چای سبز اپی گالوکاتچین-3-گالات (EGCG) با هدف قرار دادن پروتئین نادرست در کشف دارو برای بیماری های عصبی، قسمت 1

چکیده:

پتانسیل درمان بیماری‌های نورودژنراتیو (NDs) ترکیب فعال زیستی اصلی چای سبز، اپی گالوکاتچین-3-گالات (EGCG)، به خوبی مستند شده است. اکنون یافته‌های متعدد نشان می‌دهد که EGCG تا کردن و تجمع پروتئین را که یک علت شایع و مکانیسم پاتولوژیک در بسیاری از NDs است، هدف قرار می‌دهد.

در den letzten Jahren haben Forscher herausgefunden، dass Targeting-Proteine ​​möglicherweise an unserem Gedächtnis beteiligt sind. هدف‌گیری-پروتئین در داخل پروتئین موجود است. Daher ist das Verständnis der Beziehung zwischen gezielten Proteinen und dem Gedächtnis von großer Bedeutung für die eingehende Forschung zur Bildung des Gedächtnisses und zur Verbesserung des Gedächtnisses.

Untersuchungen zeigen، dass Anomalien in den Zielproteinen zu Problemen wie Gedächtnisstörungen und cognitivem Verfall führen können. Beispielsweise werden die Konzentrationen gezielter Proteine ​​im Gehirn von Alzheimer-Patienten erheblich erhöht، was sich wahrscheinlich auf die Verbindungen und die Übertragung zwischen Neuronen und damit auf dasundengiten. Andere Studien haben gzeigt، dass mäßig aktive Targeting-Proteine ​​dabei helfen، empfindliche neuronale Verbindungen zu fördern und das Gedächtnis und die cognitiven Fähigkeiten zu verbessern.

Wenn wir also unser Gedächtnis verbessern wollen, gibt es Möglichkeiten, einen moderaten Spiegel an gezielten Proteinen aufrechtzuerhalten. Halten Sie beispielsweise ein gewisses Maß an körperlicher Aktivität aufrecht, sorgen Sie für ausreichend Schlaf und Ernährung und führen Sie ein Training durch, um die cognitiven Fähigkeiten zu verbesser. Diese Methoden können uns dabei helfen، ein moderates Maß an gezielten Proteinen aufrechtzuerhalten und so unser Gedächtnis und unsere cognitiven Fähigkeiten zu fördern.

Kurz gesagt، die Beziehung zwischen gezielten Proteinen und dem Gedächtnis verdient unser tiefgreifendes Verständnis und unsere Erforschung. Wenn wir diesen Zusammenhang verstehen، können wir unser Gedächtnis und unsere cognitiven Fähigkeiten besser schützen und verbessern، was zu einem gesünderen، erfüllteren und glücklicheren Leben führt. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkungen hat, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche deserticola beruht auf den zahlreichen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

روی روش های بهبود حافظه کوتاه مدت بدانید

چندین مطالعه نشان داده‌اند که EGCG با پروتئین‌های تاشو نادرست مانند آمیلوئید بتا پپتید (A) که با بیماری آلزایمر (AD) مرتبط است و -سینوکلئین مرتبط با بیماری پارکینسون (PD) تعامل دارد.

تا به امروز، ND ها یک مشکل جدی بهداشت عمومی را تشکیل می دهند که باعث بار مالی برای سیستم های مراقبت های بهداشتی در سراسر جهان می شود. اگرچه درمان‌های فعلی تسکین علامتی را ارائه می‌دهند، اما پیشرفت این اختلالات ویرانگر را متوقف نمی‌کنند یا حتی آن را کند نمی‌کنند. بنابراین، نیاز فوری به تولید داروهای موثر برای این بیماری‌های صعب‌العلاج وجود دارد.

انتظار می رود که تا کردن اشتباه پروتئین می تواند به عنوان یک استراتژی درمانی برای بسیاری از ND ها عمل کند، زیرا تا کردن اشتباه پروتئین یکی از دلایل رایج تخریب عصبی است. در این زمینه، EGCG ممکن است فرصت‌های بالقوه بزرگی در کشف دارو برای NDs ارائه دهد.

بنابراین، این بررسی به طور انتقادی نقش EGCG در کشف داروی ND را مورد بحث قرار می دهد و اطلاعات به روز شده ای در مورد شواهد علمی ارائه می دهد که EGCG می تواند به طور بالقوه برای درمان بسیاری از این اختلالات مغزی کشنده مورد استفاده قرار گیرد.

کلمات کلیدی: محصولات طبیعی epigallocatechin-3-gallate; کاتچین؛ محافظ عصبی؛ ضد نورودژنراتیو؛ ضد آمیلوئیدوژن؛ پروتئین های اشتباه تا شده؛ آمیلوئید- ; سینوکلئین؛ بیماری آلزایمر؛ بیماری پارکینسون.

1. مقدمه

بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی (NDs) یک تهدید جهانی برای سلامت عمومی و بار مالی بزرگی برای سیستم‌های مراقبت‌های بهداشتی هستند، و نه به عنوان یک مشکل بزرگ برای جامعه و خانواده‌ها [1-3].

در حال حاضر هیچ درمان موثری برای NDs وجود ندارد و درمان‌های فعلی صرفاً علائم را کاهش می‌دهند. بنابراین، نیاز فوری به داروهای جدید، ایمن‌تر و مؤثرتر وجود دارد [4،5]. محصولات طبیعی (NPs) و پلی فارماکولوژی منحصر به فرد آنها مزایای قابل توجهی را برای کشف دارو، به ویژه برای درمان NDs چند عاملی و پیچیده فراهم می کند [6-9].

ترکیب طبیعی اپی گالوکاتچین-3-گالات (EGCG) به طور گسترده برای پتانسیل درمانی آن برای NDs مورد بررسی و مطالعه قرار گرفته است [10،11]. EGCG یک پلی فنول غذایی موجود در چای سبز با اثرات آنتی اکسیدانی و ضد التهابی قوی و توانایی تعدیل اهداف متعددی است که در پاتوژنز بسیاری از بیماری‌های مزمن از جمله سرطان، بیماری‌های قلبی عروقی، دیابت و NDs نقش دارند [12].

اثرات محافظت کننده عصبی EGCG برای چندین ND گزارش شده است، از جمله بیماری آلزایمر (AD) و بیماری پارکینسون (PD)، دو شایع ترین NDs [10،13].

پاتوژنز NDها در بسیاری از فرآیندهای اساسی مرتبط با اختلال عملکرد عصبی پیشرونده و مرگ، با تا زدن اشتباه پروتئین، استرس اکسیداتیو، آپوپتوز، و التهاب عصبی به عنوان برخی از آنها سهیم است [14،15].

در همین حال، EGCG یک حالت عملکرد چند هدفه دارد (شکل 1) و به طور هم افزایی در برابر تاخوردگی اشتباه پروتئین، استرس اکسیداتیو، آپوپتوز و التهاب عصبی عمل می کند. در واقع، اکنون مشخص شده است که نقش EGCG در مدیریت ND را می توان به خواص آنتی اکسیدانی، ضد التهابی، ضد آپوپتوز و ضد آمیلوئیدوژنیک آن نسبت داد [16].

مشخصه پاتولوژیک بسیاری از ND ها انباشته شدن توده های پروتئینی نادرست در مغز است [17،18]. تعداد فزاینده‌ای از شواهد نشان می‌دهد که هدف قرار دادن تا کردن پروتئین‌ها یک استراتژی امیدوارکننده برای جلوگیری از NDs است. تا کردن نادرست پروتئین و تجمع آنها از عوامل ایجاد کننده اصلی در تخریب عصبی هستند که مدولاسیون آنها را به یک هدف عملی برای پیشگیری از ND تبدیل می کند [17،19،20].

تاخوردگی نادرست پروتئین و در نتیجه خود پیوندی به الیگومرهای سمی و رسوبات آمیلوئید در حال حاضر عناصر اصلی علت طیف وسیعی از NDs، از جمله موارد بسیار شایع مانند AD و PD، و همچنین اختلالات نادرتر مانند بیماری‌های پریون در نظر گرفته می‌شوند [21- 23].

اگرچه هر ND با ناهنجاری هایی در چین خوردگی پروتئین متفاوت همراه است، مسیرهای مولکولی که منجر به تا شدن و تجمع نادرست می شوند، مشابه هستند. این یافته‌ها نشان می‌دهند که یک درمان رایج برای NDs ممکن است [24].

مطالعات نشان داده‌اند که EGCG می‌تواند با انواع پروتئین‌های مرتبط با تا شدن نادرست پروتئین، مانند A، tau، -synuclein (-syn)، transthyretin (TTR) و Huntingtin تعامل داشته باشد [25-28].

این بررسی به سهم تحقیقات EGCG در پیشرفت در کشف داروی بیماری‌های عصبی عصبی می‌پردازد. ما با خلاصه کردن داده‌های موجود مدل‌های ND درون سلولی و حیوانی که از نقش درمانی EGCG پشتیبانی می‌کنند، شروع می‌کنیم. سپس بر روی تا کردن اشتباه پروتئین به عنوان یکی از امیدوارکننده‌ترین اهداف برای درمان ND با استفاده از EGCG تمرکز می‌کنیم.

2. بیماری های عصبی

ND یکی از شایع ترین مشکلات سلامتی است که میلیون ها نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می دهد [29]. علاوه بر این، تعداد افراد مبتلا به NDs مانند AD و PDIS در حال افزایش است که تأثیر منفی بر خانواده ها، جوامع و سیستم های مراقبت های بهداشتی در سراسر جهان دارد [1،2].

این اختلالات تا حدی به دلیل افزایش جهانی امید به زندگی انسان، بسیار شایع می شوند، زیرا ND ها اختلالاتی وابسته به سن هستند [30،31]. در واقع، پیری عامل خطر اولیه برای اکثر ND ها است [32]. تأثیر این بیماری‌ها در دهه‌های آینده بیشتر خواهد شد زیرا انسان‌ها عمر طولانی‌تری دارند [31].

ND ها بیماری های مزمن شایعی هستند که معمولاً با از دست دادن پیش رونده عملکرد و مرگ نورون های مغز یا سیستم عصبی محیطی مشخص می شوند [15]. اگرچه ND ها در تظاهرات بالینی متفاوت هستند، اما آنها چندین مکانیسم پاتولوژیک مشترک دارند که با اهداف متعدد مشخص می شوند. فرآیندهای پاتوبیولوژیکی زیربنایی عمدتاً مشترک هستند، که بیشتر آنها شامل تشکیل رسوبات پروتئینی غیرطبیعی در شروع خود هستند و همگی یک الگوی مشترک و مشخصه انحطاط عصبی را در مناطق مرتبط آناتومیک یا عملکردی نشان می‌دهند [14].

این ایده که ND های مختلف دارای علت مشترک و مکانیسم پاتولوژیک هستند، پشتیبانی می کند که یک استراتژی درمانی مشترک برای این اختلالات ویرانگر ممکن است امکان پذیر باشد [24]. AD، PD، اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) و بیماری هانتینگتون (HD) تنها چند نمونه از NDs هستند. که واکنش های بیوشیمیایی مشابهی دارند که منجر به تخریب عصبی می شود [17،29،33].

شواهد گسترده نشان می‌دهد که پروتئین‌های تاخورده نادرست مانند A و tau inAD، -syn در PD، و پروتئین 43 متصل‌کننده به DNA TAR (TDP{3}}) در ALS در تشکیل، تجمع و رسوب توده‌های تاخورده نادرست سمی شرکت می‌کنند [34] -36]. علاوه بر این، تاخوردگی اشتباه پروتئین (جدول 1) یکی از علل اصلی شروع و پیشرفت NDs است [17،21].

همچنین پیشنهاد شده است که تولید بیش از حد گونه‌های اکسیژن فعال ممکن است نقش پیچیده‌ای در ترویج توسعه بیماری داشته باشد [38،39]. در چنین مواردی، تخریب عصبی ناشی از تولید بیش از حد رادیکال‌های آزاد ناشی از قطعات پروتئین‌های نامحلول و/یا تولید بیش از حد نابجا به دلیل تغییرات عملکردی در میتوکندری، تامین انرژی ناکافی، تولید واسطه‌های التهابی و تغییر دفاع آنتی‌اکسیدانی است. بنابراین، استرس اکسیداتیو به عنوان یک عامل کلیدی رایج در علت شناسی و پیشرفت این ND ها در نظر گرفته می شود [39،40].

رویدادهای تاخوردگی نادرست پروتئین می تواند یک پاسخ ایمنی بیش از حد را ایجاد کند که باعث التهاب عصبی می شود، که همچنین یک ویژگی مشترک NDs است [41].

فرض بر این است که آزاد شدن توده‌های پروتئینی از نورون‌ها، میکروگلیا را فعال می‌کند و باعث ایجاد یک پاسخ التهابی می‌شود که با آزادسازی واسطه‌های التهابی مشخص می‌شود، که به پیشرفت و شدت بیماری کمک می‌کند.

به عنوان مثال، در AD، فعال شدن گلیال توسط فاکتور هسته ای NF-k فعال، سنتز و آزادسازی سیتوکین های پیش التهابی شامل فاکتور نکروز تومور (TNF)-، اینترلوکین (IL)-1، IL-6، و IL{4}} که گیرنده های عصبی را با فعال شدن بیش از حد پروتئین کینازها تحت تأثیر قرار می دهند [41].

بنابراین، تخریب عصبی می تواند به عنوان یک نتیجه از چندین فرآیند مضر، از جمله تجمع پروتئین، استرس اکسیداتیو، و التهاب عصبی دیده شود که در نهایت منجر به از دست دادن عملکردهای عصبی و اختلالات شناختی می شود [17،39،41].

از آنجایی که NDها بیماری‌های چند عاملی مرتبط با ویژگی‌های پاتوفیزیولوژیکی پیچیده و فعل و انفعالات پیچیده با تعداد زیادی ژن و پروتئین هستند، هنوز هیچ درمان دارویی مؤثری برای این شرایط وجود ندارد [42،43]. بعید است که هدف قرار دادن یک تغییر واحد در درمان تخریب عصبی مؤثر باشد. زیرا تغییرات متعددی در توسعه ND ها رخ می دهد.

با توجه به این نمایه چند عاملی، ND ها نیاز به یک رویکرد درمانی چند هدف دارند، و تحقیقات فعلی در حال بررسی داروهای چند هدفی هستند که می توانند بیش از یک رویداد را به طور همزمان بررسی کنند [44-47].

2.1. بیماری آلزایمر

AD شایع ترین ND در سراسر جهان و همچنین شایع ترین علت ابتلا به زوال عقل در بیماران مسن است [2،3]. در سال 2019، AD و سایر اشکال زوال عقل توسط سازمان بهداشت جهانی (WHO) به عنوان هفتمین علت شایع مرگ و میر در جهان رتبه بندی شدند [48].

تا به امروز، تنها پنج دارو (تاکرین، دونپزیل، ریواستیگمین، گالانتامین و ممانتین) توسط FDA برای درمان AD تایید شده است. این بیماری در حال حاضر غیر قابل درمان است و داروهای موجود فقط علائم را مدیریت می کنند و عوارض جانبی شدیدی را نشان می دهند [42،49،50].

این داروها بر اساس یک استراتژی تک هدف هستند و بر بازگرداندن هموستاز انتقال دهنده عصبی تمرکز دارند. یافتن درمان های اصلاح کننده بیماری AD همچنان یک نیاز فوری و غیر بالینی است [5،51].

از زمان تایید ممانتین در سال 2003، اولین دارویی که برای AD تایید شد، الیگوساکارید مشتق شده از آمارین، الیگومانات سدیم بود. با یک حالت عمل مربوط به میکروبیوتای روده و التهاب عصبی، این ترکیب اخیر در سال 2019 در چین برای درمان بیماری AD خفیف تا متوسط ​​برای بهبود عملکرد شناختی تایید شد [52،53].

AD یک بیماری چند عاملی است که با تجمع پیشرونده فیبرهای A و پروتئین‌های تاو غیرطبیعی به ترتیب در فضاهای خارج سلولی و نورون‌ها، همراه با از دست دادن نورون و سیناپس در چندین ناحیه مغز، به ویژه در قشر فرونتال و هیپوکامپ مشخص می‌شود [54،55].

پروتئین های A (A 40 و A 42 با 40 و 42 اسیدهای آمینه) و تاو (352 تا 421 اسید آمینه) به عنوان پروتئین های کلیدی تاشو اشتباه در پس از میلاد شناسایی شده اند [56،57]. در سطح میکروسکوپی، مغز بیماران AD با حضور همزمان دو دسته از ساختارهای غیر طبیعی مشخص می شود: پلاک های آمیلوئید خارج سلولی و گره های نوروفیبریلری داخل عصبی (NFTs).

هر دو ساختار از رشته های بسیار نامحلول و فشرده ساخته شده اند. بلوک های ساختمانی محلول متمایز این ساختارها را تشکیل می دهند: یک پپتید برای پلاک ها و تاو برای NFT ها [56].

پلاک های پیری و NFT ها به عنوان دو علامت اصلی آسیب شناسی عصبی بیماری AD [58-60] شناخته می شوند. به عنوان جزء اصلی پلاک های پیری، پپتید A به عنوان یک عامل مهم در زمینه اختلال عملکرد عصبی و سیناپسی در پیشرفت AD در نظر گرفته می شود [61].

از این رو، فرضیه آمیلوئید A را به عنوان علت اصلی AD پیشنهاد می‌کند و نشان می‌دهد که علائم بالینی مانند از دست دادن حافظه و زوال شناختی ناشی از تا زدن نادرست پروتئین A خارج سلولی در پلاک‌های پیری و همچنین رسوب داخل سلولی پروتئین تاو اشتباه تا شده است [61-63] در این زمینه، A به عنوان یک هدف درمانی امیدوارکننده در تلاش برای ایجاد یک درمان اصلاح کننده بیماری برای AD ظاهر شده است.

اکثر داروهای آزمایش شده برای AD در 20 سال گذشته تجمع A را با تمرکز بر کاهش سطوح مونومرهای A، الیگومرها، سنگدانه ها و پلاک ها با استفاده از ترکیباتی که باعث کاهش تولید، تضاد تجمع یا افزایش پاکسازی مغزی A می شوند، هدف قرار داده اند. مهارکننده‌های آنزیم جداکننده پیش‌پروتئین آمیلوئید 1 (BACE{3}}) و آنتی‌بادی‌های ضد A [64-66].

علیرغم تعداد زیادی از داروهای ضد A که وارد توسعه بالینی می شوند و هزینه های هنگفتی برای آزمایشات بزرگ و پیچیده، این داروها تاکنون نتوانسته اند مزایای بالینی را برای AD نشان دهند [65].

بنابراین، پیشنهاد شده است که شکست در کشف دارو در AD نشان دهنده درک ناقص مکانیسم های بیماری است. از آنجایی که A نقش فیزیولوژیکی دارد، برخی از داروهای ضد A که تولید A "نوپای" را مهار می‌کنند، مانند - Secretase و BACEinhibitors، احتمالاً به دلیل اثرات غیرهدف، زوال شناختی را تسریع می‌کنند.

حدس زده می شود که با هدف قرار دادن الیگومرهای A، سمی ترین گونه های مولکولی، با نتایج دلگرم کننده از آنتی بادی های مونوکلونال علیه این الیگومرها، می توان به نتایج مطلوب تری دست یافت [66-69].

به طور قابل‌توجهی، تغییری از تمرکز اولیه بر روی پلاک‌های آمیلوئید به دیدگاه امروزی‌تر مبنی بر این که نارسایی حافظه در AD ناشی از الیگومرسنج Aß محلول کوچک به‌عنوان سیناپتوتوکسین‌ها است که منجر به اختلال شناختی می‌شود، ایجاد شده است [70].

بر اساس یافته‌های اخیر، الیگومرهای A با فعال کردن گیرنده‌های پیش التهابی اینترلوکین-1 (IL{2}}) که واسطه تغییر سطح پروتئین‌های شکافت/ همجوشی میتوکندری است، نقش کلیدی در التهاب مغز AD ایفا می‌کنند. اختلال حافظه [71].

2.2. بیماری پارکینسون

PD به عنوان دومین ND شایع در جهان پس از AD در نظر گرفته می شود [1,72]. تخمین زده شده است که بار جهانی PD در سراسر جهان از سال 1990 تا 2015 به دلیل پیری جمعیت بیش از دو برابر شده است، با کمک بالقوه طولانی مدت بیماری و عوامل محیطی [1]. مطالعات انجام شده در این منطقه عوامل خطر محیطی و ژنتیکی را در پاتوژنز PD دخیل دانسته اند [73].

عوامل خطر محیطی عبارتند از آفت کش ها و آلودگی هوای محیط [74-77]. PD یک ND پیشرونده است که با از دست دادن انتخابی نورون های دوپامینرژیک در جسم سیاه پارس فشرده، واقع در عقده های قاعده ای مغز، مشخص می شود که منجر به کمبود دوپامین در این مغز می شود. اندام [78-80].

از دست دادن سلول‌های دوپامینرژیک باعث علائم و نشانه‌های بالینی مانند برادی‌کینزی، سفتی، بی‌ثباتی وضعیتی و لرزش می‌شود. هنوز توسط چندین عوارض جانبی محدود شده اند [81].

اکثر داروهای فعلی برای استفاده بالینی در نیمه دوم قرن بیستم تأیید شدند، با توسعه داروهای جدید از زمان تأیید FDA برای لوودوپا در سال 1970 به کندی پیش رفت.

لوودوپا علیرغم عوارض طولانی مدتش، موثرترین دارو درمانی برای علائم حرکتی PD باقی می ماند [82-84]. مشخصه پاتولوژیک PD وجود اجسام لویی در نورون های دوپامینرژیک در مغز بیماران مبتلا است و -syn اشتباه شناخته شده است. جزء اصلی اجسام لویی [85-88] باشد.

اگرچه تشکیل فیبریل‌های آمیلوئید توسط تجمع نقش اصلی در پاتوژنز PD ایفا می‌کند، اخیراً نشان داده شده است که تشکیل اجسام Lewy - به جای فیبریل‌ها - یکی از محرک‌های اصلی تخریب عصبی با ایجاد اختلال در عملکرد سلولی و القای اختلالات سیناپسی است. و همچنین آسیب و نقص میتوکندری [89].

چندین مطالعه نشان داده اند که الیگومرهای -syn علت اصلی سمیت عصبی هستند و نقش مهمی در PD دارند، شبیه به الیگومرهای A در AD [90].

شواهد ظهور نشان می‌دهد که الیگومرهای کوچک محلول -syn سمی‌ترین گونه‌ها در بین شکل‌های دانه‌های -syn هستند و اندازه و ویژگی‌های ساختاری توپولوژیکی عوامل مهمی برای سمیت ناشی از الیگومر هستند که شامل تعامل با سلول‌های ارگلیال هر یک از نورون‌ها می‌شوند [91].

2.3. کشف داروی تخریب کننده عصبی

اکثر ND ها، از جمله AD، PD، HD، و ALS، اساساً تا به امروز غیرقابل درمان باقی مانده اند. همانطور که قبلاً ذکر شد، درمان فعلی فقط علائم را کاهش می دهد اما نمی تواند پیشرفت بیماری را متوقف کند و نیاز فوری به استراتژی های درمانی مؤثرتر را برجسته می کند [4،5] .

موانع توسعه داروهای جدید برای ND ها شامل درک ناقص از بیولوژی این اختلالات چند عاملی، وجود یک سد خونی مغزی (BBB) ​​که جریان مولکول ها را به مغز محدود می کند، و فقدان مدل های حیوانی مرتبط بالینی است. برای آزمایش داروهای جدید [92]. اگرچه ND ها از نظر پاتولوژیک با تجمع پروتئین های تاخورده شده مخصوص بیماری و تغییرات در پاسخ های استرس سلولی مشخص می شوند، محققان تقریباً به طور انحصاری بر کاهش بار پروتئین اشتباه تا شده (به ویژه A در توسعه دارو برای AD) متمرکز هستند. با این حال، نتایج ناامید کننده بوده است [50،93].

با توجه به میزان موفقیت کم کشف داروی ND، یک تغییر پارادایم برای استراتژی‌های نوآورانه توسعه دارو مورد نیاز بود [94]. درمان‌های جدیدی پیشنهاد شده‌اند، از جمله درمان‌هایی که پاسخ‌های استرس عمومی مختلف و اقدامات پیشگیرانه را هدف قرار می‌دهند که محرک‌های پروتئینی اشتباه تا شده، سمیت آن‌ها و گسترش دانه‌ها را هدف قرار می‌دهند، که ممکن است نویدبخش مدیریت آینده این بیماری‌ها باشد [93].

در نهایت، الگوی کشف داروی NDs به تدریج از طراحی داروهای انتخابی که یک مسیر پاتوفیزیولوژیک منفرد را هدف قرار می دهند، به سمت توسعه عوامل چند هدف هدایت شده در مسیرهای پاتوفیزیولوژیکی پیچیده بیماری ها تغییر کرده است [44-47].

در واقع، پیچیدگی و علل متعدد NDs، دستیابی به اثرات درمانی مطلوب با استفاده از داروهای تک هدف را چالش برانگیز می کند. بنابراین، لیگاندهای چند هدف هدایت شده در سال های اخیر به عنوان یک استراتژی قدرتمند برای توسعه درمان های بالقوه برای ND ها ظاهر شده اند [95-97].

نانوذرات با فعالیت‌های بیولوژیکی متعدد که می‌توانند بر تغییرات پاتوفیزیولوژیک مغز که به توسعه و پیشرفت ND کمک می‌کنند تأثیر بگذارند، در کشف داروی ضد نورودژنراتیو مورد توجه ویژه‌ای هستند [98].

2.4. محصولات طبیعی در برابر تخریب عصبی

استفاده از داروهای گیاهی در سراسر جهان در حال گسترش است و بسیاری از مردم اکنون برای درمان و پیشگیری از طیف گسترده ای از آسیب شناسی ها به گیاه پزشکی متوسل می شوند [99]. بسیاری از گیاهان دارویی و NP های آنها به عنوان قادر به کاهش علائم NDs از جمله AD گزارش شده اند. و PD [100-105]. از نظر تاریخی، NP ها که مهم ترین منابع دارو هستند نیز ممکن است برای درمان ND ها نویدبخش باشند [106,107].

چندین گیاه دارویی حاوی اجزای فعالی هستند که دارای اثر آنتی اکسیدانی هستند [108،109]. داده‌های فراوان در ادبیات نشان می‌دهد که NP‌های رژیمی موجود در میوه‌ها و سبزیجات آنتی‌اکسیدان‌های قدرتمندی هستند که مزایای سلامتی را در برابر چندین NDهای ناشی از استرس اکسیداتیو از جمله AD ارائه می‌کنند [110,111].

بسیاری از این نانوذرات دارای خواص آنتی اکسیدانی قابل توجهی هستند و عمدتاً با از بین بردن گونه های رادیکال آزاد عمل می کنند [109,112]. از آنجایی که استرس اکسیداتیو برای مدت طولانی با تخریب عصبی مرتبط بوده است، افزایش قابل توجهی در علاقه به یافتن ترکیبات طبیعی و مصنوعی با اثرات آنتی اکسیدانی و ضد التهابی وجود داشته است. نامزدهای دارویی امیدوار کننده برای درمان NDs [113].

در سال‌های اخیر، چندین آنتی‌اکسیدان طبیعی برای اثر واقعی یا احتمالی مفیدشان در برابر استرس اکسیداتیو مورد بهره‌برداری قرار گرفته‌اند، از جمله فلاونوئیدها و پلی‌فنول‌ها [114,115]. به همین ترتیب، پلی‌فنول‌های آنتی‌اکسیدان مشتق شده از گیاه به دلیل پتانسیل آن‌ها برای جلوگیری از استرس اکسیداتیو مورد توجه تحقیقات قرار گرفته‌اند. .

چندین فیتوکمیکال غذایی با خواص آنتی اکسیدانی شناخته شده و اثرات ضد آمیلوئیدوژنیک به دلیل اثرات مفید بالقوه آنها، از جمله کورکومین، رزوراترول و کاتچین های چای سبز مانند EGCG مورد بررسی قرار گرفته اند [111].

به طور خاص، کاتچین های چای سبز به دلیل داشتن مجموعه ای متنوع از اعمال فیزیولوژیکی، که شامل اثرات آنتی اکسیدانی قوی است، به عنوان دارای اثرات محافظتی بالقوه در برابر ND ها برجسته شده است [116,117].

قابل ذکر است، به دلیل طیف گسترده فعالیت های دارویی و بیولوژیکی، NP ها جایگزین های امیدوارکننده ای برای درمان تخریب عصبی در نظر گرفته می شوند زیرا ممکن است در توسعه و کشف داروی ND نقش داشته باشند [118-121].

NP ها یک استخر امیدوارکننده برای کشف داربست هایی با تنوع ساختاری بالا و فعالیت های زیستی مختلف هستند که می توانند به طور مستقیم توسعه یابند یا به عنوان نقطه شروع برای بهینه سازی در داروهای جدید استفاده شوند [122].

بسیاری از این NP ها به عنوان ترکیبات چند هدفه شناخته می شوند زیرا مسیرهای متعددی را در سطح مولکولی تغییر می دهند و آنها را به گزینه های درمانی ایده آل برای بیماری های چند عاملی و پیچیده مانند NDs تبدیل می کنند. مکانیسم‌های اصلی که NPها از طریق آن اثرات محافظتی عصبی خود را اعمال می‌کنند شامل فعالیت‌های آنتی‌اکسیدانی، ضد التهابی، ضد ترومبوتیک، ضد آپوپتوز و نوروتروفیک و همچنین مهار استیل کولین استراز و مونوآمین اکسیداز می‌شود [123].

در میان NP های محافظ عصبی، مولکول های فنولی از اهمیت ویژه ای برخوردار هستند زیرا اکثر آنها می توانند تجمع آمیلوئید و استرس اکسیداتیو را هدف قرار دهند، همانطور که توسط مطالعات متعدد با ترکیبات فنلی مانند EGCG، کورکومین، رسوراترول، کورستین و اولئوروپئین تایید شده است [123-126]. شواهدی نیز وجود دارد. برخی از این NP ها سمیت عصبی سمی ترین گونه های سمی را سرکوب می کنند [127-131].

در نهایت، هدف قرار دادن اشتباه تا کردن پروتئین با NP های مختلف به عنوان یکی از امیدوارکننده ترین استراتژی های درمانی در برابر ND ها شناخته شده است، زیرا بسیاری از ND ها شامل تا کردن اشتباه و تجمع پروتئین های خاص در گونه های غیر طبیعی و سمی هستند [125,132].

بنابراین، استفاده از مولکول‌های کوچک برای متوقف کردن، کند کردن یا معکوس کردن فرآیند تا کردن نادرست پروتئین و تجمع ممکن است یک رویکرد ارزشمند برای کاهش تخریب عصبی باشد [17،20].

با توجه به مکانیسم‌های مولکولی که نانوذرات پروتئین‌های تا شده اشتباه را هدف قرار می‌دهند، این احتمال وجود دارد که آنها با فعل و انفعالات الکترواستاتیک و آبگریز تداخل داشته باشند که باعث تثبیت صفحات به دلیل ایجاد برهمکنش‌های بین مولکولی با زنجیره جانبی یا بقایای ستون فقرات پروتئین می‌شود.

این برهمکنش های بین مولکولی ممکن است کووالانسی و غیرکووالانسی مانند پیوند هیدروژنی، برهمکنش های π-π، یا برهمکنش های بار-بار باشد [132].

For more information:1950477648nn@gmail.com