ایمنی در آترواسکلروز: تمرکز بر سلول های T و B بخش 1

خلاصه:

آترواسکلروز عامل اصلی ایجاد بیماری های قلبی عروقی است که به نوبه خود یکی از علل اصلی مرگ و میر در سراسر جهان است. از نقطه نظر پاتوژنز، آترواسکلروز یک بیماری بسیار پیچیده است. طیف گسترده ای از فرآیندها، مانند نقض میتوفاژی، استرس اکسیداتیو، آسیب به اندوتلیوم، و غیره، در آتروژنز دخیل هستند. با این حال، اجزای اصلی آتروژنز التهاب و تغییرات متابولیسم لیپید در نظر گرفته می شود.

در این بررسی، ما می خواهیم بر التهاب، و به طور خاص بر روی عناصر سلولی ایمنی تطبیقی، سلول های T و B تمرکز کنیم. مشخص است که سلول های T مختلف به طور گسترده به طور مستقیم در پلاک های آترواسکلروتیک نشان داده می شوند، در حالی که سلول های B را می توان به عنوان مثال در لایه adventitia یافت. البته چنین سلول های گسترده و به خوبی مطالعه شده به عنوان اهداف درمانی بالقوه برای درمان آترواسکلروز مورد توجه قرار گرفته اند. رویکردهای مختلفی برای کارایی آنها توسعه و آزمایش شده است.

ارتباط بین پلاک آترواسکلروتیک و ایمنی عمدتاً در دو جنبه زیر آشکار می شود:

1. تأثیر پاسخ ایمنی بر تشکیل پلاک: تشکیل پلاک آترواسکلروتیک یک فرآیند بیولوژیکی پیچیده است که در آن پاسخ ایمنی نقش مهمی ایفا می کند. هنگامی که اندوتلیوم عروقی آسیب می بیند، سلول های ایمنی (مانند مونوسیت ها و ماکروفاژها) در خون محیطی به ناحیه آسیب دیده جمع می شوند و از طریق فاگوسیتوز و ترشح سیتوکین ها، واکنش التهابی و تشکیل پلاک را واسطه می کنند. سطح ایمنی سیستم ایمنی بدن ارتباط نزدیکی با وضعیت عملکردی سلول های ایمنی دارد. افراد با ایمنی پایین مستعد واکنش های التهابی و تشکیل پلاک هستند، در حالی که افراد با ایمنی قوی کمتر مستعد این وضعیت هستند.

2. تأثیر پاسخ ایمنی پس از پارگی پلاک: هنگامی که پلاک پاره می شود، مواد داخلی آزاد می شوند و پاسخ ایمنی بدن را تحریک می کنند و باعث التهاب و تشکیل ترومبوز می شوند. افرادی که ایمنی قوی‌تری دارند، ایمنی سلولی و ایمنی هومورال بهتری دارند، می‌توانند عوامل التهابی آزاد شده و ترومبوز را سریع‌تر از بین ببرند و وقوع تنگی مجدد عروقی و حوادث قلبی عروقی را کاهش دهند.

بنابراین، حفظ ایمنی خوب می تواند از پلاک آترواسکلروتیک و بیماری های قلبی عروقی مرتبط با آن پیشگیری و درمان کند. عادات خوب زندگی مانند رژیم غذایی معقول، ورزش متوسط، سیگار نکشیدن، کاهش استرس و غیره می تواند ایمنی را بهبود بخشد. علاوه بر این، بسته به وضعیت ایمنی فرد، پزشکان همچنین ممکن است داروهای تعدیل کننده ایمنی مربوطه را برای کاهش التهاب و تشکیل پلاک تجویز کنند. بنابراین، در زندگی روزمره، ما باید ایمنی خود را تقویت کنیم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی ایمنی را بهبود بخشد. سیستانچ سرشار از انواع مواد آنتی اکسیدانی مانند ویتامین C، کاروتنوئیدها و غیره است. این مواد می توانند رادیکال های آزاد را از بین ببرند و استرس اکسیداتیو را کاهش دهند و باعث تحریک و بهبود مقاومت سیستم ایمنی بدن می شوند.

روی مکمل cistanche deserticola کلیک کنید

کلید واژه ها:

آترواسکلروز؛ CVD؛ مصونیت؛ سلول های T؛ سلول های B.

1. معرفی

بیماری قلبی عروقی (CVD) شایع ترین علت مرگ و میر است. در سال 2013، 7.3 میلیون نفر به دلیل CVD جان خود را از دست دادند که بر اساس آمار جهانی، 31.5 درصد از کل مرگ و میرها را تشکیل می دهد [1]. برای حفظ سلامت سیستم قلبی عروقی، ترک سیگار، افزایش فعالیت بدنی، کنترل توده بدن با اتخاذ یک رژیم غذایی سالم، نظارت بر فشار خون و حفظ سطوح طبیعی چربی خون و گلیسمی توصیه می‌شود [2].

بنابراین، مهمترین چیز رژیم غذایی است که می تواند وضعیت خوبی برای سلامت قلب و عروق فراهم کند. این نوع رژیم غذایی مربوط به دریافت متعادل انرژی است. این شامل مصرف محصولات غلات کامل، حبوبات، غذاهای دریایی، ماهی و افزایش مقدار سبزیجات و میوه ها است. همچنین شامل مصرف کمتر غذاهای فرآوری شده، گوشت قرمز، غذاها و نوشیدنی های حاوی قند و غلات تصفیه شده است [3].

آترواسکلروز یک بیماری التهابی سیستمیک مزمن است که به دلیل تغییر پاسخ التهابی به دیواره شریان ها حمله می کند. توسعه آترواسکلروز اغلب ناشی از اختلالات متابولیسم لیپیدها است [4]. لیپوپروتئین های غنی از کلسترول با آپولیپوپروتئین B پذیرای جذب و ادغام در ماتریکس ساب اندوتلیال شریان ها هستند. به دلیل اکسیداسیون، شکاف آنزیمی و غیر آنزیمی و همچنین تجمع، لیپوپروتئین های موجود در این ماتریکس ذرات پیش التهابی ایجاد کرده و اندوتلیوم پوشاننده را تحریک می کنند.

سپس، سلول های مشتق از مونوسیت، ساب اندوتلیوم را درونی می کنند و پاسخ ایمنی را تحریک می کنند. این سلول ها به فاگوسیت های تک هسته ای تبدیل می شوند که سلول های طبیعی و لیپوپروتئین های تغییر یافته را جذب می کنند و سپس به سلول های فوم کلسترول تبدیل می شوند. سلول های کف کلسترول با باقی ماندن در پلاک، لیپیدها را جذب کرده و پیشرفت بیماری را تحریک می کنند و یک پاسخ التهابی مزمن ایجاد می کنند [5].

سلول های فوم از علائم آترواسکلروز در نظر گرفته می شوند. در همان مرحله، هنگامی که آنها تشکیل می شوند، یک سری آبشارهای التهابی پیچیده القا می شوند. این امر باعث ایجاد ضایعات آترواسکلروتیک می شود و منجر به پارگی پلاک و حوادث قلبی عروقی مرتبط می شود.

ماکروفاژها و مونوسیت ها بخشی از سیستم ایمنی ذاتی هستند که با حذف عوامل عفونی و تحریک ترمیم آسیب بافتی، نقش اساسی در حفظ هموستاز ایمنی ایفا می کنند. در آترواسکلروز، این سلول‌ها در فرآیند التهابی مزمن شرکت می‌کنند که معمولاً در دیواره شریان رخ می‌دهد [6].

ایمنی تطبیقی ​​یک پاسخ ایمنی بسیار دقیق مادام العمر است. برای تشخیص آنتی‌ژن‌های خارجی از خود آنتی‌ژن ضروری است. عناصر سلولی اصلی ایمنی تطبیقی ​​سلول‌های T و B هستند که آنتی‌ژن‌ها را از طریق گیرنده سلول T خاص (TCR) و گیرنده سلول B (BCR) تشخیص می‌دهند.

مجموعه ای از نشانگرهای غشایی و درون سلولی زیربنای طبقه بندی سلول های T است. آنها یا δ TCR، CD3، و یکی از گیرنده های CD4 یا CD8 را بیان می کنند. کمپلکس TCR-CD3 آنتی ژن های ارائه شده در زمینه مولکول های کمپلکس اصلی سازگاری بافتی (MHC یا آنتی ژن لکوسیت انسانی (HLA) در انسان) را توسط یک سلول ارائه دهنده آنتی ژن شناسایی می کند.

سلول های B با بیان نشانگر سلولی CD19، طیف وسیعی از پروتئین های سطحی و درون سلولی، گیرنده های سلول B متمایز آنها و تولید آنتی بادی ها طبقه بندی می شوند. سلول های B همچنین می توانند سیتوکین تولید کنند و به عنوان سلول های ارائه دهنده آنتی ژن عمل کنند. سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن می‌توانند آنتی‌ژن‌هایی را برای سلول‌های CD4 پلاس و CD8 پلاس T همزاد خود ارائه دهند.

در میان چنین آنتی ژن هایی، آنتی ژن های خود و غیر خود وجود دارد، به عنوان مثال، HSP60 (پروتئین شوک حرارتی 60) و ذرات LDL اصلاح شده. با فعال شدن، سلول‌های CD8 پلاس T تکثیر می‌شوند و به CD8 به علاوه لنفوسیت‌های T سیتوتوکسیک (CTL) تمایز می‌یابند، و سلول‌های CD4 به علاوه T تکثیر می‌شوند و به سلول‌های کمکی T موثر (Th) تمایز می‌یابند. سلول‌های CD4 پلاس T ساده، پتانسیل تمایز به زیر مجموعه‌های سلولی مختلف، مانند سلول‌های T موثر (T helper 1 (Th1)، Th2 و Th17) و سلول‌های T تنظیمی (Treg) را دارند. نوع آنتی ژن، شدت سیگنال گیرنده سلول T و محیط سیتوکین موضعی زیرمجموعه‌های Th را که سلول‌های T می‌توانند در آنها تمایز پیدا کنند، تعریف می‌کنند. این عوامل پلاریزاسیون Th را در ضایعات آترواسکلروتیک واسطه می کنند [7]. نقش سلول های ایمنی در آتروژنز به طور خلاصه در شکل 1 خلاصه شده است.

شکل 1. انواع مختلفی از سلول های T توسط کموکاین های آزاد شده توسط سلول های اندوتلیال فعال شده به محل ضایعه آترواسکلروتیک جذب می شوند. IFN (اینترفرون گاما) توسط سلول های Th1 تولید می شود و دارای ویژگی های پرواتروژنیک است. از تکثیر سلول های ماهیچه صاف جلوگیری می کند، تولید کلاژن را کاهش می دهد و ماکروفاژها را فعال می کند. IL{3}} (اینترلوکین-4) توسط سلول‌های Th2 تولید می‌شود و دارای اثرات محافظتی آتروپیک است که به واسطه توانایی مهار سلول‌های Th1 انجام می‌شود. گرانزیم B و پرفورین که توسط سلول‌های CD4 به علاوه CD28nullT آزاد می‌شوند، می‌توانند به سلول‌های دیواره عروقی آسیب بزنند. سلول‌های CD8 پلاس T، IFN پیش‌آتروژنیک تولید می‌کنند یا از طریق کاهش محتوای ماکروفاژ در پلاک، یک اثر محافظتی آتروتروژن ایجاد می‌کنند. سلول های Treg TGF- (فاکتور رشد تبدیل کننده) را آزاد می کنند که به مهار پاسخ Th1 و Th17 کمک می کند و همچنین تکثیر سلول های ماهیچه صاف را افزایش می دهد. سلول های NK-T به طور بالقوه در بی ثباتی پلاک های آترواسکلروتیک نقش دارند. هنوز هیچ نقش دقیقی برای سلول‌های Th17 و δ T که در پلاک وجود دارند مشخص نشده است.

2. سلول های T

مطالعات انجام شده در دهه 1980 این فرض را به وجود آورد که ایمنی تطبیقی ​​نقش مهمی در تصلب شرایین انسانی ایفا می کند. این مطالعات بیان گسترده ای از مولکول MHC-II مرتبط با آنتی ژن لکوسیت D انسانی (HLA-DR) را در آتروم انسانی، در کنار تعداد زیادی از سلول های CD3 به علاوه T نشان دادند [8]. اکثر سلول‌های T موجود در پلاک‌های آترواسکلروتیک انسانی یک فنوتیپ حافظه اثرگذار را نشان می‌دهند. اکثر آنها یک نشانه فعال سازی را نشان می دهند و تقریباً 2/3 سلول های کمکی CD4 به علاوه T (Th) حامل گیرنده سلول T (TCR) هستند [9].

پلاک های آترواسکلروتیک انسانی همچنین حاوی تعداد زیادی سلول CD8 به علاوه سلول های T سیتوتوکسیک هستند. از جمله، اولین سلول‌هایی که در آتروم تجمع می‌یابند، سلول‌های T هستند که با پلاک‌های ناپایدار تقویت شده‌اند. از آنجایی که پلاک های آترواسکلروتیک تمایل به پاره شدن دارند، ممکن است منجر به لخته شدن خون، انسداد عروق خونی و حوادث حاد قلبی عروقی شود [10]. با استفاده از TCR مونوکلونال، مانند سلول‌های T HLA-DR plus و CD28null، مشخص شد که ضایعات آترواسکلروتیک در بیماران مبتلا به سندرم حاد کرونری (ACS) نه تنها در معرض نفوذ ماکروفاژی قرار می‌گیرند، بلکه توسط سلول‌های T اولیگوکلونال نیز نفوذ می‌کنند. ، نشان دادن یک پاسخ ایمنی ثابت و مبتنی بر آنتی ژن و زیر مجموعه های فعال شده خاص سلول های T [11].

قبلاً اشاره شده است که شناسایی آنتی ژن های مربوطه که توسط این سلول ها شناسایی می شوند، سوال اصلی بی پاسخ باقی مانده است. در حالی که محیط التهابی پلاک می تواند یک جمعیت سلولی پلی کلونال ناهمگن نرمال را جذب کند، بیشتر سلول های T که از پلاک های انسانی عایق بندی شده و شبیه سازی شده اند به لیپوپروتئین با چگالی کم اکسید شده (ox-LDL) یا سایر آنتی ژن ها (یعنی عامل تعیین کننده آنتی ژنی باکتری) واکنش نشان می دهند. دیوار، به روشی محدود شده با HLA-DR) [12]. در 78 درصد بیماران مبتلا به انفارکتوس حاد میوکارد، DNA استرپتوکوک ویریدین خوراکی در لخته خون آنها یافت شد. این نشان می دهد که در سندرم کرونری حاد، فعال شدن مسیرهای التهابی به آسیب عروق کرونر محدود نمی شود و ممکن است در ترومبوز نیز وجود داشته باشد [13].

تعداد نسبتاً زیادی از آنتی ژن ها را می توان به طور سیستماتیک تشخیص داد. بنابراین، واکنش‌های فاکتور سلول T، در بیشتر موارد، در اندام‌های لنفاوی ثانویه مانند غدد لنفاوی و طحال ظاهر می‌شوند. به طور کلی فرض بر این است که سلول های T فعال در ضایعات آترواسکلروتیک، جایی که آنتی ژن های احتمالی مستقر می شوند، گردش می کنند. این فرضیه با شناسایی تعداد بالایی از گیرنده‌های کموکاینی که در بسیج پلاک‌های سلول T شرکت دارند تأیید می‌شود. یکی از این نمونه ها وجود CCR5 و CXCR3 بر روی سطح سلول های CD4 به علاوه T در بیماران مبتلا به CAD است [14]. قابل توجه است که سرکوب گیرنده های کموکاینی (CCR5 و CXCR3) که در استخدام سلول های T شرکت می کنند و در پلاک انسانی گردش می کنند، توسعه ضایعات آترواسکلروتیک را در مدل های حیوانی تضعیف می کند [15]. بنابراین، پاسخ‌های سلول‌های T آتروژنیک احتمالاً سیستمیک هستند. این یک استدلال برای مطالعه سلول های T هم در داخل پلاک و هم به صورت سیستمیک، با تجزیه و تحلیل مشخصات سلول های T در خون محیطی است [11].

2.1. سلول های T درون پلاک

پلاک های آترواسکلروتیک مقدار زیادی سلول CD4 به علاوه T را ذخیره می کنند. در واکنش به تحریک جامع با آنتی‌ژن، محرک‌های کمکی و سایتوکاین‌های خاص، سلول‌های T عوامل متمایز یا زیرمجموعه‌های Th را از هم جدا می‌کنند که توسط سیتوکین‌هایی که ترشح می‌کنند تمایز می‌یابند [16]. زیرمجموعه های مشخصه اصلی Th عبارتند از (1) Th1 که اینترفرون (IFN) ترشح می کند. (2) Th2 که IL-4، IL-5 و IL{10}} ترشح می‌کند. و (3) Th17 که IL-17 و IL-22 ترشح می‌کند. مواجهه مزمن یا ثانویه با آنتی ژنی که در طی تصلب شرایین ظاهر می شود، معمولاً در زیر مجموعه غالب Treg رخ می دهد. استدلال های مهمی به اهمیت Th1 و IFN- در ایجاد آترواسکلروز و التهاب اشاره می کند [17].

در ضایعات آترواسکلروتیک انسانی، بیشترین نشانه های فعالیت توسط Th1 نشان داده می شود که شایع ترین زیرگروه سلول های T است [18]. به عنوان مثال، آنها IFN-، TNF- و IL{4}} [19] ترشح می کنند. همچنین مهم است که توجه داشته باشید که این سلول ها IFN- را هنگامی که توسط LDL و LDL اکسید شده تحریک می شوند ترشح می کنند. مشخص شده است که IFN- پیشرفت را ایجاد می کند و مقاومت ضایعه آترواسکلروتیک را به طرق مختلف افزایش می دهد، که مستلزم تغییرات در عملکرد اندوتلیال، جذب سلول های التهابی در ضایعه، و مداخله در صدور کلسترول از سلول های ضایعه است [20]. یکی از سایتوکاین‌های کلیدی زیرمجموعه Th2، IL{10}}، تمایز Th1 را به‌طور قابل‌توجهی سرکوب می‌کند و ترشح IFN را دنبال می‌کند، که نشان‌دهنده نقش محافظتی بالقوه در برابر آترواسکلروز است. با این حال، شواهد پاتولوژیک قطعی در انسان در حال حاضر وجود ندارد [21]

برهمکنش بین انواع نزدیک به مکان ژن IL-5 و بیماری عروق کرونر نشان داده شده است [22]. این به ما اجازه می دهد تا نقش زیرمجموعه Th2 را در تعدیل توسعه و ارتقاء CAD حدس بزنیم. یک اثر محافظت کننده عصبی احتمالی برای IL{3}} پیشنهاد شده است، به دلیل همبستگی منفی آن با چگالی محیط کاروتید انتیما (IMT)، نشانگر آترواسکلروز تحت بالینی [23]. اعتقاد بر این است که زیر مجموعه‌های Th17 با تصلب شرایین مرتبط هستند [24]. با این حال، نقش آنها تایید نشده است. مطالعات همچنین نشان داده‌اند که ایجاد IL{7}}A ناشی از سلول‌های T آسیب‌دیده با التهاب و بی‌ثباتی پلاک مرتبط است [25]. در انسان، زیرمجموعه‌ای از سلول‌های CD28null CD4 به علاوه T در برابر پس‌زمینه بیماری‌های التهابی، عفونت سیتومگالوویروس و پیری بزرگ می‌شوند. با تولید سیتوکین های ضد التهابی که شامل IFN- است، این سلول ها سمیت سلولی را نشان می دهند [26].

سلول‌های CD4 T CD28 که به‌طور کلونی گسترش یافته‌اند، که می‌توانند باعث ایجاد و افزایش التهاب شوند، در پلاک‌های کرونر ناپایدار یافت شدند [27]. اکثر این سلول ها به طور منحصر به فرد HSP60 را شناسایی می کنند و اعضای خانواده گیرنده های TNF را بیان می کنند. چنین مثالی OX40 (CD 131) است که می تواند به عنوان یک گیرنده تحریک کننده جایگزین عمل کند [28]. علاوه بر این، سلول‌ها سلول‌های T تنظیمی هستند که در زمینه سرکوب در شرایط آزمایشگاهی پایدار هستند [29]. آنها همچنین شامل چندین زیرمجموعه سلول های CD4 به علاوه T هستند که می توانند ایمنی را سرکوب کنند و علیرغم خودایمنی در تحمل خود و حمایت ضروری هستند.

حدود 1 تا 5 درصد از تمام سلول های T در ضایعات آترواسکلروتیک Tregs هستند که کمتر از 25 درصد حضور آنها در سایر بافت های ملتهب مزمن است [30]. نتایج برخی از مطالعات کاهش میزان Tregs در پلاک‌های ناپایدار را نشان داده است [31] که حاکی از نقش محافظت کننده آتروئولوژیک است که از عملکرد ضد التهابی آن‌ها به عنوان تنظیم‌کننده ایمنی استفاده می‌کند. مطالعات دیگر دیدگاه متفاوتی را ارائه می دهند که نشان دهنده افزایش محتوای Treg در ضایعات است [32]. این ممکن است به دلیل تنظیم وضعیت عملکردی Tregs و افزایش جبرانی آن برای متعادل کردن سطح فعالیت سلول T در پلاک باشد.

طبق گزارش اخیر کلینگنبرگ و همکارانش، افزایش میزان Tregs در آسپیراسیون لخته عروق کرونر در 16 بیمار مبتلا به ACS بر خلاف Treg در حال گردش در همان بیماران یا گروه های سالم مشاهده شد [33]. قابل توجه، سلول های T بیان محدود TCN را نشان دادند. بنابراین، این داده ها گیر افتادن آنتی ژنی متفاوت Tregs در ترومبوز در نتیجه ACS را ثابت می کند [34].

به عنوان یک قاعده، در پلاک‌های آترواسکلروتیک انسانی، سلول‌های T سیتوتوکسیک CD8 به‌اندازه CD4 پلاس رایج نیستند. با این حال، در ضایعات شدید، ممکن است بیش از 50 درصد سلول ها را تشکیل ندهند که نشان دهنده نقش احتمالی در التهاب و بی ثباتی پلاک است [35].

NK-T - سلول‌های T کشنده طبیعی - زیرمجموعه‌ای دقیق از سلول‌های T است که هم نشانگرهای کشنده طبیعی و هم نشانگرهای سلول T را بیان می‌کنند. تحریک توسط آنتی ژن های لیپیدی، که از طریق مولکول CD1d مانند MHC-I انجام می شود، NK-T را فعال می کند. این مورد توجه بیشتری در مطالعه آترواسکلروز است [36]. سلول‌هایی که در آتروم انسانی وجود دارند، سلول‌های CD1 و NK-T را نشان می‌دهند که نشان‌دهنده نقش پیش‌آتروژنیک این زیرگروه از سلول‌های T است [11].

For more information:1950477648nn@gamil.com