میکروبیوتای روده و ایمنی سیستمیک در سلامت و بیماری

خلاصه

روده پستانداران توسط تریلیون ها میکروارگانیسم که در یک رابطه همزیستی با میزبان تکامل یافته اند، مستعمره شده است. اگرچه تأثیر میکروبیوتای روده بر فیزیولوژی و ایمنی روده به خوبی شناخته شده است، شواهد فزاینده نشان می دهد که نقش کلیدی همزیست های روده در کنترل پاسخ های سلول های ایمنی و رشد خارج از روده وجود دارد. اگرچه مکانیسم‌های اساسی که توسط آن همزیست‌های روده بر پاسخ‌های ایمنی سیستمیک تأثیر می‌گذارند، هنوز به خوبی شناخته نشده است، شواهدی برای اثرات مستقیم و غیرمستقیم وجود دارد. علاوه بر این، میکروبیوتای روده می تواند به پاسخ های ایمنی مرتبط با بیماری های خارج از روده کمک کند. بنابراین درک تعاملات پیچیده بین میکروبیوتای روده و میزبان برای درک ایمنی و سلامت انسان از اهمیت اساسی برخوردار است.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

واژه‌های کلیدی: بیماری التهابی، باکتری‌های روده، متابولیت‌ها، میکروبیوم، پاسخ‌های ایمنی سیستمیک

معرفی

پستانداران توسط جامعه متنوعی از همزیست‌ها متشکل از تریلیون‌ها میکروارگانیسم شامل ویروس‌ها، باکتری‌ها، قارچ‌ها و تک یاخته‌ها که در مجموع به عنوان میکروبیوتا شناخته می‌شوند، زندگی می‌کنند. میکروب ها بلافاصله پس از تولد، میزبان پستانداران را مستعمره می کنند و در نتیجه یک رابطه همزیستی مادام العمر ایجاد می کنند. اگرچه این میکروارگانیسم‌ها در مکان‌های متعددی از جمله پوست، ریه و دستگاه گوارش وجود دارند، اکثریت قریب به اتفاق باکتری‌های همزیست در قسمت انتهایی روده ساکن هستند (1، 2). در بزرگسالان سالم، میکروبیوتای روده شامل چهار شاخه اصلی به نام‌های Firmicutes، Bacteroidetes، Actinobacteria و Proteobacteria است (3). گونه‌های باکتریایی متعلق به این فیلاها در امتداد دستگاه روده متفاوت هستند، که احتمالاً منعکس کننده ریزمحیط‌های متمایز و در دسترس بودن مواد مغذی در قسمت‌های مختلف روده است که به نفع رشد گونه‌های باکتریایی خاص است (3، 4). همچنین ناهمگونی قابل‌توجهی در ترکیب میکروبیوتا در میان افراد سالم در داخل و بین جمعیت‌ها در مکان‌های جغرافیایی مختلف وجود دارد که ممکن است به تنوع زیادی در پاسخ‌های ایمنی در افراد سالم و بیمار کمک کند (5، 6). نقش مهم میکروبیوتای روده در تنظیم فیزیولوژی و بیماری میزبان بیش از صد سال پیش توسط جانورشناس روسی الی متچنیکوف فرض شده بود (7). اکنون می دانیم که میکروب هایی که در دستگاه گوارش زندگی می کنند تأثیر عمیقی بر فیزیولوژی میزبان از جمله هضم و جذب غذا، بیوسنتز ریزمغذی ها و محافظت در برابر کلونیزاسیون پاتوژن دارند (2، 8). علاوه بر این، همزیست ها می توانند به صورت موضعی برای شکل دادن به ترکیب و عملکرد سلول های ایمنی در بافت های روده عمل کنند (1، 9). شواهد فزاینده نشان می‌دهد که باکتری‌های روده می‌توانند از راه دور برای تأثیرگذاری بر پاسخ‌های ایمنی میزبان مهم برای دفاع میزبان و پاتوژنز بیماری عمل کنند. در این بررسی، ما مکانیسم‌های مستقیم و غیرمستقیم را مورد بحث قرار می‌دهیم که توسط آن همزیست‌های روده‌ای ایمنی و بیماری‌های مرتبط با ایمنی را در مکان‌های دورتر از روده، به‌ویژه، کبد، ریه‌ها و مغز تنظیم می‌کنند.

گیاه سیستانچ سیستم ایمنی را افزایش می دهد

مکانیسم‌های مبتنی بر میکروبیوتای روده در ایمنی سیستمیک

نقش میکروبیوتای روده در توسعه سیستم ایمنی روده ای و سیستمی برای اولین بار در مطالعات انجام شده روی حیوانات بدون میکروب آشکار شد که چندین ناهنجاری ایمنی را نه تنها در مخاط روده بلکه در ساختارهای لنفاوی در مکان های سیستمیک نشان داد (10، 11). ). موش‌های بدون میکروب همچنین دارای نقص در تولید ایمونوگلوبولین، بیان مولکول‌های ضد میکروبی، قاچاق سلول‌های T و پاکسازی پاتوژن پس از عفونت سیستمیک هستند (12-15). اگرچه مکانیسم دقیقی که میکروبیوتای روده توسط آن به پاسخ‌های ایمنی در مکان‌های دور کمک می‌کند هنوز به درستی شناخته نشده است، مطالعات تا کنون نشان می‌دهد، اول، مکانیسمی مستقیم از طریق انتقال میکروب‌های روده، اجزای آنها و/یا متابولیت‌های آنها به گردش خون و دوم یک مکانیسم غیرمستقیم که در آن تحریک سلول‌های اپیتلیال، استرومایی یا ایمنی در روده منجر به پاسخ‌های پایین‌دستی می‌شود که به‌صورت سیستمی منتقل می‌شوند.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

مکانیسم های میکروبی مستقیم

انتقال باکتری ها و اجزای آنها

با وجود اینکه همزیست های روده و اجزای آنها در مجرای روده قرار دارند، می توانند در سراسر اپیتلیوم جابجا شوند تا پاسخ های ایمنی را در خارج از روده تنظیم کنند (شکل 1). در روده بزرگ، سد مخاطی ضخیم از دو لایه کاملاً متمایز تشکیل شده است که دسترسی میکروارگانیسم‌های بالقوه مضر به سطح مخاط را محدود می‌کند (16، 17). روده کوچک، با این حال، فاقد یک لایه مخاطی مشخص است (18)، که ممکن است تشخیص میکروب های روده کوچک، مانند انتروباکتریاسه و اعضای لاکتوباسیلاسه، در بافت های سیستمیک تحت شرایط هموستاتیک، هم در انسان و هم در حیوانات را توضیح دهد (19، 20). اجزای ساختاری حفظ شده این میکروب ها که به عنوان الگوهای مولکولی مرتبط با میکروب (MAMPs) شناخته می شوند، مانند لیپوپلی ساکارید (LPS) و پپتیدوگلیکان (PGN)، همچنین می توانند در سراسر سد روده جابجا شوند و گیرنده های تشخیص الگو (PRRs)، از جمله Toll را تحریک کنند. گیرنده های شبه (TLRs) و گیرنده های شبه الیگومریزاسیون متصل شونده به نوکلئوتید (NLRs)، برای تأثیر بر خون سازی و پاسخ های ایمنی در بافت های دور (21) (شکل 2). مغز استخوان طاقچه اولیه ای را فراهم می کند که از عملکرد سلول های بنیادی و پیش ساز خون ساز (HSPCs) و همچنین سلول های ایمنی که در پاسخ به عفونت بسیج و گسترش می یابند، پشتیبانی می کند (22، 23). درمان موش ها با آنتی بیوتیک های وسیع الطیف منجر به تخلیه نسبی مخزن HSPC شد (24). علاوه بر این، موش‌های بدون میکروب، زیرمجموعه‌های HSPC را در مغز استخوان در مقایسه با حیوانات بدون پاتوژن خاص (SPF) کاهش دادند (25). HSPCها در موش‌های بدون میکروب را می‌توان با تجویز سیستمیک اسید -dglutamyl-meso-diaminopimelic (iE-DAP)، دی پپتید باکتریایی که پروتئین 1 (NOD1) حاوی دامنه الیگومریزاسیون متصل به نوکلئوتید را تحریک می‌کند و سلول‌های استرومایی مغز استخوان القایی را بازیابی کرد. برای ترشح سیتوکین های حامی سلول HSPC (شکل 2) (25). علاوه بر این، رشد سلول های میلوئیدی در مغز استخوان در موش های عاری از میکروب به خطر می افتد و در نتیجه تعداد مونوسیت ها، ماکروفاژها و نوتروفیل ها در طحال و کبد کاهش می یابد (26). کلونیزاسیون موش‌های بدون میکروب با میکروبیوتای موش‌های SPF یا تغذیه خوراکی با MAMP، اما نه اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه (SCFAs)، می‌تواند میلوپوئز طبیعی را بازیابی کند (26).

علاوه بر تنظیم میلوپوئز مغز استخوان، لیگاندهای TLR سیستمیک با القای بیان استرومای پروتئین کموتاکتیک مونوسیتی -1 (MCP{1}}) خروج مونوسیت از مغز استخوان را تنظیم می‌کنند (27). علاوه بر این، میکروبیوتای روده جمعیتی از ماکروفاژهای طحال مشتق شده از اجداد میلوئید کیسه زرده جنینی را حفظ می کند (26، 28). اجزای میکروبی در گردش که از میکروبیوتای روده منشا می گیرند، گرانولپوئیز حالت پایدار را در مغز استخوان از طریق سیگنال دهی TLR (شکل 2) ترویج می کنند (29، 30). به همین ترتیب، کلونیزاسیون نوزادان توسط میکروبیوتای مادر برای فرکانس های طبیعی نوتروفیل های محیطی و پیش سازهای محدود شده با گرانولوسیت/ماکروفاژ در مغز استخوان مورد نیاز است (31). این تنظیم هموستاز نوتروفیل توسط میکروبیوتا در نوزادان از طریق تولید IL{12}} القا شده با LPS توسط سلول‌های لنفوئید ذاتی روده (ILC3s) انجام شد که به نوبه خود باعث افزایش سطح فاکتور محرک کلنی گرانولوسیتی شد (G- CSF) برای گرانولوپوزیس (31). مطابق با این مشاهدات، درگیری LPS و CpG با TLR4 و TLR9، به ترتیب، بیان IL{20}} و IL{21}} را توسط گیرنده کموکاین C-X3-C روده 1 (CX3 CR1) + تک هسته ای القا کردند. فاگوسیت های مورد نیاز برای فعالیت ILC3 (32).

شکل 1. مکانیسم های میکروبی مستقیم بالقوه در ایمنی سیستمیک. میکروبیوتای روده می‌تواند از طریق مکانیسم‌های مستقیمی مانند انتقال میکروب‌های روده و/یا اجزای آنها یا متابولیت‌های آنها به گردش خون و اندام‌های سیستمیک به پاسخ‌های ایمنی در نقاط دوردست کمک کند. BM، مغز استخوان؛ DP، مثبت دو برابر؛ MΦ، ماکروفاژ؛ ROS، گونه های فعال اکسیژن؛ VEGF-B، فاکتور رشد اندوتلیال عروقی B.

شکل 2. میکروبیوتای روده خونسازی و ایمنی را تنظیم می کند. میکروبیوتا خون سازی مغز استخوان (BM) را از طریق چندین فرآیند کنترل می کند. Flt3L، لیگاند تیروزین کیناز 3 مانند FMS. SCF، فاکتور سلول های بنیادی؛ THPO، ترومبوپوئیتین.

علاوه بر این، تحریک NOD1 توسط PGN مشتق از میکروبیوتای روده که وارد گردش خون می شود، ظرفیت کشتن باکتری نوتروفیل های مشتق شده از مغز استخوان را برای کنترل سپسیس ناشی از عفونت پنوموکوکی افزایش می دهد (33). میکروبیوتای روده همچنین می‌تواند زیرمجموعه مجزایی از نوتروفیل‌های مسن را که با افزایش فعالیت پیش التهابی مشخص می‌شود، حفظ کند (34). پیری نوتروفیل تا حدی توسط MAMP ها و مسیرهای سیگنالینگ TLR-MyD88 (پاسخ اولیه تمایز میلوئید 88) هدایت می شود (شکل 2). تخلیه میکروبیوتا باعث کاهش فراوانی نوتروفیل های پیر در گردش می شود و از آسیب بافتی ناشی از التهاب در طول بیماری سلول داسی شکل و شوک سپتیک جلوگیری می کند (34). در مجموع، این داده‌ها نشان می‌دهند که پیچیدگی میکروبیوتای روده سالم و حس ذاتی سیگنال‌های میکروبی سیستمیک برای نگهداری و عملکرد نوتروفیل‌ها حیاتی است. پس از انتقال از روده، همزیست های باکتریایی و MAMP ها می توانند از طریق ورید باب به کبد دسترسی پیدا کنند (شکل 1). باکتری‌های زنده و فعال متابولیکی را می‌توان در بافت‌های محیطی افراد سالم، از جمله غدد لنفاوی مزانتریک (MLNs)، ریه، تخمدان و پستان شناسایی کرد (19، 35-37). از آنجایی که MLN ها و کبد به عنوان یک دیوار آتش برای جلوگیری از گسترش سیستمیک زیرمجموعه کوچکی از میکروب های در حال گردش در حالت پایدار عمل می کنند (38، 39)، وجود ارگانیسم های زنده و فعال متابولیکی در اندام های محیطی ممکن است ثانویه به اختلال در روده باشد. مانع با این حال، کار بیشتری برای حل این موضوع مورد نیاز است. انتقال همزیست های باکتریایی و اجزای آنها مانند LPS در بیماران مبتلا به اختلالات مزمن کبدی مانند سیروز، بیماری کبد الکلی (ALD) و بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) که با افزایش نفوذپذیری روده مرتبط است، افزایش می یابد. (40، 41). LPS را می توان در خون حیوانات و بیماران مبتلا به بیماری کبدی تشخیص داد (42، 43). علاوه بر این، موش‌های Tlr4-/- از التهاب کبد و تجمع چربی کبد در مدل تغذیه‌ای استئاتوهپاتیت غیر الکلی (NASH) محافظت شدند (44، 45).

در کبد، MAMP ها، مانند LPS، به نظر می رسد التهاب کبد و پیشرفت بیماری را از طریق تحریک TLR در سلول های کوپفر افزایش می دهند (46-48) (شکل 1). تحریک سلول‌های کوپفر از طریق سیگنال‌دهی TLR4/TLR9 می‌تواند منجر به افزایش بیان فاکتور نکروز تومور کبدی (TNF) شود که به نوبه خود باعث پیشرفت NASH در موش می‌شود (49). به همین ترتیب، جابجایی باکتری های روده یا MAMP ها به دلیل اختلال در سد روده ای ناشی از مصرف مزمن الکل یا سایر محرک ها مانند فاکتورهای رژیم غذایی، به ترتیب با پیشرفت ALD و NAFLD در انسان و در حیوانات مرتبط است (50، 51). اگرچه مکانیسم آن به خوبی شناخته نشده است، اندوتوکسمی و متعاقب آن فعال سازی سلول های کوپفر وابسته به TLR و همچنین فعال شدن التهاب NLRP3 در التهاب کبد، استئاتوز و فیبروز پیشنهاد شده است (47، 52-54). با این حال، ارتباط بین میکروبیوتای روده و بیماری کبد به خوبی شناخته نشده است. به نظر می‌رسد همزیست‌های باکتریایی اختلال عملکرد سد روده را تقویت می‌کنند زیرا درمان با آنتی‌بیوتیک‌ها نفوذپذیری روده و آسیب کبدی بعدی را کاهش می‌دهد، که با افزایش بیان پروتئین‌های پیوند محکم و کاهش فعال‌سازی سلول‌های ستاره‌ای کبدی همراه بود (55). اگرچه این شواهد نشان می دهد که اختلال در عملکرد سد مستقیماً به پیشرفت بیماری کمک می کند، آسیب کبدی نیز می تواند منجر به از دست دادن یکپارچگی سد روده شود، حتی اگر مکانیسم آن به طور کامل شناخته نشده باشد (56). بنابراین، مطالعات بیشتری برای روشن شدن ارتباط بین نفوذپذیری روده و التهاب کبد مورد نیاز است.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

متابولیت های میکروبی

متابولیت های میکروبی تولید شده در روده می توانند وارد گردش خون شوند و بر پاسخ های ایمنی میزبان در مکان های دور تأثیر بگذارند (شکل 1). میکروب‌های روده طیف وسیعی از متابولیت‌ها را تولید می‌کنند که می‌توان آن‌ها را به طور کلی به سه گروه اصلی تقسیم کرد: (1) متابولیت‌های تولید شده توسط تخمیر میکروبی/تجزیه اجزای غذایی، (ب) متابولیت‌های مشتق شده از میزبان که تحت اصلاح میکروبی قرار می‌گیرند و (iii) بیوسنتز جدید. متابولیت های میکروبی (57). SCFA ها که توسط تخمیر میکروبی پلی ساکاریدهای غذایی مشتق شده از گیاه تولید می شوند، منبع انرژی برای سلول های اپیتلیال روده فراهم می کنند اما همچنین دارای خواص تعدیل کننده ایمنی هستند (9). بخش عمده ای از SCFAهای تولید شده در روده از باکتری های بی هوازی مانند اعضای خانواده های باکتروئیداسه، رومینوکوکاسه و لاکنوسپیراسه مشتق شده اند (58). فراوان ترین SCFA های روده - پروپیونات، بوتیرات و استات - از طریق گیرنده های متعدد جفت شده با پروتئین G (GPCRs)، از جمله GPR43، GPR41، و GPR109A، که توسط سلول های ایمنی و سلول های اپیتلیال بیان می شوند، سیگنال می دهند (9). در حالی که GPR43 هر سه SCFA را می شناسد، GPR41 توسط پروپیونات و بوتیرات فعال می شود و GPR109A فقط بوتیرات را می شناسد (59، 60). هر دو پاسخ التهابی مخاطی و محیطی در موش‌های بدون میکروب و Gpr43-/- تنظیم نشدند، که نشان می‌دهد تحریک GPR43 توسط SCFAs در شرایط هموستاتیک، خواص تعدیل‌کننده ایمنی حیاتی را اعمال می‌کند (61).

در مطالعات حیوانی، SCFA ها گسترش و عملکرد سرکوب کننده سلول های T تنظیمی کولون (Treg) را از طریق GPR43 تنظیم می کنند (62). این ویژگی‌های تنظیم‌کننده ایمنی سلول‌های Treg با واسطه SCFA به سیستم عصبی مرکزی (CNS) نیز گسترش می‌یابد (شکل 1) (63). SCFA ها می توانند پاسخ های ایمنی مخاطی را در مکان های مانع مختلف، از جمله روده و ریه ها، از طریق تحریک سایر GPCR ها مانند GPR109A و GPR41 تنظیم کنند (60، 64). SCFA ها همچنین می توانند با مهار هیستون دی استیلازها (HDACs) بر پاسخ های ایمنی تأثیر بگذارند (65). در مدل‌های حیوانی و سلول‌های انسانی در شرایط آزمایشگاهی، مهار HDACs با واسطه SCFA می‌تواند یک فنوتیپ ضد التهابی را در انواع سلول‌های ایمنی واقع در بافت‌های محیطی ترویج کند (64-69). نقش SCFA ها در ارتقای هموستاز روده ای از طریق تنظیم سلول های Treg FOXP{15} کولون به خوبی ثابت شده است (62، 70-73)، اما مهار SCFA مبتنی بر HDACs همچنین تعداد و عملکرد سلول های Treg را در آنها افزایش می دهد. ریه ها (74). SCFA ها همچنین می توانند بر پاسخ سلول های B در روده، MLN ها و طحال تأثیر بگذارند (75). اگرچه مکانیسمی که توسط SCFAs سلول های B را تنظیم می کند به خوبی شناخته نشده است، SCFAs می تواند متابولیسم سلول B را افزایش دهد، حداقل تا حدی از طریق تنظیم پروتئین کیناز 5' AMP فعال شده (AMPK) و هدف پستانداران راپامایسین (mTOR) (75). . دسته مهم دیگری از متابولیت های میکروبی مشتق شده از متابولیسم مواد غذایی، متابولیت های تریپتوفان فعال گیرنده آریل هیدروکربن (AHR) هستند (شکل 1). AHR یک فاکتور رونویسی القایی با لیگاند است که توسط چندین نوع سلول از جمله سلول های ایمنی و سلول های اپیتلیال بیان می شود (76). فعال‌سازی AHR رشد پس از تولد فولیکول‌های لنفاوی روده و گسترش IL{31} را تنظیم می‌کند که گیرنده‌های یتیم مربوط به گیرنده رتینوئیک اسید (ROR t)+ ILC3s (77) تولید می‌کند. اگرچه IL{37}} عمدتاً در روده با ترویج هموستاز روده و ایجاد مقاومت در برابر پاتوژن های روده ای عمل می کند (77)، IL{39}} همچنین می تواند اثرات سیستمیک را در موش ها اعمال کند. برای مثال، IL{40}} می‌تواند سلول‌های کبدی را وادار به تولید مولکول‌های ضد میکروبی کند که از عفونت‌های باکتریایی سیستمیک محافظت می‌کنند (78). بنابراین، متابولیت‌های تریپتوفان مشتق از میکروبیوتا برای حفظ سد روده و محافظت در برابر عفونت‌های مخاطی و سیستمیک حیاتی هستند.

تری متیل آمین (TMA) یکی دیگر از متابولیت های میکروبی مشتق شده از رژیم غذایی است. میکروبیوتای روده، لیپید غذایی، فسفاتیدیل کولین، را به TMA متابولیزه می کند که بیشتر توسط آنزیم های کبدی برای تولید تری متیل آمین N-اکسید (TMAO) متابولیزه می شود (شکل 1) (79). این مسیر به ویژه برای ایجاد آترواسکلروز مرتبط است، زیرا مکمل های غذایی با کولین یا TMAO باعث تشکیل ماکروفاژهای کف آلود و پلاک های آترواسکلروز در موش های Apoe-/- مستعد آترواسکلروز می شود (80). این مشاهدات پیامدهای بالینی قابل توجهی دارند زیرا تجویز یک مهارکننده مولکولی کوچک TMA مشتق از میکروبیوتا تشکیل آترواسکلروز را در موش های Apoe-/- کاهش داد (81). میکروب‌ها همچنین می‌توانند متابولیت‌های مشتق شده از میزبان را تغییر دهند که می‌توانند بر پاسخ‌های ایمنی سیستمیک تأثیر بگذارند. به عنوان مثال، اسیدهای صفراوی اولیه (BAs) در کبد از کلسترول سنتز می شوند و از طریق کونژوگاسیون به گلیسین یا تائورین اصلاح می شوند (82). در پاسخ به خوردن غذا، BAهای اولیه کونژوگه در روده کوچک آزاد می‌شوند، جایی که می‌توانند توسط باکتری‌های بیان‌کننده هیدرولاز نمک صفراوی (BSH) که شامل اعضایی از جنس‌های Lactobacillus، Bifidobacterium، Clostridium و Bacteroides هستند، دکونژوگه شوند (83). اکثر BA ها در ایلئوم جذب می شوند و از طریق گردش خون روده کبدی به کبد منتقل می شوند، در حالی که BA های دکونژوگه که جذب نمی شوند به روده دیستال می رسند و در آنجا تحت چندین تغییر از جمله 7 و/یا دهیدروکسیلاسیون توسط زیرمجموعه محدودی از باکتری ها قرار می گیرند. گونه ها برای تولید BA های ثانویه (83، 84). اگرچه عملکرد اصلی BA ها ترویج امولسیون سازی و جذب لیپیدهای رژیم غذایی است (82)، BA ها همچنین می توانند پاسخ های متابولیکی و ایمنی را در روده و اندام های دور با تحریک چندین هسته میزبان و GPCR از جمله گیرنده فارنسوید x (FXR) تنظیم کنند. و گیرنده 5 جفت شده با پروتئین Takeda G (TGR5) (شکل 1) (85). FXR بیشتر در سلول های اپیتلیال روده و سلول های کبدی بیان می شود و عمدتاً توسط BA های اولیه فعال می شود ({23}}-88). در مقابل، TGR5 توسط سلول‌های مختلفی از جمله ماکروفاژها و سلول‌های کوپفر بیان می‌شود و عمدتاً توسط BA ثانویه فعال می‌شود (89-92). سیگنال دهی از طریق FXR و TGR5 می تواند بر فرآیندهای ایمنی و مسیرهای متابولیک از طریق تحریک سلول های اپیتلیال، ماکروفاژها و سلول های کوپفر در مدل های حیوانی بیماری کبدی و مقاومت به انسولین تأثیر بگذارد (93-98). با توجه به نقش BA ها در تنظیم پاسخ های متابولیک و ایمنی، مسیرهای سیگنالینگ BA وابسته به میکروبیوتا حوزه مرتبطی را برای بهبود سلامت نشان می دهد. با این حال، اثرات مفید هدف قرار دادن فعال سازی TGR5 و FXR نیازمند بررسی بیشتر از جمله مطالعات انسانی در مقیاس بزرگ است. میکروب ها همچنین می توانند متابولیت هایی مانند ریبوفلاوین، یک ویتامین گروه B را که جزء ضروری متابولیسم سلولی است، سنتز کنند (شکل 1) (99). گیرنده ثابت آنتی ژن سلول T سلول های T ثابت مرتبط با مخاط (MAIT) متابولیت های میکروبی ویتامین B2 مانند پیش ساز ریبوفلاوین 5-A-RU متصل به مولکول ارائه دهنده آنتی ژن MHC کلاس I (MHCI) مرتبط را تشخیص می دهد. پروتئین 1 (MR1) (100). در اوایل زندگی، متابولیت‌های ریبوفلاوین مشتق از باکتری‌های روده از سد مخاطی عبور می‌کنند تا به تیموس برسند، جایی که تیموسیت‌ها را تحریک می‌کنند تا رشد سلول‌های MAIT را هدایت کنند (101، 102). سلول های MAIT لنفوسیت های ذاتی مانندی هستند که در پوست انسان و موش بسیار غنی شده اند و در آنجا به سرعت به پاتوژن ها پاسخ می دهند (101). کلونیزاسیون موش‌های بدون میکروب با گونه‌های باکتریایی خاص روده مانند Proteus mirabilis و Klebsiella oxytoca که ژن‌هایی را بیان می‌کنند که آنزیم‌های سنتزکننده ریبوفلاوین را رمزگذاری می‌کنند، می‌تواند تعداد سلول‌های MAIT را در پوست بازیابی کند (101). اگرچه سلول‌های MAIT در پاکسازی پاتوژن دخیل هستند، سهم متابولیت‌های ریبوفلاوین مشتق از میکروبیوتا در پاسخ‌های دفاعی میزبان هنوز مشخص نشده است.

مکانیسم های میکروبی غیر مستقیم

میکروبیوتای روده می‌تواند بر روی سلول‌های روده عمل کند، که به نوبه خود سیگنال‌های میکروبی را به سمت دیستال منتقل می‌کنند تا بر اندام‌های محیطی از طریق حداقل سه مکانیسم تأثیر بگذارند: (1) میکروبیوتای روده می‌تواند تولید سلول‌های اپیتلیال، مشتق از ماکروفاژ یا دندریتیک را تنظیم کند. عوامل مشتق از سلول (DC) که فعال شدن و پلاریزاسیون سلول T را ترویج می کنند. (ب) میکروب‌های روده می‌توانند قاچاق سلول‌های ایمنی را از روده به بافت‌های دور تنظیم کنند و (iii) همزیست‌های روده‌ای می‌توانند تولید آنتی‌بادی را به‌طور سیستماتیک با تعدیل پاسخ‌های سلول B در بافت لنفاوی روده ارتقا دهند.

پلاریزاسیون سلول T

بهترین مثال مشخص شده از اینکه چگونه همزیست‌های روده می‌توانند روی سلول‌های اپیتلیال روده و سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن (APCs) برای تنظیم فعال‌سازی و پلاریزاسیون سلول‌های T عمل کنند، توسط باکتری رشته‌ای تقسیم‌بندی شده (SFB) ارائه شده است (103، 104). در شرایط هموستاتیک، چسبندگی دقیق SFB به اپیتلیوم ایلئوم انتهایی باعث تولید مولکول‌هایی مانند پروتئین‌های آمیلوئید A سرم (SAAs) و انتقال پروتئین‌های میکروبی از طریق اندوسیتوز به سلول‌های اپیتلیال روده مجاور (IECs) می‌شود. DCها و ماکروفاژهای محلی را برای ترویج تمایز سلولی T helper 17 (TH17) آغاز می کند (105-109). به دنبال استعمار SFB، اکثر سلول‌های TH17 در لایه پروپریا، گیرنده‌های آنتی‌ژن سلول T خاص برای آنتی‌ژن‌های SFB را بیان می‌کنند، که از طریق ارائه وابسته به MHCII آنتی‌ژن‌های SFB از طریق CD11c + DCs واسطه می‌شوند. اگرچه سلول‌های TH17 وابسته به میکروبیوتا عمدتاً در روده عمل می‌کنند، به نظر می‌رسد القای سلول‌های TH17 با واسطه SFB از میزبان در برابر عفونت‌های ریوی محافظت می‌کند (103، 110، 111). به عنوان مثال، موش‌های دارای میکروبیوتای کمپلکس SFB+ در مقایسه با حیوانات SFB- نسبت به پنومونی استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم هستند که با حضور سیتوکین‌های مرتبط با TH در مایع لاواژ برونکوآلوئولار ارتباط دارد (110). به طور مشابه، کلونیزاسیون با SFB منجر به تجمع سلول های TH17 در ریه ها در طول عفونت های قارچی شد (111). اگرچه این یافته‌ها SFB را در حساسیت موش‌های C57BL/6 به عفونت ریه دخیل می‌دانند، مقایسه موش‌های فروشندگان مختلف که ممکن است دارای تنوع ژنتیکی باشند، عاملی مخدوش کننده در تفسیر نتایج است. علاوه بر این، اگرچه مشخص نیست که آیا سلول‌های TH17 مشتق از روده محافظت در برابر عفونت‌های باکتریایی و قارچی ریه را در این مدل‌ها انجام می‌دهند، گیرنده‌های C-C کموکاین روده 6 (CCR6) + TH17 سلول‌های ناشی از تحریک SFB می‌توانند از طریق قوی به ریه‌ها وارد شوند. تولید محلی لیگاند 20 کموکاین C-C (CCL20، که به CCR6 متصل می شود)، جایی که آنها آسیب شناسی ریه را در مدل آرتریت خودایمنی ترویج می کنند (112). در مجموع، این یافته‌ها نشان می‌دهند که عملکرد سلول‌های TH17 در خارج از روده وابسته به زمینه است و بسته به محیط آنها بسیار متفاوت است.

اعضای منتخب میکروبیوتای روده نقش مهمی در توسعه سلول‌های FOXP{0}} Treg (Treg) خارج تیمی ایفا می‌کنند، زیرا گیرنده‌های آنتی‌ژن سلول T آن‌ها آنتی‌ژن‌های باکتریایی روده از جمله آن‌هایی که توسط کلستریدیوم، پاراباکتروئیدها و گونه‌های هلیکوباکتر بیان می‌شوند را بر خلاف Treg تشخیص می‌دهند. سلول های موجود در سایر بافت ها (113-115). علاوه بر این، کلونیزاسیون گونه‌های کلستریدیوم در لایه مخاط روده باعث افزایش ترشح اپیتلیالی فاکتور رشد تبدیل‌کننده (TGF) و ایندولامین 2،3-دی‌اکسیژناز (IDO) شد که باعث افزایش تجمع سلول‌های Treg و محدود کردن پاسخ‌های IgE سیستمیک شد (72، 116). ). علاوه بر این، فرسایش انتخابی سلول‌های Treg به دنبال حذف تقویت‌کننده Intronic Foxp3 توالی غیر کدکننده 1 (CNS1) منجر به آسیب‌شناسی خودبه‌خودی مرتبط با ایمنی نوع 2 در دستگاه روده و ریه‌ها شد (117). اگرچه سلول‌های Treg تیموس برای کنترل خودایمنی سیستمیک کافی هستند، سلول‌های Treg تحصیل‌کرده محیطی برخی عملکردهای سرکوب‌کننده ایمنی غیراضافی در موانع مخاطی دارند (117، 118). سلول‌های FOXP{18}} Treg نیز توسط رتینوئیک اسید (RA) سنتز شده توسط APCهای روده‌ای از طریق فعالیت آلدهید دهیدروژناز (ALDH) حفظ می‌شوند (119). جالب توجه است، اختلالات آوران های حسی واگ منجر به کاهش تعداد سلول های Treg در روده می شود که همزمان با بیان ضعیف ALDH توسط APCها (120). APCها می توانند مستقیماً به انتقال دهنده های عصبی از طریق درگیری گیرنده استیل کولین موسکارینی که بیان ALDH را تقویت می کند، پاسخ دهند (120). قوس عصبی تنظیم‌کننده سلول‌های Treg کولون در کبد شروع می‌شود، جایی که آوران‌های حسی واگ کبدی سیگنال‌هایی را از محیط روده به ساقه مغز از طریق گانگلیون گره چپ، و در نهایت به وابران واگ و نورون‌های روده که فعالیت APC ALDH را افزایش می‌دهند، منتقل می‌کنند (120). نکته مهم این است که به نظر می‌رسد قوس رفلکس کبد-مغز-روده که سلول‌های Treg روده را حفظ می‌کند، سیگنال‌های میکروبی را در بر می‌گیرد، زیرا حساسیت به کولیت در موش‌های تحت درمان با آنتی‌بیوتیک و موش‌های دارای کمبود MyD تغییری نکرده است (120).

قاچاق سلول های ایمنی

میکروبیوتای روده همچنین می تواند با تنظیم قاچاق سلول های ایمنی بر پاسخ های ایمنی سیستمیک تأثیر بگذارد (شکل 3). به عنوان مثال، زیرمجموعه ای از ILC2های التهابی ناشی از IL{1}} یا ناشی از کرم کرمی که از روده منشا می گیرند، می توانند از طریق کموتاکسی 1- با واسطه فسفات به ریه ها مهاجرت کنند (121). به نظر می رسد مهاجرت بین ارگانی ILC2s وابسته به میکروبیوتا باشد. در طول درمان آنتی بیوتیکی، اکثر ILC2های ریه به صورت موضعی توسط خود تجدیدی در پاسخ به عفونت نیپوسترانگیلوس برازیلینس حفظ می شوند (122، 123). در ریه، ILC2s می تواند به دفاع ضد کرم و ترمیم بافت کمک کند (121).

شکل 3. اثرات غیر مستقیم میکروبیوتای روده بر ایمنی سیستمیک. میکروبیوتای روده می‌تواند ایمنی سیستمیک میزبان را از طریق چندین مکانیسم غیرمستقیم از طریق تحریک موضعی سلول‌های اپیتلیال و ایمنی تعدیل کند که سپس به مکان‌های دیستال منتقل می‌شوند. GALT، بافت لنفاوی مرتبط با روده. MATE، اندوسیتوز ناشی از چسبندگی میکروبی.

علاوه بر این، در مدلی از آرتریت خودایمنی، کلونیزاسیون موش‌های بدون میکروب با SFB القاء کننده TH{1}} منجر به انتقال سلول‌های TH17 فعال شده از روده به طحال شد، جایی که آنها تشکیل و تولید مرکز ژرمینال (GC) را تحریک می‌کنند. آنتی بادی های خودکار (124). با این حال، مکانیسم اساسی که توسط آن جمعیت سلول‌های TH17 حک شده در روده در طحال حفظ می‌شود و اینکه آیا این در حیواناتی که به طور معمول در خانه‌ها نگهداری می‌شوند رخ می‌دهد نامشخص است. SFB همچنین می‌تواند آرتریت سیستمیک را در موش‌ها با ایجاد تمایز و خروج سلول‌های کمکی فولیکولی پچ T Peyer (TFH) به محل‌های سیستمیک تشدید کند، جایی که می‌توانند پاسخ‌های آنتی‌بادی خودکار را ایجاد کنند (125). برخلاف این مشاهدات، سلول‌های TH17 هموستاتیک برانگیخته‌شده توسط SFB، بر خلاف سلول‌هایی که توسط پاتوژن روده سیتروباکتر رودنتیوم القا می‌شوند، در حالت غیر بیماری‌زا باقی ماندند و در پاسخ‌های التهابی شرکت نکردند (126). بنابراین، نقش SFB در القای سلول‌های TH17 بیماری‌زا و پاسخ‌های ایمنی سیستمیک بحث‌برانگیز است و به طور کامل شناخته نشده است. SFB همچنین می‌تواند با محدود کردن دسترسی IL{14}} به سلول‌های CD{15}} T و افزایش بیان لنفوم سلول B 6 (Bcl{18}})، یک TFH، تمایز سلول‌های TFH را ارتقاء دهد. تنظیم کننده اصلی سلول، در DCها (125). در این مطالعات، SFB حضور سلول‌های TFH مشتق از پچ پییر را در بافت‌های لنفوئیدی سیستمیک القا کرد (125)، که نشان می‌دهد سلول‌های TFH پچ Peyer می‌توانند سیگنال‌های میکروبی را به صورت دیستال برای تنظیم پاسخ‌های ایمنی سیستمیک ارسال کنند.

تنظیم پاسخ سلول های B

میکروبیوتای روده همچنین بلوغ دودمان B را تنظیم می کند زیرا موش های بدون میکروب ساختارهای لنفاوی مختل و کاهش غلظت ایمونوگلوبولین سرم را نشان می دهند (شکل 3) (12). همزیست های روده ای سلول های اپیتلیال روده و لایه های پروپریا DCها را تحریک می کنند تا عواملی مانند TNF، نیتریک اکسید سنتاز القایی (iNOS)، فاکتور فعال کننده سلول B (BAFF) و لیگاند القا کننده تکثیر (APRIL) را که القای ایمونوگلوبولین را تقویت می کنند، ترشح کنند. سلول های A (IgA) + B و تمایز سلول های پلاسما (127-130). اگرچه بخش عمده ای از IgA پلیمری در بافت لنفاوی مرتبط با روده و ترانس سیتوز در لومن روده تولید می شود، سلول های IgA+ که توسط آنتی ژن های مشتق شده از روده آموزش داده می شوند در محل های دیستال شناسایی شده اند (131). به طور خاص، چندین عضو از شاخه پروتئوباکتریا می‌توانند پاسخ‌های IgA سیستمیک وابسته به سلول‌های T را ارتقا دهند و سلول‌های پلاسمایی ترشح‌کننده IgA را در مغز استخوان القا کنند، که می‌تواند محافظت در برابر سپسیس باکتریایی ایجاد کند (131). با تعدیل بلوغ دودمان B، میکروبیوتای روده همچنین می تواند تنوع مجموعه ایمونوگلوبولین های واکنش پذیر میکروب را تنظیم کند. ژن فعال‌کننده ریکومبیناز (RAG){20}} بیان‌کننده سلول‌های B اولیه که تحت نوترکیبی فعال V(D)J قرار می‌گیرند را می‌توان در لامینا پروپریای روده در طول از شیر گرفتن، که همزمان با گسترش مشخص جامعه میکروبی روده بود، ردیابی کرد (132). کلونیزاسیون حیوانات بدون میکروب با میکروبیوتای معمولی در طول شیرگیری منجر به غنی شدن سلولهای pro-B در لامینا پروپریا روده و مغز استخوان شد (132). قابل توجه است که تنوع ایمونوگلوبولین سلول B به طور انتخابی در لامینا پروپرای روده موش‌های مرسوم عاری از میکروب افزایش یافته است، اما نه در مکان‌های سیستمیک، که دوره بحرانی را برجسته می‌کند که در آن میکروبیوتای روده مجموعه سلول‌های B پیش ایمنی محلی را شکل می‌دهد (132). . علاوه بر این، قرار گرفتن در معرض همزیست ها در اوایل زندگی، تنوع مجموعه IgG مورد نیاز برای مقاومت بهینه باکتریایی سیستمیک را ارتقا می دهد (133). بنابراین، همزیست‌های روده ممکن است با تنوع بخشیدن به مجموعه‌های سلول B پیش ایمنی با واکنش‌پذیری ضد باکتری، به ایمنی میزبان سیستمیک کمک کنند.

همزیست‌های روده‌ای می‌توانند آنتی‌بادی‌های IgG را ایجاد کنند که می‌توانند در گردش خون شناسایی شوند. در حالی که IgG2b و IgG3 اختصاصی مختص به سلول T به طور گسترده به دنبال درگیری سلول های B از طریق سیگنال دهی TLR در موش ها تولید می شوند (134)، IgG1 وابسته به سلول TFH عمدتاً باکتری های تهاجمی ساکن در مخاط را هدف قرار می دهد (135). القای IgG در برابر باکتری های همزیست اغلب توسط اعضای خانواده انتروباکتریاسه که تحت شرایط هموستاتیک به MLN و طحال منتقل می شوند، تحریک می شود (20). این پاسخ های سیستمیک IgG را می توان در برابر یک جزء بسیار حفاظت شده غشای خارجی که توسط باکتری های گرم منفی مانند لیپوپروتئین مورئین بیان می شود، که از موش ها در برابر باکتریمی بیماری زا محافظت می کند، برانگیخت (20). با این حال، هنوز مشخص نیست که چگونه باکتری‌های همزیست سد اپیتلیال را برای القای پاسخ‌های محافظتی IgG تحت شرایط هموستاتیک می‌شکنند.

گیاه سیستانچ سیستم ایمنی را افزایش می دهد

سایر اثرات بر ایمنی کبد

کبد تحت قرار گرفتن مداوم در معرض اجزای میکروبی روده و متابولیت هایی است که در سیستم گردش خون انتروهپاتیک تردد می کنند (136). کبد حاوی سلول های ایمنی مانند سلول های کوپفر است که در تشخیص و از بین بردن باکتری های منتقل شده از طریق خون تخصص دارند و به عنوان دیوار آتش برای محدود کردن گسترش سیستمیک همزیست های روده ای عمل می کند (39، 136). مطالعات حیوانی نشان داد که محصولات میکروبی روده، مانند LPS، می‌توانند از طریق ورید پورتال به کبد دسترسی پیدا کنند، جایی که تجمع سلول‌های کوپفر را با ترویج بیان مولکول‌های چسبندگی در اندوتلیوم سینوسی تنظیم می‌کنند (137). علاوه بر این، فعالیت باکتری‌کشی سلول‌های کوپفر موش توسط میکروبیوتای روده از طریق D-لاکتات مشتق‌شده از کامنسال که از طریق ورید باب به کبد می‌رسد، تنظیم می‌شود (138). کلونیزاسیون با همزیست های تولیدکننده D-لاکتات یا تجویز D-لاکتات خالص شده به موش های عاری از میکروب می تواند پاکسازی پاتوژن با واسطه سلول کوپفر را بازیابی کند، بنابراین از باکتریمی سیستمیک جلوگیری می کند (138). میکروبیوتای روده همچنین به تنظیم سلول های ثابت NKT (iNKT) کمک می کند، جمعیتی از ILC ها که به طور مداوم در سینوسوئیدهای کبد گشت زنی می کنند. سلول های iNKT آنتی ژن های گلیکوسفنگولیپید موجود در دیواره سلولی باکتریایی را که توسط مولکول شبیه MHCI CD1d ارائه می شود، تشخیص می دهند. در غیاب میکروبیوتای روده، سلول‌های iNKT کبدی موش یک فنوتیپ نابالغ و فعال‌سازی مختل را نشان می‌دهند که با کلونیزاسیون با باکتری‌هایی که آنتی‌ژن‌های سلولی iNKT را بیان می‌کنند، بازسازی می‌شود (139).

در پاسخ به باکتری‌هایی که وارد گردش خون پورتال شده‌اند، سلول‌های کوپفر باعث ایجاد خوشه‌بندی وابسته به گیرنده کموکاین C-X-C 3 ​​(CXCR3) سلول‌های iNKT می‌شوند و آنتی‌ژن‌ها را از طریق CD1d ارائه می‌کنند که منجر به فعال شدن سلول iNKT و محدود کردن انتشار سیستمیک باکتری می‌شود (140). ). مجموعه سلولی iNKT کبدی می تواند به طور مثبت یا منفی توسط همزیستی های روده بسته به زمینه ژنتیکی حیوانات تنظیم شود (141). با این حال، مکانیسم این تفاوت‌های وابسته به سویه و میکروبیوتا در تنظیم تعداد سلول‌های iNKT کبدی تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده است. برخلاف موش‌ها، سلول‌های iNKT به تعداد کمی در کبد سالم انسان یافت می‌شوند (142)، که نشان می‌دهد این سلول‌ها ممکن است در حیوانات مهم‌تر از انسان باشند. کبد همچنین حاوی جمعیتی از سلول‌های IL{10}}A ذاتی مانند δT (δT-17) است که در پاکسازی پاتوژن از طریق به‌کارگیری و فعال‌سازی نوتروفیل‌ها نقش دارند. ارائه آنتی ژن های لیپیدی مشتق از میکروبیوتای روده از طریق بیان سلولی CD1d برای هموستاز سلولی δT{14}} در کبد مورد نیاز است (143). نقش همزیست‌های روده با این مشاهدات که موش‌های بدون میکروب یا حیوانات تحت درمان با آنتی‌بیوتیک تعداد سلول‌های δT{18} کبدی کاهش یافته را نشان می‌دهند، بیشتر پشتیبانی می‌شود و کلونیزاسیون مجدد با یک میکروبیوتای پیچیده این جمعیت سلولی را بازسازی کرد (143). اگرچه سلول‌های δT-17 و iNKT ایجاد شده توسط میکروبیوتا باعث محافظت در برابر عفونت‌های منتقله از طریق خون می‌شوند، فعالیت ناهنجار آنها همچنین می‌تواند آسیب‌شناسی کبد را تقویت کند. برای مثال، میکروبیوتا می‌تواند بیماری‌های متابولیک کبدی مانند NAFLD و NASH را از طریق افزایش سلول‌های δT{23}} یا iNKT کبدی در موش تسریع کند (143، 144). چندین مطالعه تغییرات نابجا را در ترکیب میکروبیوتای روده در بیماران مبتلا به ALD و NAFLD، شایع ترین اختلالات مزمن کبدی در کشورهای غربی گزارش کرده اند (145، 146). با این حال، نقش دیس بیوز روده در ALD و NAFLD نامشخص است زیرا نتایج متناقض و متناقض هستند.

سایر اثرات بر ایمنی ریه

گفتگوی متقابل روده و ریه می تواند به طور مستقیم و غیرمستقیم توسط همزیست های روده ای انجام شود (شکل 1 و 2). این اثرات می تواند در اوایل دوران بارداری رخ دهد که مصرف یک رژیم غذایی با فیبر بالا یا مکمل SCFA در دوران بارداری می تواند تنظیم ژن در ریه جنین را تغییر دهد که منجر به افزایش فعالیت سرکوب کننده سیستم ایمنی سلول های Treg و محافظت در برابر آسم آلرژیک در سنین بالاتر می شود (74). علاوه بر این، گسترش میکروبیوتای روده در طول شیرگیری با یک پاسخ ایمنی شدید همراه است که می تواند حساسیت به التهاب ریه آلرژیک را محدود کند (147). مقاومت در برابر «نقش پاتولوژیک» سیستم ایمنی در اوایل زندگی مستلزم القای سلول‌های ROR t + Treg توسط SCFAs و RA مشتق شده از میکروبیوتای روده است که در طول از شیر گرفتن ایجاد می‌شود (147). در غیاب میکروبیوتای روده ای دست نخورده یا به دنبال تغییرات ناشی از آنتی بیوتیک در میکروبیوتا در اوایل زندگی، موش ها به شدت مستعد آسیب شناسی های ایمنی نوع 2 هستند که با افزایش انفیلتراسیون ائوزینوفیل و سلول های CD{10} TH2 در ریه ها و افزایش IgE مشخص می شود. غلظت در سرم (148، 149). افزایش SCFA های سیستمیک می تواند باعث تولید پیش سازهای DC مغز استخوان شود که متعاقباً به ریه ها منتقل می شود و فعالیت فاگوسیتی را افزایش می دهد، اما ظرفیت ضعیفی برای القای التهاب آلرژیک دارد (64). اثرات محافظتی پروپیونات توسط GPR41 انجام می شود، اما گیرنده GPR43 مربوط به آن نیست (64). با این حال، موش های Gpr43-/- التهاب ریه شدیدتری را در مقایسه با همزادهای نوع وحشی در یک مدل التهاب حاد آلرژیک راه هوایی نشان می دهند (61). دلیل این نتایج به ظاهر متناقض نامشخص است، اما یک احتمال این است که این دو گیرنده SCFA در زیر مجموعه‌های سلولی متمایز بیان می‌شوند و بنابراین، ممکن است به‌طور متفاوتی بر پاسخ‌های ایمنی ریه تأثیر بگذارند.

دیس بیوز روده ای ناشی از آنتی بیوتیک می تواند التهاب راه هوایی آلرژیک را با تغییر پلاریزاسیون ماکروفاژها در ریه به سمت فنوتیپ M2 فعال شده بیشتر افزایش دهد (150). علاوه بر این، شناسایی اسفنگولیپیدهای میکروبی در اوایل زندگی می‌تواند حساسیت به بیماری‌های ایمنی نوع 2 را با سرکوب تجمع سلول‌های iNKT وابسته به لیگاند کموکاین C-X-C 16 (CXCL16) در ریه کاهش دهد (141). با این حال، این مطالعات با استفاده از موش‌های تحت درمان با آنتی‌بیوتیک، نقش میکروبیوتای ریه را در تنظیم پاسخ‌های ایمنی در ریه رد نکردند.

همچنین شواهدی مبنی بر نقش میکروبیوتای روده در تنظیم ایمنی محافظتی در برابر عفونت های ریوی وجود دارد. یک میکروبیوتای روده دست نخورده برای سلول CD{1}} TH و پاسخ سیتوتوکسیک CD{2}} لنفوسیت سیتوتوکسیک در ریه ها، بهینه ضد آنفلوانزا مورد نیاز است (151). پرایمینگ سلول ها برای بیان pro-IL-1 و pro-IL-18 توسط اجزای باکتریایی مشتق از روده یک پیش نیاز حیاتی برای آزادسازی سیتوکین وابسته به التهاب است که باعث مهاجرت DCهای ریوی به گره های لنفاوی تخلیه می شود. فعال سازی سلول های T (151). سیگنال‌های باکتریایی Commensal همچنین با افزایش پاسخ ماکروفاژها به اینترفرون‌های نوع I و II و افزایش ظرفیت آنها برای محدود کردن تکثیر ویروس، به ایمنی ضد ویروسی در ریه کمک می‌کنند (152). یک رژیم غذایی با فیبر بالا و SCFA ها می توانند بقای حیوانات مبتلا به آنفولانزا را با تغییر خون سازی مغز استخوان برای ترویج تولید مونوسیت های Ly6C با ظرفیت ضعیف برای ترشح CXCL1 در راه های هوایی افزایش دهند و در نتیجه تجمع نوتروفیل ها را در ریه ها محدود کنند (153). . در همین حال، SCFAها می‌توانند با تغییر پاسخ‌های متابولیکی خود، پاسخ‌های مؤثر سلول‌های T ضد ویروسی را افزایش دهند (153). قابل ذکر است، متابولیت دزامینوتیروزین (DAT)، که از تخریب فلاونوئیدهای گیاهی توسط کلستریدیوم اوربیسیندنس به دست می‌آید، موش‌ها را از مرگ‌باری ناشی از آنفولانزا به دلیل کاهش آنتی‌بیوتیکی میکروبیوتا نجات می‌دهد (154). DAT می‌تواند با افزایش سیگنال‌دهی اینترفرون نوع I و افزایش فعالیت فاگوسیتیک در ریه‌ها، حفاظت میزبان را انجام دهد (154).

اگرچه این مطالعات از دستکاری آنتی بیوتیکی حیوانات معمولی یا گنوتوبیوتیک برای بررسی اثرات میکروب های روده بر ایمنی ریه استفاده می کند، استفاده از موش های وحشی یا فروشگاه حیوانات خانگی که بدون مسکن مانع بزرگ شده اند، استراتژی جدیدی را برای بررسی تاثیر فیزیولوژیکی یک "کثیف" ارائه کرده است. میکروبیوتای روده (155). موش‌های آزاد تغییرات چشمگیری را در زیر مجموعه‌های میلوئیدی و لنفوئیدی نشان می‌دهند، از جمله افزایش چشمگیر سلول‌های CD{3}} حافظه افتراقی T در انواع بافت‌های مختلف از جمله ریه‌ها (155). موش‌های بازسازی‌شده با میکروبیوم موش وحشی (WildR) نسبت به موش‌های معمولی مقاوم‌تر به عفونت آنفولانزا هستند، تیترهای ویروسی کاهش یافته و آسیب‌شناسی ریه با واسطه ایمنی ضعیف‌تر را نشان می‌دهند (156). بهبود گزارش شده در تناسب اندام موش WildR به لغو پاسخ ایمنی بیش از حد در مراحل اولیه عفونت ویروسی نسبت داده شد (156). با این حال، همزیست‌های WildR یا محصولات مربوط به آن‌ها که محافظت در برابر آسیب‌شناسی ریه و مزیت بقا را ایجاد می‌کنند، نامشخص هستند.

اثرات دیگر بر ایمنی CNS

اگرچه CNS به طور سنتی به عنوان یک "ارگان دارای امتیاز ایمنی" در نظر گرفته می شود، گفتگوی متقابل دو طرفه بین دستگاه گوارش و سیستم CNS وجود دارد که به عنوان "محور میکروبیوتا-روده-مغز" نامیده می شود (157، 158). میکروبیوم روده ممکن است به طرق مختلف بر سلامت مغز تأثیر بگذارد: (1) اجزای میکروبی و متابولیت‌ها می‌توانند سیستم ایمنی ذاتی CNS را تحریک کنند. (2) میکروب های روده می توانند هورمون ها و انتقال دهنده های عصبی تولید کنند که در خون به مغز منتقل می شوند. و (iii) سلول‌های ایمنی در گردش فعال شده توسط میکروبیوتای روده، پتانسیل انتقال به CNS را دارند، جایی که می‌توانند سیتوکین‌ها و سایر واسطه‌های التهابی تولید کنند (158). سلول‌های مقیم CNS به دو گروه اصلی تقسیم می‌شوند: سلول‌های عصبی و سلول‌های گلیال غیر عصبی، یک گروه ناهمگن از سلول‌ها که بیشتر به سلول‌های ماکروگلیا و میکروگلیال طبقه‌بندی می‌شوند (157). اگرچه تقریباً تمام انواع سلول‌های CNS می‌توانند تحت تأثیر سیگنال‌های میکروبی قرار گیرند، ما در اینجا فقط نقش میکروبیوتای روده را در بلوغ و عملکرد سلول‌های میکروگلیال و آستروسیت‌ها، دو جمعیت سلولی اصلی درگیر در ایمنی مغز، مورد بحث قرار می‌دهیم. سلول های میکروگلیال، ماکروفاژهای مقیم CNS، از اجداد اریترومیلوئید خارج جنینی کیسه زرده منشأ می گیرند (157). برخلاف سایر ماکروفاژهای بافتی مشتق از کیسه زرده که می‌توانند به طور مداوم با ماکروفاژهای کوتاه‌مدت مشتق از مغز استخوان جایگزین شوند، سلول‌های میکروگلیال عمر طولانی دارند و پس از زایمان در تمام طول عمر خود تجدید می‌شوند (157). در شرایط حالت پایدار، میکروبیوتا نقش اصلی را در رشد و بلوغ میکروگلیا ایفا می کند (159، 160). در غیاب میکروبیوتای پیچیده، حیوانات نقص‌هایی در بلوغ، تمایز و عملکرد میکروگلیال نشان می‌دهند (159، 160). این نقایص را می توان با توقف در بلوغ رشدی آنها توضیح داد (159، 160). مشابه موش‌های بدون میکروب، موش‌های SPF تحت درمان با آنتی‌بیوتیک و همچنین موش‌های مستعمره با تعداد کمی از همزیست‌ها، مانند Bacteroides distasonis، Lactobacillus salivarius، و Clostridium Cluster XIV، ناهنجاری‌های مورفولوژیکی میکروگلیال را نشان می‌دهند (159).

این یافته‌ها نشان می‌دهد که سیگنال‌های مشتق شده از یک میکروبیوتای پیچیده برای هموستاز میکروگلیا در شرایط حالت پایدار مورد نیاز است. علاوه بر این، میکروگلیا در موش‌های بدون میکروب پاسخ‌های محدودی نسبت به چالش‌های ویروسی و باکتریایی نشان می‌دهد که نشان می‌دهد میکروبیوتای روده می‌تواند مغز را برای ایجاد سریع پاسخ‌های ایمنی در برابر عفونت آماده کند. در حالی که TLR های متعدد برای نگهداری میکروگلیال در شرایط هموستاتیک مورد نیاز نیستند، تجویز SCFA های میکروبی بلوغ میکروگلیال و عملکرد مختل شده را در موش های بدون میکروب ترمیم کرد (159). با این حال، SCFA(های) که بلوغ و عملکرد میکروگلیال را هدایت می کند و همچنین مسیر(های) سیگنال دهی درگیر نامشخص است. علاوه بر SCFA ها، لیگاندهای تریپتوفان مشتق از میکروبیوتا نیز می توانند بر فعال سازی میکروگلیال و التهاب مغز از طریق سیگنال دهی AHR تأثیر بگذارند (شکل 1) (161). متابولیت‌های میکروبی تریپتوفان همچنین می‌توانند سیگنال‌دهی AHR را در آستروسیت‌ها، فراوان‌ترین نوع سلول گلیال CNS، فعال کنند، که به نوبه خود منجر به سرکوب التهاب مغز در موش می‌شود (162). از نظر مکانیکی، سیگنال دهی AHR در آستروسیت ها، برنامه های رونویسی را تنظیم می کند که جذب مونوسیت های التهابی LY6C1hi به CNS و فعال شدن میکروگلیا و مونوسیت ها را کنترل می کند (162). باکتری‌های روده همچنین می‌توانند به خودایمنی مغز و التهاب در مدل حیوانی آزمایشی انسفالومیلیت خودایمنی (EAE) MS (MS) (163)، یک بیماری دژنراتیو مزمن ناشی از نفوذ سلول‌های ایمنی محیطی به CNS و متعاقب آن وابسته به سلول‌های T کمک کنند. دمیلیناسیون (164). موش‌های بدون میکروب از شروع EAE محافظت می‌شوند، زیرا ظرفیت DCها کاهش می‌یابد برای القای پاسخ‌های بیماری‌زای TH1 و TH17 و همچنین کاهش پاسخ‌های سلول B خود واکنشی (165، 166). استعمار مجدد موش‌های بدون میکروب با میکروبیوتای معمولی یا EAE ناشی از SFB به شیوه‌ای وابسته به TH{23}} (165، 166). با این حال، استفاده از موش‌های بدون میکروب عاملی مخدوش کننده در تفسیر نتایج است. در واقع، در موش‌هایی که دارای میکروبیوتای متنوعی هستند، حاوی یا فاقد SFB هستند، با وجود وجود سلول‌های TH17 روده، هیچ تفاوتی در حساسیت EAE مشاهده نشد (126). استعمار مجدد موش های عاری از میکروب با دو میکروب مشتق از روده کوچک، Allobaculum stercoricanis و Lactobacillus reuteri، که پپتیدهایی را با تقلید از گلیکوپروتئین الیگودندروسیت میلین (MOG) بیان می کنند، پاسخ های خود واکنشی MOGspecific MOG (سلول های TH17E TH17E و علائم TH17E extribute) را افزایش می دهد. با این حال، کار بیشتری برای تعیین اینکه آیا سلول های T واکنش دهنده MOG از روده کوچک به CNS مهاجرت می کنند تا EAE را تشدید کنند، مورد نیاز است.

سلول‌های TH17 ناشی از باکتری‌های روده نیز با پاتوژنز اختلالات عصبی رشدی، مانند اختلال طیف اوتیسم (ASD) مرتبط هستند (168، 169). تجویز پلی‌اینوزینیک-پلی سیتیدیلیک اسید (poly I: C) به سدهای باردار برای تقلید از عفونت ویروسی منجر به ایجاد ناهنجاری‌های مشابه ASD در فرزندان شد که وابسته به حضور باکتری‌های روده TH{6}}در مادر است. (169). در مدلی از اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS)، یک سندرم نورودژنراتیو که با از دست دادن پیشرونده نورون‌های حرکتی در مغز و نخاع که منجر به فلج سریع می‌شود، مشخص می‌شود، وجود میکروب‌های تحریک‌کننده ایمنی، مانند گونه‌های هلیکوباکتر، با التهاب و خودایمنی در موش‌های فاقد ژن C9orf72، شایع‌ترین نوع ژنتیکی ALS (170، 171). علاوه بر این، سیگنال‌های میکروبی می‌توانند هم فعال‌سازی میکروگلیال و هم نفوذ سلول‌های میلوئیدی را در CNS موش‌های دارای کمبود{13}C9orf تنظیم کنند (171). در مقابل، بیماری CNS در موش‌های تراریخته Sod1 تحت درمان با آنتی‌بیوتیک و مستعد ابتلا به ALS که به دلیل کاهش تولید متابولیت میکروبی نیکوتین آمید بود، تشدید شد (172). مطالعات آینده برای توضیح بیشتر سهم نسبی گونه‌های باکتریایی منفرد در بیماری CNS و ارتباط این مشاهدات در انسان مورد نیاز است.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

نتایجی که اظهار شده

به طور فزاینده ای روشن می شود که همزیست هایی که در دستگاه گوارش زندگی می کنند تأثیر عمیقی بر پاسخ های سلول های ایمنی در بافت های محیطی فراتر از روده دارند. اینکه چگونه همزیست‌های روده بر پاسخ‌های ایمنی در مکان‌های دور تأثیر می‌گذارند تا حدی شناخته شده است، اما شواهدی برای مکانیسم‌های مستقیم و غیرمستقیم وجود دارد. گسترش درک ما از ظرفیت تعدیل‌کننده ایمنی گونه‌های باکتریایی منفرد یا حداقل کنسرسیوم‌ها برای طراحی منطقی درمان‌های هدفمند میکروبیوتا برای پیشگیری یا درمان بیماری‌ها و عفونت‌های التهابی سیستمیک ضروری است. تأثیر ایمونولوژیک یک میکروب خاص با رفتار آن در زمینه یک میکروبیوتای پیچیده، علاوه بر ژنتیک میزبان و وضعیت بیماری، تعیین می شود. با این وجود، دستکاری درمانی دقیق میکروبیوتا باید تنوع بالای بین فردی در ترکیب میکروبیوتای روده را در نظر بگیرد. از آنجایی که متابولیت‌های میکروبی مانند SCFAs یا BAs دارای اثرات تنظیم‌کننده ایمنی قوی هستند، مداخلات شامل مکمل‌سازی سیستمیک متابولیت‌های میکروبی یا مهار مسیرهای سیگنال‌دهی آنها ممکن است جایگزین مناسب‌تری برای تغییر پایدار ترکیب یا فعالیت میکروبیوتا باشد. درک بیشتر مکانیسم‌هایی که متابولیت‌های میکروبی برای تنظیم ایمنی میزبان عمل می‌کنند، برای مداخله درمانی مؤثر حیاتی خواهد بود.

در نهایت، از آنجایی که رژیم های غذایی نقش مهمی در شکل دادن به ترکیب و عملکرد جامعه همزیستی روده ایفا می کنند، مداخلات تغذیه ای یک راه اضافی و در دسترس برای تعدیل نتایج سلامت میزبان فراهم می کند. اگرچه چالش‌های اساسی باقی مانده است، استراتژی‌هایی که میکروبیوتای روده و متابولیت‌های آنها را هدف قرار می‌دهند ممکن است نویدبخش درمان بیماری التهابی سیستمیک باشند.

منابع

1 Kamada, N., Seo, SU, Chen, GY and Núñez, G. 2013. نقش میکروبیوتای روده در ایمنی و بیماری التهابی. نات. کشیش ایمونول. 13:321.

2 Hooper, LV and Macpherson, AJ 2010. سازگاری های ایمنی که هموستاز را با میکروبیوتای روده حفظ می کند. نات. کشیش ایمونول. 10:159.

3 Kamada, N., Chen, GY, Inohara, N. and Núñez, G. 2013. کنترل پاتوژن ها و پاتوژن ها توسط میکروبیوتای روده. نات. ایمونول. 14:685.

4 Donaldson, GP, Lee, SM and Mazmanian, SK 2016. جغرافیای زیستی روده میکروبیوتای باکتریایی. نات. Rev. Microbiol. 14:20.

5 He, Y., Wu, W., Zheng, HM et al. 2018. تنوع منطقه ای کاربردهای محدوده مرجع میکروبیوم روده سالم و مدل های بیماری را محدود می کند. نات. پزشکی 24:1532.

6 Reitmeier, S., Kiessling, S., Clavel, T. et al. 2020. امضاهای میکروبیوم آریتمی روده خطر ابتلا به دیابت نوع 2 را پیش بینی می کند. سلول میزبان میکروب 28:258.

7 Underhill, DM, Gordon, S., Imhof, BA, Nunez, G. and Bousso, P. 2016. Elie Metchnikoff (1845-1916): جشن 100 سال ایمونولوژی سلولی و فراتر از آن. نات. کشیش ایمونول. 16:651.

8 Pickard, JM, Zeng, MY, Caruso, R. and Núñez, G. 2017. میکروبیوتای روده: نقش در کلونیزاسیون پاتوژن، پاسخ های ایمنی و بیماری التهابی. ایمونول. مکاشفه 279:70.

9 Belkaid, Y. and Harrison, OJ 2017. ایمنی هوموستاتیک و میکروبیوتا. مصونیت 46:562.

10 Macpherson, AJ and Harris, NL 2004. تعامل بین باکتری های روده مشترک و سیستم ایمنی. نات. کشیش ایمونول. 4:478.

11 Bauer, H., Horowitz, RE, Levenson, SM and Popper, H. 1963. پاسخ بافت لنفاوی به فلور میکروبی. مطالعات روی موش های بدون میکروب صبح. جی. پاتول. 42:471.

12 Round, JL and Mazmanian, SK 2009. میکروبیوتای روده پاسخ های ایمنی روده را در طول سلامت و بیماری شکل می دهد. نات. کشیش ایمونول. 9:313.

13 Benveniste, J., Lespinats, G., Adam, C. and Salomon, JC 1971. ایمونوگلوبولینها در موشهای آکسنیک دست نخورده، ایمن شده و آلوده: مطالعه IgA سرم. J. Immunol. 107:1647.

14 Moreau, MC, Ducluzeau, R., Guy-Grand, D. and Muller, MC 1978. افزایش جمعیت پلاسموسیت های ایمونوگلوبولین A اثنی عشر در موش های آکسنیک مرتبط با گونه های مختلف باکتریایی زنده یا مرده با منشاء روده ای. آلوده کردن ایمنی 21:532.

15 Inagaki, H., Suzuki, T., Nomoto, K. and Yoshikai, Y. 1996. افزایش حساسیت به عفونت اولیه با لیستریا مونوسیتوژنز در موشهای بدون میکروب ممکن است به دلیل عدم تجمع L-selectin + CD باشد44+ سلول های T در محل های التهاب آلوده کردن ایمنی 64:3280.

16 Johansson, ME, Phillipson, M., Petersson, J., Velcich, A., Holm, L. and Hansson, GC 2008. درونی دو لایه مخاطی وابسته به موسین Muc2 در روده بزرگ عاری از باکتری است. Proc. Natl Acad. علمی ایالات متحده آمریکا 105:15064.

17 Johansson, ME, Larsson, JM and Hansson, GC 2011. دو لایه مخاطی روده بزرگ توسط موسین MUC2 سازماندهی شده اند، در حالی که لایه بیرونی قانونگذار برهمکنش های میزبان-میکروبی است. Proc. Natl Acad. علمی USA 108(Suppl. 1):4659.

18 Atuma, C., Strugala, V., Allen, A. and Holm, L. 2001. چسبنده لایه ژل مخاط گوارشی: ضخامت و حالت فیزیکی در داخل بدن. صبح. جی. فیزیول. دستگاه گوارش. فیزیول کبد 280:G922.

19 Sedman, PC, Macfie, J., Sagar, P. et al. 1994. شیوع جابجایی روده در انسان. گوارش 107:643.

20 Zeng, MY, Cisalpino, D., Varadarajan, S. et al. 2016. ایمونوگلوبولین G ناشی از میکروبیوتای روده، عفونت سیستمیک توسط باکتری ها و پاتوژن های همزیست را کنترل می کند. مصونیت 44:647.

21 Ignacio, A., Morales, CI, Câmara, NO and Almeida, RR 2016. حس ذاتی میکروبیوتای روده: تعدیل بیماریهای التهابی و خودایمنی. جلو. ایمونول. 7:54.

22 Burberry، A.، Zeng، MY، Ding، L. و همکاران. 2014. عفونت سلول های بنیادی خونساز را از طریق گیرنده NOD مانند و سیگنالینگ گیرنده Toll مانند بسیج می کند. سلول میزبان میکروب 15:779.

23 Takizawa, H., Fritsch, K., Kovtonyuk, LV et al. 2017. سیگنال‌دهی ایمنی ذاتی TLR{3}}TRIF ناشی از پاتوژن در سلول‌های بنیادی خونساز، تکثیر را تقویت می‌کند اما تناسب اندام رقابتی را کاهش می‌دهد. سلول بنیادی سلولی 21:225.

24 Josefsdottir, KS, Baldridge, MT, Kadmon, CS and King, KY 2017. آنتی‌بیوتیک‌ها با تخلیه میکروبیوتای روده، خون‌سازی موش را مختل می‌کنند. خون 129:729.

25 Iwamura, C., Bouladoux, N., Belkaid, Y., Sher, A. and Jankovic, D. 2017. سنجش میکروبیوتا توسط NOD1 در سلولهای استرومایی مزانشیمی خونسازی موش را تنظیم می کند. خون 129:171.

26 خسروی، ع.، یانیز، ع.، پرایس، جی جی و همکاران. 2014. میکروبیوتای روده خون سازی را برای کنترل عفونت باکتریایی ترویج می کند. سلول میزبان میکروب 15:374.

27 Shi, C., Jia, T., Mendez-Ferrer, S. et al. 2011. سلول های بنیادی مزانشیمی و پیش ساز مغز استخوان، مهاجرت مونوسیت ها را در پاسخ به لیگاندهای گیرنده شبه در گردش در گردش القا می کنند. مصونیت 34:590.

28 Schulz, C., Gomez Perdiguero, E., Chorro, L. et al. 2012. سلسله ای از سلول های میلوئید مستقل از Myb و سلول های بنیادی خونساز. علم 336:86.

29 Bugl, S., Wirths, S., Radsak, MP و همکاران. 2013. هموستاز نوتروفیل حالت پایدار به سیگنال دهی TLR4/TRIF وابسته است. خون 121:723.

30 Balmer, ML, Schürch, CM, Saito, Y. et al. 2014. ترکیبات مشتق شده از میکروبیوتا از طریق سیگنال دهی MyD88/TICAM باعث ایجاد گرانولپوئیز حالت پایدار می شوند. J. Immunol. 193:5273.

31 Deshmukh، HS، Liu، Y.، Menkiti، OR و همکاران. 2014. میکروبیوتا هموستاز نوتروفیل ها و مقاومت میزبان در برابر سپسیس اشریشیا کلی K1 را در موش های نوزاد تنظیم می کند. نات. پزشکی 20:524.

32 Longman، RS، Diehl، GE، Victorio، DA و همکاران. 2014. فاگوسیت های تک هسته ای CX(3) CR1(+) از تولید سلول های لنفوئید ذاتی مرتبط با کولیت IL-22 پشتیبانی می کنند. J. Exp. پزشکی 211:1571.

33 Clarke, TB, Davis, KM, Lysenko, ES, Zhou, AY, Yu, Y. and Weiser, JN 2010. شناسایی پپتیدوگلیکان از میکروبیوتا توسط Nod1 باعث افزایش ایمنی ذاتی سیستمیک می شود. نات. پزشکی 16:228.

34 Zhang, D., Chen, G., Manwani, D. et al. 2015. پیری نوتروفیل توسط میکروبیوم تنظیم می شود. طبیعت 525:528.

35 Urbaniak, C., Cummins, J., Brackstone, M. et al. 2014. میکروبیوتای بافت پستان انسان. Appl. محیط زیست میکروبیول. 80:3007.

36 Dickson, RP and Huffnagle, GB 2015. میکروبیوم ریه: اصول جدید برای باکتری شناسی تنفسی در سلامت و بیماری. PLoS Pathog. 11:e1004923.

37 Nejman, D., Livyatan, I., Fuks, G. et al. 2020. میکروبیوم تومور انسانی از باکتری های داخل سلولی خاص نوع تومور تشکیل شده است. علم 368:973.

38 Macpherson, AJ and Smith, K. 2006. غدد لنفاوی مزانتریک در مرکز آناتومی ایمنی. J. Exp. پزشکی 203:497.

39 Balmer, ML, Slack, E., de Gottardi, A. et al. 2014. کبد ممکن است به عنوان یک دیوار آتش عمل کند و واسطه بین میزبان و میکروبیوتای روده اش باشد. علمی ترجمه پزشکی 6:237ra66.

40 Tiniakos، DG، Vos، MB و Brunt، EM 2010. بیماری کبد چرب غیر الکلی: آسیب شناسی و پاتوژنز. آنو. کشیش پاتول. 5:145.

41 Miele, L., Marrone, G., Lauritano, C. et al. 2013. محور روده-کبد و میکروبیوتا در NAFLD: پاتوفیزیولوژی بینش برای هدف درمانی جدید. Curr. فارم. دس 19:5314.

42 Carpino, G., Del Ben, M., Pastori, D. et al. 2020. افزایش محلی سازی کبدی لیپوپلی ساکاریدها در NAFLD انسانی و تجربی. کبد شناسی 72:470.

43 Sharifnia, T., Antoun, J., Verriere, TG et al. 2015. سیگنالینگ کبدی TLR4 در NAFLD چاق. صبح. جی. فیزیول. دستگاه گوارش. فیزیول کبد 309:G270.

44 Rivera, CA, Adegboyega, P., van Rooijen, N., Tagalicud, A., Allman, M. and Wallace, M. 2007. سیگنالینگ گیرنده شبه تلفات-4 و سلولهای کوپفر نقش محوری در پاتوژنز استئاتوهپاتیت غیر الکلی ج.هپاتول. 47:571.

45 Fei, N., Bruneau, A., Zhang, X. et al. 2020. رشد بیش از حد تولیدکنندگان اندوتوکسین در میکروبیوتای روده انسان به عنوان عوامل ایجاد کننده بیماری کبد چرب غیر الکلی. mBio 11:e{3}}.

46 Ye, D., Li, FY, Lam, KS et al. 2012. گیرنده شبه تلفات-4 استئاتوهپاتیت غیر الکلی ناشی از چاقی را از طریق فعال کردن پروتئین اتصال X-box-1 در موش واسطه می‌کند. روده 61:1058.

47 Miura, K., Yang, L., van Rooijen, N., Brenner, DA, Ohnishi, H. and Seki, E. 2013. گیرنده شبه Toll 2 و اسید پالمتیک به طور مشترک در ایجاد استئاتوهپاتیت غیر الکلی از طریق التهاب کمک می کنند. فعال سازی در موش ها کبد شناسی 57:577.

48 Miura, K., Kodama, Y., Inokuchi, S. et al. 2010. گیرنده 9 شبه تلفات استئاتوهپاتیت را با القای اینترلوکین{4}}بتا در موش ها ترویج می کند. گوارش 139:323.

49 Henao-Mejia, J., Elinav, E., Jin, C. et al. 2012. دیسبیوز با واسطه التهاب، پیشرفت NAFLD و چاقی را تنظیم می کند. طبیعت 482:179.

50 Llopis, M., Cassard, AM, Wrzosek, L. et al. 2016. میکروبیوتای روده به حساسیت فردی به بیماری کبد الکلی کمک می کند. روده 65:830.

51 Chu, H., Duan, Y., Yang, L. and Schnabl, B. 2019. متابولیت های کوچک، تغییرات بزرگ احتمالی: دیدگاه میکروبیوم محور از بیماری کبد چرب غیر الکلی. روده 68:359.

52 Elamin, EE, Masclee, AA, Dekker, J. and Jonkers, DM 2013. متابولیسم اتانول و اثرات آن بر سد اپیتلیال روده. Nutr. مکاشفه 71:483.

53 Uesugi, T., Froh, M., Arteel, GE, Bradford, BU and Thurman, RG 2001. گیرنده Toll-like 4 در مکانیسم آسیب کبدی اولیه ناشی از الکل در موش نقش دارد. کبد شناسی 34:101.

54 Wree, A., McGeough, MD, Peña, CA و همکاران. 2014. فعال شدن التهاب NLRP3 برای ایجاد فیبروز در NAFLD مورد نیاز است. جی. مول. پزشکی (برل.) 92:1069.

55 Douhara, A., Moriya, K., Yoshiji, H. et al. 2015. کاهش اندوتوکسین فیبروز کبد را از طریق سرکوب فعال شدن سلول های ستاره ای کبدی و بهبود نفوذپذیری روده در مدل استئاتوهپاتیت غیر الکلی موش ضعیف می کند. مول. پزشکی تکرار 11:1693.

56 Luther, J., Garber, JJ, Khalili, H. et al. 2015. آسیب کبدی در استئاتوهپاتیت غیر الکلی به تغییر نفوذپذیری روده کمک می کند. سلول. مول. گاستروانترول هپاتول. 1:222.

57 Sharon, G., Garg, N., Debelius, J., Knight, R., Dorrestein, PC and Mazmanian, SK 2014. متابولیت های تخصصی از میکروبیوم در سلامت و بیماری. سلول متاب. 20:719.

58 Koh, A., De Vadder, F., Kovatcheva-Datchary, P. and Bäckhed, F. 2016. از فیبر غذایی تا فیزیولوژی میزبان: اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه به عنوان متابولیت های باکتریایی کلیدی. سلول 165:1332.

59 Blad, CC, Tang, C. and Offermanns, S. 2012. گیرنده های جفت شده با پروتئین G برای متابولیت های انرژی به عنوان اهداف درمانی جدید. نات. Rev. Drug Discov. 11:603.

60 Singh, N., Gurav, A., Sivaprakasam, S. et al. 2014. فعال شدن Gpr109a، گیرنده نیاسین و متابولیت بوتیرات، التهاب روده بزرگ و سرطان زایی را سرکوب می کند. مصونیت 40:128.

61 Maslowski، KM، Vieira، AT، Ng، A. و همکاران. 2009. تنظیم پاسخ های التهابی توسط میکروبیوتای روده و گیرنده شیمی جذب کننده GPR43. طبیعت 461:1282.

62 Smith, PM, Howitt, MR, Panikov, N. et al. 2013. متابولیت های میکروبی، اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه، هموستاز سلول های Treg کولون را تنظیم می کنند. علم 341:569.

63 Haghikia, A., Jörg, S., Duscha, A. et al. 2015. اسیدهای چرب رژیم به طور مستقیم بر خودایمنی سیستم عصبی مرکزی از طریق روده کوچک تأثیر می گذارد. مصونیت 43:817.

64 Trompette, A., Gollwitzer, ES, Yadava, K. et al. 2014. متابولیسم میکروبیوتای روده فیبر غذایی بر بیماری آلرژیک راه هوایی و خونسازی تأثیر می گذارد. نات. پزشکی 20:159.

65 Chang, PV, Hao, L., Offermanns, S. and Medzhitov, R. 2014. متابولیت میکروبی بوتیرات عملکرد ماکروفاژ روده را از طریق مهار هیستون داستیلاز تنظیم می کند. Proc. Natl Acad. علمی ایالات متحده آمریکا 111:2247.

66 Usami, M., Kishimoto, K., Ohata, A. et al. 2008. بوتیرات و تریکوستاتین A باعث کاهش فعال شدن فاکتور هسته ای kappaB و ترشح فاکتور نکروز تومور آلفا و افزایش ترشح پروستاگلاندین E2 در سلول های تک هسته ای خون محیطی انسان می شود. Nutr. Res. 28:321.