HIV{0}}/HBV Coinfection پیش‌بینی دقیق چندهدف با استفاده از مدل پیش‌بینی گروه مبتنی بر شبکه عصبی نمودار Ⅱ

2.4. پیش بینی چند هدف

در این مطالعه، ما با هدف استفاده از داروهای دارای عوامل ضد ویروسی دوگانه برای HIV/HBV انجام شد.عفونت همزمان. به همین ترتیب، بر اساس پیش‌بینی‌های اعتبار متقابل قبلی از 12 طبقه‌بندی‌کننده باینری منفرد، کارآمدترین مدل مجموعه پیش‌بینی‌کننده، DMPNN به علاوه GBDT، برای تکمیل پیش‌بینی چند هدفه HIV-1 و HBV اتخاذ شد. با این حال، هر طبقه‌بندی‌کننده بر روی مجموعه داده‌های ترکیبی که کاملاً منطبق نیستند، آموزش دیده و آزمایش شدند. از آنجا که اطلاعات پاسخ برخی از ترکیبات به اهداف خاص در پایگاه داده ChEMBL وجود ندارد، باید آنها را به عنوان بدون پاسخ علامت گذاری می کرد. بنابراین، چنین برچسب های منفی موارد واقعاً منفی را نشان نمی دهند. به همین دلیل، ما از 5 مجموعه داده نمونه ترکیبی استفاده کردیم که در آن عناصر حاوی حداقل 3 تعامل فعال بین ترکیبات و اهداف برای هر 2 هدف هستند.

برای دریافت CISTANCHE برای پیشگیری از عفونت HIV اینجا را کلیک کنید

اندازه نمونه آنها بین 110 تا 150 بود که بیش از 20 ترکیب تکراری در بین آنها وجود نداشت. برای هر نمونه، مدل پیش‌بینی مبتنی بر شبکه عصبی گراف گروهی از مرحله قبل برای پیش‌بینی چند هدف در پنج نمونه ترکیبی استفاده شد. علاوه بر این، این مدل بر روی کل مجموعه داده های ترکیبی به استثنای این پنج نمونه داده، مجددا آموزش داده شد. توزیع عملکرد DMPNN به علاوه GBDT در بین این پنج نمونه ترکیبی در شکل 6 نشان داده شده است. به دلیل در یک کاربرد عملی شیمی پزشکی، شناسایی صحیح ترکیبات فعال اغلب مهمتر از شناسایی ترکیبات غیرفعال است. در این مورد، معیارهایی با در نظر گرفتن شناسایی صحیح پیوندهای ترکیب-هدف فعال، مقادیر پیش‌بینی منفی و نرخ منفی کاذب (FNR) محاسبه شد: TPR، NPV، و ENR (TPR=TP-FNINFNNPV {{ 9}} TNEN، FNR=pn). مدل مجموعه می‌تواند به مقادیر TPR و NPV نسبتاً بالایی دست یابد، به این معنی که دقت تشخیص بالایی برای تعاملات مثبت وجود دارد. علاوه بر این، آنها مقادیر بسیار پایین FNR را نشان می دهند، به این معنی که تقریباً هیچ حذف درستی وجود نداردتعاملات فعال در پیش بینی ما.

شکل 6. معیارهای عملکرد (TPR، NPV، FNR) برای ارزیابی کاربرد مدل ما در پیش بینی چند هدف. رنگ های مختلف به معنای ارزیابی عملکرد متفاوت است

مورد 1: پیش‌بینی گذشته‌نگر پلی‌فارماکولوژی داروهای شناخته‌شده HIV{-1/HBV برای کشف اهداف متعدد بالقوه داروهای شناخته‌شده HIV{-1/HBV، یک مدل پیش‌بینی DMPNN به علاوه GBDT بر اساس 12 هدف کلیدی مرتبط با HIV{4}} و HBV برای پیش‌بینی فعالیت‌های زیستی متعدد بالقوه در میان آنها برای 22 داروی تأیید شده HIV (اباکاویر، امتریسیتابین، لامیوودین، ویراد (TDF)، زیدوودین، اتراویرین، افاویرنز، اتراویرین، نویراپین، ریلپیویرین، آتازاناویر، داروناویر، فوزامپرناویر، ریتوناویر، تیپراناویر، انفوویرتاید، ماراویروک، کاتوتگراویر، دولوتگراویر، رالتگراویر، فوستماساویر، کوبیسیستات) و 8 داروی HBV (باراکودا، تنوفوویررا، ویرنوموفوآد، تنوفویراپس، ویراکودا، تنوفوویررا، ویرنوموفوادین (TAF)، پگین اینترفرون آلفا-2ب). شکل 7 توزیع چندهدف این داروها را نشان می دهد که توسط مدل مجموعه ما شناسایی شده است. برای تأیید نتایج پیش‌بینی، اهداف پیش‌بینی‌شده با استفاده از پایگاه‌داده PubChem BioAssay [36] تجزیه و تحلیل شدند، هشت داروی تأیید شده و سوابق تجربی مربوطه در جدول 2 نشان داده شده‌اند.

مورد 2: پیش بینی چند هدف ترکیبات جدید یکی از مهمترین کاربردهای ایجاد یک مدل پیش بینی جدید است.کشف دارو. در تحقیق خود، هدف ما یافتن داروهای جهت دار دوقلو بودHIV{0}}/HBV همزمان. بنابراین، پس از تأیید بالا از یک داروخانه جدید بالقوه پزشکی بالینی شناخته شده، مجموعه ای از ده ترکیب با فعالیت شناخته شده حداقل یکی از هفت هدف (PARB، CD299، CXCR4، IN، PR، RT) را هدف قرار می دهد که درگیر نبوده است. در آموزش مدل DMPNN به علاوه GBDT از پایگاه داده PubChem بازیابی شد. در میان این نتایج پیش‌بینی، شش ترکیب (ساختارهای دوبعدی و داده‌های زیست‌فعالیتی از مجموعه داده‌های ChEMBL در شکل 8 نشان داده شده‌اند) پیش‌بینی شد که به طور همزمان در برابر چندین هدف HIV-1 و HBV فعال باشند، همانطور که در شکل 9 نشان داده شده است. برخی از پیش‌بینی‌های جدید از تحقیقات قبلی تأیید شده‌اند، مانند CHEMBL38700 (نام: Elvucitabine)، که برای توانایی مهار سنتز DNA HBV با استفاده از رده سلولی هپاتوبلاستوم انسانی HepG آزمایش شده است2 2.2.15 [52]; ما همچنین شواهدی از فعالیت بازدارنده در برابر رشد پیدا کردیمرده سلولی DLD-1 آلوده به HIVو سلول های CD4 Hela با فعالیت کمتر از 1 میکرومتر [53،54]. علاوه بر این، به منظور تأیید حالت‌های اتصال دقیق‌تر اهداف این شش ترکیب بر روی اهداف پیش‌بینی‌شده، تجزیه و تحلیل اتصال مولکولی بازرسی دقیق‌تری و شواهدی از روابط چند اتصالی ترکیبات و اهداف HIV{5}}/HBV ارائه کرد. شکل 10)، که در آن همه این ترکیبات یک جیب آبگریز تثبیت شده یا پیوندهای هیدروژنی تشکیل شده توسط پروتئین های هدف را اشغال می کنند، با نتایج دقیق در شکل 11 نشان داده شده است.

همانطور که در شکل 11a-c نشان داده شده است، CHEMBL38700 پیش‌بینی شد که یک HBV CD299 و HIV-1 CXCR4 PR در مهارکننده باشد. گروه کربوکسیل CHEMBL38700 پیوندهای هیدروژنی با اکسیژن کربونیل زنجیره اصلی باقیمانده‌های GLN-276، GLY{7}}، TRP-339 و GLV-352 در CD299 هدف تشکیل می‌دهد (شکل 11a) و ASP{12}} و ASP-29 در روابط عمومی هدف (شکل 11c). CHEM BLE38700 یک پاکت آبگریز تشکیل شده توسط باقیمانده‌های ARG-1014، TYR{17}}، و TYR{18}} در CXCR4 هدف اشغال شده بود (شکل 11b).

CHEMBL1223975 و CHEMBL1223977 برای هدف قرار دادن IN و PARB پیش بینی شده بود. CHEMBL1223975 یک پاکت آبگریز را اشغال کرد که توسط باقیمانده‌های LYS-127، LEU-101 و ILE-135 در هدف IN (شکل 11d) تشکیل شده بود و توسط پیوندهای هیدروژنی با باقیمانده‌های ASN{7} ، THR-62 و ASP-141 در PARB هدف (شکل 11e). CHEMBL1223977 یک جیب آبگریز تشکیل شده توسط باقیمانده‌های F121، W131، K136، و L101 در هدف IN (شکل 11f) اشغال شد، و با باقی‌مانده‌های ARG-64 و ASP (PARB{18}) پیوندهای هیدروژنی تشکیل می‌دهد. شکل 11 گرم)

CHEMBL1223979 برای هدف قرار دادن CXCR4 و PARB پیش بینی شده بود. جیب آبگریز تشکیل شده توسط باقی مانده های ARG-30، TRP-94، HIS-281، ASP-262، VAL-196 و GLN{{7} را اشغال کرد. }، و همچنین توسط یک پیوند هیدروژنی تشکیل شده توسط باقیمانده ASP{8}} در CXCR4 هدف (شکل 11h) به هم متصل شد. برهمکنش با PARB هدف توسط پیوندهای هیدروژنی مستقیماً با باقیمانده‌های GLU{11}}، ASN{12}}، ASP{13}} و ALA{14}} تشکیل شد (شکل 11i). به طور مشابه، CHEMBL2092833 بر روی اهداف CD299، CXCR4 و IN پیش بینی شده بود که فعال باشد. در حالی که پیش بینی شده بود CHEMBL2092835 روی اهداف CD299، CXCR4 و RT فعال باشد. اطلاعات دقیق اتصال در شکل 11j-n نشان داده شده است.

خدمات پشتیبانی:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ٪2fTel٪3a ٪7b٪7b0٪7d٪7d

فروشگاه:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop