]

33. لیپینسکی، کالیفرنیا; لومباردو، اف. Dominy، BW; رویکردهای تجربی و محاسباتی Feeney، PJ برای تخمین حلالیت و نفوذپذیری در تنظیمات کشف و توسعه دارو. Adv. دارو تحویل. Rev.2012, 64, 4-17. [CrossRef]

34. Ghose, AK; ویسواناتان، وی. Wendoloski, JJ رویکردی مبتنی بر دانش در طراحی کتابخانه‌های ترکیبی یا شیمی دارویی برای کشف دارو. 1. توصیف کیفی و کمی پایگاه‌های داده دارویی شناخته شده. جی. شانه. شیمی. 1999، 1، 55-68. [CrossRef] [PubMed]

35. Veber, DF; جانسون، اس آر. چنگ، هی. اسمیت، BR; بخش، KW; Kopple، KD خواص مولکولی که بر فراهمی زیستی خوراکی نامزدهای دارو تأثیر می گذارد. جی. مد. شیمی. 2002، 45، 2615-2623. [CrossRef] [PubMed]

36. ایگان، WJ; Merz، KM; بالدوین، جی جی پیش بینی جذب دارو با استفاده از آمار چند متغیره. جی. مد. Chem.2000, 43, 3867-3877. [CrossRef]

37. Muege, I.; Heald، SL; بریتلی، دی. معیارهای انتخاب ساده برای ماده شیمیایی دارو مانند. جی. مد. Chem.2001, 44, 1841-1846. [CrossRef]

38. سورال، ط. Vrchotová، N.; Tˇríska، J. بالیک، جی. هورنیک، ش. کورنووا، پی. Sýkora, J. روش های مختلف استخراج برای به دست آوردن استیلبن ها از نیشکر انگور Vitis vinifera L. Molecules 2015، 20، 6093-6112. [CrossRef]

39. Chen, CP; چن، سی سی; هوانگ، CW; Chang، YC ارزیابی خواص مولکولی درگیر در انتقال مولکول‌های کوچک در لایه شاخی: یک رابطه کمی ساختار-فعالیت برای نفوذپذیری پوست. Molecules 2018, 23. [CrossRef]

40. Houillé، B. پاپون، ن. بودسکوک، ال. بوردو، ای. بسو، اس. کوردو، وی. Enguehard-Gueifier, C.;Delanoue, G.; گورین، ال. بوچارا، ج.-پی. و همکاران فعالیت ضد قارچی مشتقات رسوراترول علیه گونه های کاندیدا. جی. نات. تولید 2014، 77، 1658-1662. [CrossRef]

41. بیلت، ک. هویله، بی. بروسو، اس. ملین، سی. اودین، ا. پاپون، ن. کوردو، وی. کاسترو، ام.؛ گیگلیولی-گویوارچ، ن. Lanoue, A. استرس مکانیکی به سرعت باعث ایجاد بیوسنتز E-resveratrol و E-piceatannol در نیشکرهای انگور می شود که به عنوان یک محصول فرعی تازه هرس شده ذخیره می شود. مواد شیمیایی مواد غذایی 2018، 240، 1022–1027.[CrossRef]

42. نیلی، ای. فریچ، جی. فولر، آ. ولف، جی. رایت، جی. Flurkey، W. تغییرات در مقادیر IC50 با خلوص تیروزیناز قارچ. بین المللی جی. مول. علمی 2009، 10، 3811-3823. [CrossRef]

43. میگنانی، س. رودریگز، جی. توماس، اچ. جلال، ر. سینگ، پی پی. ماژورال، جی پی؛ Vishwakarma، RA فیلترهای مشابه دارو در شیمی دارویی در طول فرآیند بهینه سازی ضربه و سرب: تا چه حد می توان آنها را ساده کرد؟ Drug Discov. امروز 2018، 23، 605–615. [CrossRef] [PubMed]

44. ارتل، ص. روده، بی. Selzer, P. محاسبه سریع سطح قطبی مولکولی به عنوان مجموع مشارکت های مبتنی بر قطعه و کاربرد آن در پیش بینی خواص انتقال دارو. جی. مد. شیمی. 2000، 43، 3714-3717. [CrossRef][PubMed]

45. Dewar, MJS; Zoebisch، EG; هیلی، EF; استوارت، JJP AM1: یک مدل مولکولی مکانیکی کوانتومی با هدف عمومی جدید. مربا. شیمی. Soc. 1985، 107، 3902-3909. [CrossRef]

46. ​​Rocha, GB; فریره، RO; سیماس، ع.م. استوارت، JJP RM1: پارامترسازی مجدد AM1 برای H، C، N، O، P، S، F، Cl، Br و IJ Comput. شیمی. 2006، 27، 1101-1111. [CrossRef]

47. روچتی، جی. گاتی، ام. باوارسکو، ال. لوسینی، L. متابولومیک غیر هدفمند برای بررسی ترکیب فنلی شراب های شاردونی از منشاء مختلف. جی. مواد غذایی. مقعدی 2018، 71، 87-93. [CrossRef]