وابستگی انرژی GTP در اندوسیتوز و اتوفاژی در پیری مغز و بیماری آلزایمر

خلاصه

افزایش علاقه به پیری وبیماری آلزایمراختلالات مربوط به (AD) در اتوفاژی در مغز سؤالات مهمی در مورد تنظیم و درمان ایجاد می کند. از آنجایی که بسیاری از مراحل در اندوسیتوز و اتوفاژی به GTPases بستگی دارد، اندازه گیری های جدیدی از سطوح GTP سلولی برایارزیابی تنظیم انرژی در پیری و AD. توسعه اخیر حسگرهای نسبت‌سنجی GTP (GEVALS) و یافته‌ها مبنی بر اینکه سطوح GTP در داخل سلول‌ها همگن نیستند، افزایش یافته است.مسائل جدید تنظیم GTPasesبا در دسترس بودن محلی GTP. در این بررسی، ما را برجسته می کنیممتابولیسم GTPدر رابطه با Rab GTPases که در تشکیل اندوزوم‌های اولیه، اندوزوم‌های دیررس، و حمل‌ونقل لیزوزومی برای اجرای تخریب اتوفاژیک محموله‌های آسیب‌دیده نقش دارند. GTPase های خاص ماکرواتوفاژی (میتوفاژی)، میکرواتوفاژی و اتوفاژی با واسطه چاپرون (CMA) را کنترل می کنند. با استنباط، سطوح GTP محلی اتوفاژی را کنترل می کند، اگر بیش از حد نباشد. سطوح کنترل اضافی توسط حالت ردوکس سلول، از جمله درگیری تیوردوکسین اعمال می شود. در طول این بررسی، ما بر این موضوع تاکید می کنیمتغییرات مرتبط با سنکه می تواندبه کسری در GTP و AD کمک می کند. ما با چشم انداز افزایش سطح GTP و معکوس کردن تغییرات اکسیداتیو اکسیداتیو مرتبط با سن برای بازگرداندن اتوفاژی نتیجه می گیریم. بنابراین، سطوح GTP می تواند GTPازهای متعددی را که در اندوسیتوز، اتوفاژی و قاچاق تاولی دخیل هستند، تنظیم کند. در سالمندی، سازگاری متابولیک با یک سبک زندگی بی تحرک می تواند عملکرد میتوکندری را مختل کند که باعث تولید GTP و انرژی ردوکس کمتر برای مدیریت سالم آمیلوئید وپروتئوستاز تاو, عملکرد سیناپسی، والتهاب.

کلمات کلیدی GTP · انرژی · اتوفاژی · میتوفاژی ·اندوسیتوز· لیزوزوم ها ·آلزایمر · سالخورده

برای دریافت گیاه گیاهی سیستانه برای بیماری ضد آلزایمر اینجا را کلیک کنید

GTP، ارز دیگر انرژی، در پیری و پس از میلاد

سنتز مولکول های پرانرژی ATP و GTP هر دو به حالت اکسیداسیون و کاهش NAD به علاوه /NADH و غلظت کافی آنها بستگی دارد. سنتز ATP از گلیکولیز در درجه اول توسط قدرت اکسیداتیو NAD به علاوه بر کاهش قندها انجام می شود. سنتز ATP توسط فسفوریلاسیون اکسیداتیو در میتوکندری توسط تولید NADH در چرخه TCA برای کاهش پیروات، گلیسرول یا اسیدهای چرب با اکسیژن به عنوان گیرنده الکترون پایانی در زنجیره انتقال الکترون انجام می‌شود. مطالعات بدون برچسب ما در نورون‌های هیپوکامپ موش یا موش زنده نشان‌دهنده کاهش NAD و NADH مرتبط با سن است که می‌تواند سنتز ATP و GTP را مختل کند [1-4]. این کاهش بیشتر در نورون‌های موش‌های حامل ژن‌های بتا آمیلوئید و تاو انسانی تشدید شد. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل پس از مرگ آنزیم‌های چرخه TCA تا 40 درصد اختلال در آنزیم‌های چرخه TCA از مغز AD در مقایسه با گروه کنترل همسان با سن نشان داد [5]. بنابراین، کاهش انرژی مرتبط با سن NAD plus و NADH در بالای اختلال میتوکندریایی مرتبط با AD در فعالیت آنزیم‌های TCA می‌تواند به صورت موضعی بر سطوح ATP و GTP تأثیر بگذارد، حتی اگر غلظت عمده آنها به حداقل برسد.

انرژی موجود از هیدرولیز GTP مانند هیدرولیز ATP است، اما GTP به دلیل انتخاب آنزیم های خاص برای اهداف متفاوتی نسبت به ATP استفاده می شود. غلظت GTP در سلول ها به طور متوسط ​​ده برابر کمتر از ATP میلی مولار است. GTP تنظیم کننده اصلی فرآیندهای سلولی وابسته به انرژی متعدد سنتز پروتئین و قاچاق تاولی است که شامل اندوسیتوز و اتوفاژی می شود. غلظت کل تخمینی GTP سلولی در سلول‌های پستانداران در محدوده 250-700 میکرومولار است [6]، اما GTP آزاد در برآمدگی‌های سلول سرطانی نزدیک‌تر به 30 میکرومولار است [7]. پروتئین‌های اصلی که توسط GTP تغذیه می‌شوند شامل دینامین‌ها برای شکافت و همجوشی غشا، GTPaseهای تنظیم‌کننده کوچک و میکروتوبول‌ها به شرح زیر است. علاوه بر سنتز جدید از اینوزین توسط IDMPH2 و گزانتوزین توسط GMPS، منابع سلولی GTP عمدتاً نوکلئوزید دی فسفات کینازهای موضعی (NDPKs) از ژن های غیر متاستاتیک (NME؛ گاهی اوقات NM23 نامیده می شود) هستند که ATP را به GTP تبدیل می کنند [8]. حداقل ده عضو از خانواده ژن NME وجود دارد اما تنها چهار عضو اول دارای فعالیت نوکلئوزیدی دی فسفات کیناز هستند. بر اساس اطلس مغز آلن، NME1 تا 4 به شدت و به طور انتخابی در هیپوکامپ موش و انسان بیان می شود که در آن حافظه در AD مختل می شود. NME1-3 سیتوپلاسمی هستند، در حالی که NME4 میتوکندری است. از آنجایی که هر دو فرآیند متمایز اندوسیتوز و اتوفاژی در پیری و AD تحت تأثیر قرار می‌گیرند، ما فرض می‌کنیم که تغییرات بالادست بر هر دو تأثیر می‌گذارد، احتمالاً پیامدهای مربوط به سن و AD محدود کردن سطوح GTP در این عملکردهای حیاتی آمیلوئید.

اندازه گیری سطوح GTP

اگرچه GTP چندین فرآیند حیاتی را برای بقای سلولی تنظیم می کند، اندازه گیری سطح GTP در سلول زنده تحت شرایط فیزیولوژیکی و پاتولوژیک به دلیل گردش بالا و وجود حالت آزاد و متصل به پروتئین دشوار است. Bianchi-Smira glia et al. [9] یک حسگر ژنتیکی رمزگذاری شده جدید GTP (GEVAL) را بر اساس یک پروتئین فلورسنت زرد که تغییرات نسبت سنجی در غلظت بدون GTP و GTP را در شرایط in vitro و in vivo تشخیص می دهد، توصیف کرد. اخیراً، همان گروه مکانیسمی را برای تنظیم GTPase Rac1 در تهاجم سلولی توسط یک رده سلولی ملانوم انسانی که توسط تولید GTP محلی هدایت می‌شود، گزارش کرده و روش‌شناسی خود را بررسی کرده است [10]. همانطور که در این بررسی خواهیم دید، GTP نقش مهمی در طول اندوسیتوز و اتوفاژی مربوط به پردازش آمیلوئید ایفا می کند. در حال حاضر، ما در حال مطالعه تغییرات GTP مرتبط با سن در پردازش A در کشت های اولیه نورون های هیپوکامپ از موش تراریخته سه گانه 3xTg-AD و تأثیر آن بر تغییرات در اتوفاژی هستیم. شکل 1 نتایج اولیه انتقال GEVAL530 به نورون های بالغ اولیه را از این مدل موش AD در مقایسه با نورون های موش غیرتراریخته نشان می دهد. همانطور که توسط Bianchi-Smiraglia و همکاران مشاهده شد. [7]، ما شاهد توزیع غیر یکنواخت GTP در فرآیندها و لبه‌های سوما در هنگام اندازه‌گیری GTP آزاد هستیم (شکل 1Aa)، با سطوح GTP آزاد کمتر در نورون‌های 3xTg-AD (شکل 1Ac). همانطور که در بخش 10 توضیح داده شد، پیش تیمار این نورون ها با یک پیش ساز NAD پلاس، نیکوتین آمید، سطح GTP آزاد را افزایش داد (شکل 1Ab, d). 530-μM Kd برای GEVAL530 مورد استفاده در این آزمایش‌ها نشان می‌دهد که غلظت GTP آزاد محلی در چند برابر 530 میکرومولار است. در شکل 1B، ما GTP محدود شده را که به نظر می رسد در وزیکول ها موضعی شده و توسط نیکوتین آمید افزایش یافته است (شکل 1Bf، h)، به ویژه در نورون های AD 3xTg بررسی کردیم. شواهد اولیه نشان می دهد که نورون های تحت درمان با NME1 siRNA سطح GTP آزاد خود را کاهش می دهند (سانتانا مارتینز، منتشر نشده). مطالعات بیشتر با نورون‌های بالغ در سراسر طیف سنی، وابستگی به سن کمبود GTP و توانایی اصلاح آن‌ها با پیش‌سازهای NAD پلاس را تعیین می‌کند. با توجه به نقش اساسی GTP در فرآیندهای قاچاق وزیکولار اندوسیتوز و اتوفاژی و این شواهد اولیه برای تغییرات در GTP با ژنتیک مشابه AD، بخش‌های زیر جزئیات این فرآیندها و اثرات پیری و بیماری آلزایمر را بر آنها ارائه می‌کند. نتیجه این بررسی نیاز به روش‌های جدیدی مانند پروب‌های GEVAL را برای اندازه‌گیری مستقیم تغییرات در غلظت‌های GTP محدود و آزاد و کل GTP روشن می‌کند.

شکل 1 اندازه گیری های نسبت سنجی GTP در نورون های هیپوکامپ اولیه موش از موش های میانسال ترانسفکت شده با حسگر GEVAL530 تصاویر نسبت سنجی پیکسل به پیکسل با رنگ کاذب نورون ها توزیع غیر یکنواخت GTP را نشان می دهند. (الف) بیش از حد آزاد GTP/bound-GTP میانسالی (14 ماه) غیر تراریخته (NTg) در لبه ها و دندریت آپیکال در مقایسه با (ج) نورون 3xTg-AD میانسالی (10 ماه). (ب، د) افزایش GTP آزاد در نورون های تحت درمان با 2 میلی مولار نیکوتین آمید تا 24 ساعت. (ه) نورون‌های درمان‌نشده GTP متصل به وزیکولی را نشان می‌دهند که در نورون‌های (f, h) تحت درمان با 2 میلی‌مولار نیکوتین آمید تا 24 ساعت افزایش می‌یابد.

اندوسیتوز: وابستگی GTP در پیری و AD

در فرآیند اندوسیتوز، سلول درشت مولکول ها و گیرنده های متصل به لیگاند و پروتئین های سطحی از جمله پروتئین پیش ساز آمیلوئید (APP) [11] (شکل 2A) را درونی می کند. از دو مسیر اصلی اندوسیتی، جذب APP تعبیه‌شده در غشای پلاسمایی عمدتاً از طریق جذب با واسطه کلاترین (شکل 2B.1) به جای کائولا از تکه‌های غنی از ترول کلس (شکل 2B.2) رخ می‌دهد. با این حال، A آبگریز، به تکه های غنی از کلسترول از قایق های لیپیدی در غشای پلاسمایی با جذب بعدی توسط مسیر caveola [12] تقسیم می شود (شکل 2B.2). در هر دو مورد، کمپلکس‌های دینامین GTPase در انواژیناسیون جمع می‌شوند تا انحنای غشاء وابسته به GTP را برای همجوشی نهایی و آزادسازی وزیکول‌های بالغ از غشای پلاسمایی کاتالیز کنند [13-15]. سوخت رسانی محلی GTP توسط NME1 و 2 نوکلئوتید فسفات کیناز کاتالیز می شود که به دینامین متصل می شوند [16]. تصمیم اولیه آندوزوم Rab5 GTPase به سمت اگزوسیتوز و بازیافت یا تبدیل گیرنده به آندوزوم Rab7 GTPase برای تخریب.

Rab5 GTPase یک نشانگر برای اندوزوم اولیه در نظر گرفته می شود [17]. پروتئین Rab5 در غشای پلاسمایی، در وزیکول های پوشیده شده با کلاترین و اندوزوم های اولیه وجود دارد (شکل 2). در مدل های سلولی و fy بیماری هانتینگتون، Rab5 در تشکیل اتوفاگوزوم برای تنظیم اتوفاژی و حذف هانتینگتین جهش یافته سمی شرکت می کند [18]. مهار Rab5 پروتئازهای تنظیم کننده اتوفاژی Atg5-Atg12 کونژوگه را کاهش می‌دهد و در نتیجه تشکیل اتوفاگوزوم کاهش می‌یابد. ترکیب Atg{11}}Atg5 لیپیداسیون Atg8 را ترویج می‌کند و Atg8 لیپید شده تشکیل اتوفاگوزوم و تشخیص محموله انتخابی را در طول اتوفاژی تسهیل می‌کند [19].

یکی دیگر از عوامل مؤثر در اتوفاژی با واسطه Rab5-فسفاتیدیللینوزیتول{1}}کیناز (PI3K) است. کمپلکس PI{3} کیناز با فعال کردن مسیر سیگنالینگ Akt/mTOR [20] از اتوفاژی جلوگیری می کند. زیرواحد P110 کمپلکس PI3K فعالیت کاتالیزوری کمپلکس Vps34 را برای ارتقای تولید PI3P تنظیم می کند [21]. این مرحله برای تشکیل اتوفاگوزوم ضروری است. P110 انتقال از Rab5- GDP به Rab5-GTP را ترویج می‌کند. بیان بیش از حد P110 کمبود اتوفاژیک را به دنبال فعال شدن کمپلکس ماکرومولکولی متشکل از Rab5، Vps34 و Beclin1 کاهش می دهد که به نوبه خود منجر به تشکیل اتوفاگوزوم می شود [22]. هدف قرار دادن این پروتئین های خاص ممکن است راه های درمانی را برای کاهش آسیب شناسی AD روشن کند.

شکل 2 اندوسیتوز پروتئین پیش ساز آمیلوئید (APP). بخش N ترمینال پروتئین APP 770 باقیمانده با سایه سبز A مستعد تجمع نیاز به برش توسط BACE و گاما پپتیدازها دارد. B اندوسیتوز APP. (1) تشکیل جوانه به سمت داخل از غشای پلاسمایی که توسط کلاترین با اندوپروتئازهای BACE و 훾-secretase هماهنگ شده است. اندوسیتوز پشتیبانی شده توسط دینامین GTP محلی را توسط NME1 دریافت می کند. (2) ریز دامنه های غنی شده با کلسترول (قایق های لیپیدی) APP پردازش شده را به A یا A جذب شده از پارانشیم متصل می کنند. (3) اندوزوم اولیه GTPase Rab5 را جذب می‌کند که توسط GTPase دیگری به نام Rab11 شناسایی می‌شود تا واسطه (4) بازیافت گیرنده‌های درون سلولی به غشای پلاسما باشد. روش دیگر، (5) Rab7 جداسازی زودهنگام به اندوزوم های دیررس را انجام می دهد و امکان پردازش بیشتر APP و تجمع A را فراهم می کند. (6) همجوشی دیررس اندوزوم با (7) لیزوزوم برای تجزیه محتویات. برخی از A تجمع یافته ممکن است به هضم مقاوم باشند و با اختلال اندوزوم، A ​​ممکن است در سیتوزول تجمع یابد.

Rab5 متصل به غشاء یک عامل کلیدی در ترویج مستقیم فعال‌سازی Rab7 وابسته Mon1-Ccz1- و همجوشی غشایی وابسته به Rab7-[23] است. Mon1-Ccz1 یک فاکتور تبادل نوکلئوتیدی گوانین هترودیمری GEF-کمپلکس است که Rab5 را فعال می‌کند. Mon{11}}جابه‌جایی واسطه Rab5 GEF منجر به جابجایی Rab5 توسط Rab7 می‌شود. مجتمع C-Vps به عنوان یک GEF برای Rab7 عمل می کند و انتقال Rab7 را از GDP-bound به حالت GTP-bound برای فعال سازی Rab7 ترویج می کند. ژن مرتبط با مقاومت در برابر اشعه ماوراء بنفش (UVRAG) فعال سازی Rab7 را توسط تعامل UVRAG-C-Vps از طریق تبادل GDP/GTP Rab7 تحریک می کند [24]. یکی دیگر از نقاط نظارتی در فرآیند اتوفاژی، همجوشی هموتیپی و مجموعه‌بندی پروتئین واکوئل (HOPS) است که در طول همجوشی غشا، Ypt-Rab GTPase واکولی مخمر را فعال می‌کند [25]. یکی از 6 زیرواحد کمپلکس HOPS، مجموعه مرتب‌سازی پروتئین واکولار کلاس C (C-Vps) است که شامل Vps11، Vps16، Vps18 و Vps33 است. وزیکول های اندوسیتی دیررس Rab7 متعاقباً با لیزوزوم ها برای تخریب محموله ترکیب می شوند (شکل 2).

تغییرات در قاچاق اندوزومی Rab 5 و Rab 7 در مدل های موش و در AD

در مدل های موش AD با جهش در پروتئین پیش ساز آمیلوئید (APP) یا پرسنیلین تولید کننده A، مسیر اندوزوم- اتوفاگوزوم- لیزوزوم تا حدودی به دلیل اسیدی شدن ضعیف لیزوزوم ها که نمی تواند به اندازه کافی پروتئاز و لیپازها را فعال کند، تنظیم نشده به نظر می رسد [26]. در مدل‌های موش AD، اجسام دور هسته‌ای بزرگ حاوی دانه‌های A با نشانگر اتوفاگوزومی LC3 که با Rab7 و اجزای آندوزومی و لیزوزومی دیررس کلوکالیزه شده است، برچسب‌گذاری می‌شود. این می تواند به دلیل عدم تنظیم حفاظتی یا اختلال پاتولوژیک باشد. در نورون‌های کشت‌شده از موش‌های 3xTg-AD در طول سن، ما تاولی A تجمع یافته را یافتیم که با افزایش سن 30 تا 50 برابر می‌شود، که برجسته‌ترین آن در آندوزوم‌ها و میتوکندری‌های اولیه نشاندار Rab، و همچنین در Rab{9} آندوزوم های دیررس و اتوفاگوزوم های نشاندار شده [27]. تجمع گلوله‌مانند A42 و A45 نشان می‌دهد که نورون‌های قدیمی قادر به تخریب اتوفاژیک این توده‌های طولانی‌تر A نیستند. ما فرض می کنیم که تولید انرژی مختل در نورون های قدیمی ظرفیت انرژی برای تکمیل اتوفاژی را محدود می کند. در مقایسه با سطوح هیپوکامپ و قشر جوان، در هیپوکامپ موش APP/PS1 7 ماهه، سطوح Rab7 همراه با کاهش فعال‌کننده‌های Beclin1 و Rubicon و افزایش در مهارکننده روبیکن کاهش یافت [28]. در هیپوکامپ جوان‌تر و تمام سنین در قشر، Beclin1 Rab7 را فعال می‌کند، در حالی که Rubicon از طریق سرکوب برهم‌کنش پروتئین ژن مرتبط با مقاومت در برابر اشعه ماوراء بنفش (UVRAG) - ژن مرتب‌سازی پروتئین واکوئولی (Vps) از فعال‌سازی Rab7 جلوگیری می‌کند. کمبود Rab7 در مخمر و مگس میوه منجر به تجمع گسترده اتوفاگوزوم ها می شود [29]. Knockdown Rab7 همچنین mTORC1/S6K1 را غیرفعال می کند و محلی سازی mTOR را در اندوزوم های دیررس [30]. جالب توجه است، مهار مراحل دیگر قاچاق اندوسیتی، فعالیت mTORC1 را تغییر نمی‌دهد و نشان می‌دهد که اندوزوم‌های دیررس دست نخورده برای سیگنال‌دهی mTORC1 در اتوفاژی بسیار مهم هستند. این یک دلیل مهم است که چرا هدف قرار دادن mTOR ممکن است پیری یا AD را کند نکند.

دخیل انتخابی منطقه ای پروتئین ها و mRNA های Rab 5 و Rab7 در AD، کمک های انتخابی به آسیب شناسی بیماری یا یک مکانیسم حفاظتی ناکافی را نشان می دهد [31]. A عمدتاً در اندوزوم‌های دیررس با Rab7 مثبت و واکوئل‌های اتوفاژیک سلول‌های عصبی [32] به شیوه‌ای مرتبط با سن [27] تجمع می‌کند و باعث درونی‌سازی A و افزایش متعاقب آن Rab7 می‌شود که باعث انحطاط عصبی می‌شود [33]. مسدود کردن مسیر دیررس اندوسیتی توسط سرکوب Rab7 باعث ایجاد فیبریل آمیلوئید وابسته به A در سطح سلول می شود که باعث بزرگ شدن آندوزوم می شود [34] که منجر به بازیافت سریع Rab7 و قاچاق آندوسیتی A به لیزوزوم ها برای تخریب می شود [35]. مهار پروتئولیز Iysosomal همچنین می‌تواند بر انتقال رتروگراد آکسونی اندامک‌های اتوفاژیک که باعث دیستروفی آکسونی شبه AD می‌شود، تأثیر بگذارد [36]. با این حال، مداخلات عملی برای ترویج اتوفاژی با واسطه Rab{14}می‌تواند پیشرفت AD را به تاخیر بیاندازد یا معکوس کند. مثال‌ها عبارتند از تغییر حالت بی‌تحرکی به ورزش، رژیم مدیترانه‌ای، و ترکیبات تقویت‌کننده انرژی مانند پیش‌سازهای NAD برای ایجاد یک تغییر ردوکس [4] (بخش 10). راه دیگر این کشف عجیب است که سطوح گوانوزین مونوفسفات ردوکتاز 1 (GMPR1 وابسته به NADPH) در مغزهای AD افزایش می‌یابد که خود می‌تواند سطوح GTP را کاهش داده و سیگنال‌دهی AMP را افزایش دهد [37]. زمانی که این فعالیت در موش‌های AD مهار شد، پیچ‌های نوروفیبریلاری تاو کاهش یافت.

با پیشرفت از اختلال شناختی خفیف به AD، هر دو بیان Rab5 و Rab7 اندوزومی در نورون‌های CA1 هیپوکامپ که با ریزآرایه رونویسی اندازه‌گیری شد، تنظیم مثبت شدند. بزرگ شدن آندوزوم های راب{4}مثبت با درهم تنیدگی های نوروفیبریلاری و رسوب آمیلوئید همراه بود. عوامل نوروتروفیک مانند فاکتور رشد عصبی (NGF) به گیرنده‌های Trk آنها متصل می‌شوند و در اندوزوم‌های مثبت Rab درونی می‌شوند تا سیگنال‌دهی پایین‌دستی را آغاز کنند [38]. جالب است بدانیم که آندوزوم سیگنال‌دهنده به‌عنوان آندوزوم‌های اولیه Rab5 حفظ می‌شود و در طول انتقال آن‌ها در آکسون‌های بلند به آندوزوم‌های اواخر Rab7 پیشرفت نمی‌کند [39]. این تفاوت ارسال سیگنال با واسطه گیرنده را از پردازش آندوزوم به سمت اتوفاژی متمایز می کند [40]. به دنبال فعال‌سازی توسط NGF، TrkA یک Rab5-GAP را برای تبدیل سریع GTP-Rab5 به GDP-Rab5 استخدام می‌کند تا سطح GTP-Rab5 را کنترل کند، که از تبدیل Rab5 به Rab7 و در نتیجه مهار سیگنال‌دهی NGF/TrkA جلوگیری می‌کند. تخریب زودرس

عملکرد Rab5 در مراحل اولیه AD به خطر افتاده است [41]. بیش فعال سازی مداوم Rab5 pro مسیر اندوسیتی را به سمت اندوزوم های دیررس، همجوشی لیزوزوم و اتوفاژی که منجر به تخریب زودهنگام سیگنال دهی فاکتور نوروتروفیک و آتروفی نورون می شود، حرکت می دهد. Vps35 و Vps26، دو پروتئین رترومر کلیدی، نیز در مغزهای AD کاهش یافتند [42]. Vps26 به SorLA متصل می شود که یک گیرنده مرتب سازی است که قاچاق APP را از اندوزوم ها به Golgi کنترل می کند. کاهش پروتئین های رترومر Vps منجر به کمپلکس Vps-SorLA غیر طبیعی می شود که مانع از تجمع APP در آندوزوم هایی می شود که در معرض بتا سکرتاز است. با این حال، تقلید فسفوریلاسیون APP در S655، در موتیف پایه جانبی APP 653YTSI656، می تواند بازیابی APP را در یک فرآیند با واسطه رترومر افزایش دهد که باعث کاهش هدف گیری لیزوزومی APP و کاهش تولید Abeta می شود [43]. افزایش در APP تمام قد و قطعه APP - CTF به نوبه خود می تواند فعالیت Rab5 GTPase را افزایش دهد که باعث بزرگ شدن اندوزوم های اولیه می شود [44]. جالب توجه است، آتروفی عصبی ناشی از APP - CTF ها می تواند توسط یک جهش یافته Rab5 غالب منفی هم در شرایط آزمایشگاهی [39] و هم در داخل بدن [45] نجات یابد.

نتیجه خالص پیری کاهش دیررس اندوزوم ها، اختلال عملکرد اندوسیتی دیررس و اختلال در همجوشی لیزوزومی است. در پس از میلاد، اندوسیتوز A به اندوزوم های اولیه Rab5 بزرگ شده افزایش می یابد. نقش Rab7 در AD هنوز به وضوح مشخص نشده است زیرا هر دو تنظیم مثبت اولیه و کاهش دیرهنگام Rab7 مشاهده شده است که بر سلامت عصبی در هر دو جهت تأثیر می گذارد. همانطور که توسط Bianchi-Smiraglia و همکاران تاکید شده است. [7]، کل GTP سلولی که در همگن اندازه‌گیری می‌شود، امکان ارزیابی GTP رایگان موجود به صورت محلی برای Rab GTPases را نمی‌دهد. اقدامات GTP رایگان هنوز گزارش نشده است، بنابراین نقش احتمالی آنها در سن و اختلالات مربوط به AD در اندوسیتوز ناشناخته است. بنابراین، اندازه گیری GTP آزاد در سلول های زنده و اثرات تغییرات GTP آزاد بر اندوسیتوز به عنوان تابعی از سن و مدل های AD مهم خواهد بود.

بیشتر بخواهید:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ٪2fTel٪3a ٪7b٪7b0٪7d٪7d

فروشگاه:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop