ایمنی زایی و ایمنی دوز سوم CoronaVac، و تداوم ایمنی یک برنامه دو دوز، در بزرگسالان سالم: نتایج موقت از دو کارآزمایی بالینی فاز 2 تک مرکزی، دوسوکور، تصادفی شده با دارونما

تماس: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

خلاصه

زمینه

واکسیناسیون گسترده علیه کووید{1}} در بسیاری از کشورها با CoronaVac، یک واکسن غیرفعال، اجرا می‌شود. هدف ما ارزیابی تداوم ایمنی یک برنامه دو دوز CoronaVac، و ایمنی و ایمنی دومین دوز CoronaVac، در بزرگسالان سالم 18 سال و بالاتر بود.

مواد و روش ها

در اولین کارآزمایی بالینی فاز 2 تک مرکزی، دوسوکور، تصادفی و کنترل شده با دارونما، بزرگسالان 18 تا 59 ساله در جیانگسو، چین، در ابتدا (1:1) به دو گروه برنامه واکسیناسیون تقسیم شدند: یک روز. 0 و گروه واکسیناسیون روز 14 (کوهورت 1) و یک روز 0 و گروه واکسیناسیون روز 28 (کوهورت 2); هر گروه به طور تصادفی (2:2:1) به دوز 3 ug یا دوز 6 میکروگرم از CoronaVac یا یک گروه دارونما اختصاص داده شد. به دنبال اصلاحیه پروتکل در 25 دسامبر 2020، نیمی از شرکت کنندگان در هر گروه برای دریافت دوز اضافی 28 روز (دوره پنجره 30 روز) پس از دوز دوم و نیمی دیگر برای دریافت دوز سوم 6 ماه اختصاص یافتند. (دوره پنجره 60 روز) پس از دوز دوم. در کارآزمایی فاز 2 دیگر، در هبی، چین، شرکت کنندگان 60 سال و بالاتر به طور متوالی سه تزریق 1.5 ug، 3 ug، یا 6 ug واکسن یا دارونما را دریافت کردند، که برای اولین بار با فاصله 28 روز از یکدیگر تزریق شد. دو دوز و 6 ماه (دوره پنجره 90 روز) برای دوزهای دو و سه. پیامدهای اصلی مطالعه عبارت بودند از میانگین هندسی تیتر (GMTs)، افزایش میانگین هندسی (GMOs) و مثبت بودن سرمی آنتی بادی خنثی کننده به SARS-CoV{35}} (ویروس سویه SARS-CoV{37}}/human/CHN /CN1/2020، GenBank شماره الحاقیه MT407649.1)، همانطور که در جمعیت هر پروتکل (همه شرکت کنندگانی که دوز سوم تعیین شده خود را تکمیل کردند) تجزیه و تحلیل شد. گزارش ما بر روی گروه های 3 ug متمرکز است زیرا 3 ug فرمول دارای مجوز است. کارآزمایی‌ها در ClinicalTrials.gov، NCT04352608، و NCT04383574 ثبت شده‌اند.

یافته ها

540 (90 درصد ) از 6{116}}0 شرکت‌کننده در سنین 18 تا 59 سال واجد شرایط دریافت نوبت سوم بودند که از این تعداد 269 نفر (50 درصد) دوز سوم اولیه 2 ماه پس از دوز دوم (گروه های 1a-14d-2m و 2a-28d-2m) و 271 نفر (50 درصد ) دوز تقویت کننده 8 دریافت کردند ماه‌ها پس از دوز دوم (گروه‌های 1b-14d-8m و 2b-28d-8m). در گروه 3 میکروگرم، تیتر آنتی‌بادی خنثی‌کننده ناشی از دو دوز اول پس از 6 ماه کاهش یافت و نزدیک یا کمتر از حد سرم مثبت (GMT 8) برای گروه 1b-14d-8m (n{{{{{ 29}}؛ GMT 3·9 [95 درصد فاصله اطمینان (CI 3·1–5·0]) و برای گروه 2b-28d-8m (n=49}؛ 6·8 [5 ·2–8·8]). هنگامی که یک دوز تقویت کننده 8 ماه پس از دوز دوم داده شد، GMT های ارزیابی شده 14 روز بعد به 137·9 (95 درصد فاصله اطمینان 99·9-190·4) برای گروه 1b-14d-8m افزایش یافت. و 143·1 (110·8–184·7) 28 روز بعد برای گروه 2b{-28d{-8m. GMT ها به طور متوسط ​​پس از یک دوز سوم اولیه افزایش یافت، از 21.8 (95 درصد فاصله اطمینان (CI): 17.3-27.6) در روز 28 پس از دوز دوم به 45.8 (35.7-58.9) در روز 28 پس از دوز سوم در گروه 1a-14d-2m (n=54)، و از 38·1 (28·4–51·1) تا 49·7 (39·9–61) ·9) در گروه 2a{101}}d-2m (n=53). GMT ها تا 6 ماه پس از مصرف سومین نوبت به آستانه مثبت کاهش یافته بودند: GMT 9·2 (95 درصد فاصله اطمینان (CI): 7·1–12·0) در گروه 1a-14d-2m و 10· 0 (7·3–13·7) در گروه 2a{122}}d-2m. به طور مشابه، در بزرگسالان 60 سال و بالاتر که دوزهای تقویت کننده دریافت کردند (303 [87 درصد] از 350 شرکت کننده واجد شرایط دریافت دوز سوم بودند)، تیتر آنتی بادی خنثی کننده تا 6 ماه پس از دو دوره اولیه به نزدیک یا کمتر از آستانه مثبت سرمی کاهش یافته بود. سری دوز دوز سوم که 8 ماه پس از دوز دوم داده شد به طور قابل توجهی غلظت آنتی بادی خنثی کننده را افزایش داد: GMT ها از 42·9 (95 درصد فاصله اطمینان 31·0-59·4) در روز 28 پس از دوز دوم به 158·5 (96·6-) افزایش یافت. 259·2) در روز 28 پس از سومین دوز (n{146}}). تمام عوارض جانبی گزارش شده طی 28 روز پس از دوز سوم در همه گروه های واکسیناسیون با شدت درجه 1 یا 2 بود. سه عارضه جانبی جدی (2 درصد ) توسط 150 شرکت‌کننده در گروه 1a-14d-2m، چهار (3 درصد) توسط 150 شرکت‌کننده از گروه 1b-14d{{{{{{ 159}}m، یک (1 درصد ) توسط 150 شرکت‌کننده در هر یک از گروه‌های 2a-28d-2m و 2b-28d-8m، و 24 (7 درصد) ) توسط 349 شرکت‌کننده از گروه 3-28d-8m.

تفسیر

سومین دوز CoronaVac در بزرگسالان که 8 ماه پس از دوز دوم تجویز شد، پاسخ‌های ایمنی خاص به SARS-CoV-2 را به یاد می‌آورد، که 6 ماه پس از دو دوز CoronaVac به طور قابل‌توجهی کاهش یافته بود و منجر به افزایش قابل توجه غلظت آن شد. آنتی بادی ها و نشان می دهد که یک برنامه دو دوز حافظه ایمنی خوبی ایجاد می کند، و دوز سوم اولیه 2 ماه پس از دوز دوم داده می شود که باعث ایجاد تیتر آنتی بادی کمی بالاتر از دو دوز اولیه می شود.

مکمل های cistanche tubulosa

منابع مالی

برنامه تحقیق و توسعه کلید ملی، برنامه علم و فناوری پکن، و برنامه کلیدی بنیاد ملی علوم طبیعی چین.

گنگ زنگ*، کیانهوی وو*، هونگ شینگ پان*، مینجی لی*، خوان یانگ*، لین وانگ، ژیوئی وو، دیو جیانگ، شیائووی دنگ، کای چو، ون ژنگ، لی وانگ، وانیینگ لو، بیهوا هان، یولیانگ ژائو† ، Fengcai Zhu†، Hongjie Yu†، Weidong Yin†

*به طور مساوی †نظارتان مشترک Sinovac Biotech، پکن، چین (G Zeng Ph.D., Le Wang MSc, W Yin MBA). دانشکده بهداشت عمومی، دانشگاه فودان، آزمایشگاه کلیدی ایمنی بهداشت عمومی، وزارت آموزش، شانگهای، چین (Q Wu MPH، J Yang Ph.D.، X Deng MSc، W Zheng BSc، W Lu BSc، Prof H Yu Ph. .D.)؛ مرکز استانی جیانگسو برای کنترل و پیشگیری از بیماری، نانجینگ، چین (کارشناس ارشد H Pan، کارشناسی ارشد K Chu، پروفسور F Zhu MD); مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری های استان هبی، شیجیاژوانگ، هبی، چین (کارشناس ارشد M Li، کارشناسی ارشد Z Wu، کارشناسی ارشد B Han، پروفسور Y Zhao MSc); Sinovac Life Sciences، پکن، چین (لیسانس لی وانگ، کارشناسی ارشد دی جیانگ)؛ موسسه بیماری های عفونی و امنیت زیستی شانگهای، دانشگاه فودان، شانگهای، چین (J Yang، پروفسور H Yu); گروه بیماری های عفونی، بیمارستان Huashan، دانشگاه فودان، شانگهای، چین (پروفسور H Yu) مکاتبات به: یولیانگ ژائو، مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری هبی، Shijiazhuang 050021، Fengcai Zhu، مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری های استان جیانگ سو 210، ، Hongjie Yu، دانشکده بهداشت عمومی، دانشگاه فودان، آزمایشگاه کلیدی ایمنی بهداشت عمومی، وزارت آموزش و پرورش، شانگهای 200032، چین یا Weidong Yin، Sinovac Biotech، Beijing 100085،

مقدمه

بیش از 20 واکسن برای استفاده در پاسخ به همه‌گیری COVID-19 تأیید شده است، با بیش از 6.33 میلیارد دوز در سطح جهان از 3 اکتبر 2021 تجویز شده است. واکسن mRNA)، mRNA{11}}،6 (واکسن mRNA مدرن) و ChAdOx1 nCoV{14}}،8 (واکسن ناقل آدنوویروسی غیر تکرارشونده AstraZeneca)، تیتر آنتی بادی خنثی کننده و اثربخشی واکسن در برابر بیماری علامتی مشاهده شده است. به مرور زمان کاهش یابد، به ویژه در برابر نوع دلتا (B.1.617.2) SARS-CoV{21}}، که به سویه غالب در سراسر جهان تبدیل شده است. BNT162b2,10 mRNA-1273،11 و NVX-CoV237312 (واکسن زیرواحد پروتئین Novavax) غلظت آنتی بادی خنثی کننده را تا حد زیادی افزایش داد و بنابراین ظرفیت خنثی سازی را در برابر واریانت دلتا افزایش داد.

واکسیناسیون تقویت‌کننده با BNT162b2 در پاسخ به افزایش موارد COVID-19 ناشی از واریانت دلتا در اسرائیل آغاز شد؛ 13 نتیجه موقت نشان می‌دهد که دوز تقویت‌کننده به طور قابل‌توجهی میزان عفونت تایید شده و بیماری شدید را کاهش می‌دهد.14 CoronaVac (Sinovac Life) Sciences، پکن، چین)، واکسن غیرفعال شده علیه کووید{5}}، برای استفاده مشروط در چین مجاز شده است، 15 و در فهرست استفاده اضطراری WHO گنجانده شده است.16 این واکسن در 26 کشور، از جمله چین، تجویز شده است. 1 و در حال افزایش عرضه جهانی از طریق COVAX است. 17 در چین، تا 3 اکتبر 2021، 2·21 میلیارد دوز واکسن کووید{13}} تزریق شده است، که اکثریت قریب به اتفاق آن واکسن‌های غیرفعال هستند. شواهد حاصل از مطالعات دنیای واقعی CoronaVac در برنامه‌های دو دوز در شیلی، 19 برزیل، 20، و چین 21،22 نشان می‌دهد که این واکسن به طور مؤثری از ابتلا به کووید{24}} تأیید شده آزمایشگاهی با اثربخشی بیشتر در برابر پیامدهای شدیدتر، از جمله در تنظیمات با گردشی از انواع نگرانی. با این حال، تداوم ایمنی ناشی از واکسن CoronaVac ناشناخته است و ایمنی زایی و ایمنی دوز تقویت کننده مشخص نشده است.

برای پر کردن این شکاف دانش، هدف ما ارزیابی تداوم ایمنی پس از ایمن سازی اولیه با CoronaVac، و ایمنی زایی و ایمنی سومین دوز همولوگ، در دو گروه جمعیت بود: بزرگسالان 18 تا 59 سال و بزرگسالان 60 سال یا بیشتر.

سیستانچ توبولوزا:ریشه های کامل cistanche

مواد و روش ها

طراحی مطالعه و شرکت کنندگان

مطالعه ما بر اساس دو کارآزمایی بالینی مرحله 2 تک مرکزی، دوسوکور، تصادفی شده، کنترل شده با دارونما، CoronaVac است. یک کارآزمایی در شهرستان سوینینگ، استان جیانگ سو، چین، توسط مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری های استان جیانگ سو (CDC) در 3 می 2020، در میان بزرگسالان سالم 18 تا 59 ساله آغاز شد، و دیگری در رنکیو، استان هبی آغاز شد. ، چین، توسط CDC استان هبی، در 12 ژوئن 2020، در میان بزرگسالان سالم 60 سال و بالاتر. طرح‌های کارآزمایی‌های فاز 2 قبلاً منتشر شده‌اند. 23،24 به طور خلاصه، معیارهای خروج کلیدی برای ثبت‌نام در کارآزمایی شامل عفونت‌های مشکوک یا تأیید شده در آزمایشگاه SARS-CoV{16}} و آلرژی شناخته‌شده به هر جزء واکسن بود. فهرست کاملی از معیارهای خروج در پروتکل موجود است (پیوست 2 صفحات 74-76؛ پیوست 3 صفحات 38-39).

برای این کارآزمایی در بزرگسالان 18 تا 59 سال، شرکت‌کنندگان واجد شرایط ابتدا به‌کار گرفته شدند و به‌طور تصادفی (1:1) به گروه‌های واکسیناسیون با برنامه‌های دو دوز، به فاصله 14 روز (گروه 1) یا 28 روز (کوهورت 2) تقسیم شدند. در هر گروه، شرکت کنندگان به طور تصادفی (2:2:1) به یک گروه 3 میکروگرم، یک گروه 6 میکروگرم یا یک گروه دارونما تقسیم شدند. برای کارآزمایی در بزرگسالان 60 سال و بالاتر، شرکت‌کنندگان واجد شرایط به‌طور متوالی (2:2:2:1) به دریافت دو دوز به فاصله 28 روز از 1.5 ug، 3 ug، یا 6 ug واکسن یا دارونما اختصاص داده شدند (Cohort) 3). کدهای تصادفی سازی برای هر گروه برنامه واکسیناسیون به صورت جداگانه تولید شد و به صورت تصادفی با استفاده از تصادفی سازی بلوک توسعه یافته با SAS نسخه 9.4 اختصاص داده شد. بزرگسالان 18 تا 59 ساله با اندازه بلوک 5 و بزرگسالان 60 سال و بالاتر با اندازه بلوک 14 اختصاص داده شدند. تخصیص تصادفی پنهان گروه ها و کدهای کور در پاکت های امضا شده و مهر و موم شده نگهداری می شدند.

محققین، شرکت کنندگان و کارکنان آزمایشگاه برای تکالیف گروهی ماسک شده بودند. کد تصادفی سازی به ترتیب به ترتیب ثبت نام توسط محققین که در بقیه کارآزمایی شرکت داشتند به هر شرکت کننده اختصاص داده شد. 1.5 ug، 3 ug، یا 6 ug دوز CoronaVac (سلول Vero، CN غیرفعال شده02 سویه SARS-CoV-2 با 1·5، 3 یا 6 میکروگرم در هر {{13} }} · 5 میلی لیتر ادجوانت هیدروکسید آلومینیوم) یا دارونما (0.5 میلی لیتر ادجوانت هیدروکسید آلومینیوم) در سرنگ های از پیش پر شده با تزریق عضلانی به عضله دلتوئید تجویز شد. برای ارزیابی ایمنی زایی واکسیناسیون اولیه، نمونه خون قبل از واکسیناسیون و در روز 28 پس از دوز دوم گرفته شد. نتایج موقت این داده ها منتشر شده است. 23،24 برای کارآزمایی در بزرگسالان 18 تا 59 ساله، پروتکل در 25 دسامبر 2020 اصلاح شد تا ایمنی زایی یک دوز اضافی را ارزیابی کند (پیوست 2 ص 3).

فواید عصاره سیستانچ: بهبود ایمنی

با توجه به ترتیب بلوک‌ها، نیمی از شرکت‌کنندگان به‌طور متوالی برای دریافت دوز اضافی واکسن یا دارونما در 28 روز پس از دوز دوم (با یک دوره پنجره‌ای 30-روزه؛ از این به بعد کوهورت 1a{{3) تخصیص داده شدند. }}d-2m و گروه 2a-28d-2m، با 14d و 28d نشان دهنده فاصله در روز بین دو دوز اول، و 2m نشان دهنده فاصله متوسط ​​واقعی در ماه ها بین دوز دوم و سوم) و نیمی دیگر به دریافت دوز تقویت کننده 6 ماه پس از دوز دوم اختصاص داده شد (با یک دوره پنجره روزه 60-؛ از این پس گروه 1b-14d{15}} m و گروه 2b-28d- 8m، با 8m نشان‌دهنده فاصله متوسط ​​واقعی در ماه‌ها بین دوز دوم و سوم). برای کارآزمایی در بزرگسالان 60 سال و بالاتر، دوز تقویت کننده 6 ماه پس از دوز دوم (با یک دوره پنجره ای 90-روزه؛ گروه 3-28d-8m) در هر دوز تجویز شد. پروتکل اصلی (پیوست 3 ص 41-42). معیارهای اصلی خروج برای دوز سوم در پیوست 4 (ص 3) نشان داده شده است.

رضایت کتبی آگاهانه از شرکت کنندگان هم قبل از ثبت نام و هم قبل از تجویز نوبت سوم از شرکت کنندگان فاقد شرایط واکسن گرفته شد. پروتکل کارآزمایی بالینی و فرم‌های رضایت آگاهانه برای مطالعه در بزرگسالان 18 تا 59 ساله توسط کمیته اخلاق جیانگسو (JSJK2020-A021-02) تأیید شد و مواردی که برای مطالعه در بزرگسالان 60 سال و بالاتر انجام شد تایید شده توسط کمیته اخلاق هبی CDC (IRB2020-006). مراحل ضروری و زمان بندی هر بازدید مشخص شده در پروتکل در پیوست 4 (ص 4) نشان داده شده است. شرکت کنندگان در هر گروه، دوزهای سوم همولوگ، واکسن یا دارونما دریافت کردند.

شرکت‌کنندگان در صورت بروز یک عارضه جانبی غیرقابل قبول طبق قضاوت محققان و تعریف شده توسط دستورالعمل‌های اداره ملی محصولات پزشکی استانداردهای طبقه‌بندی عوارض جانبی برای کارآزمایی‌های بالینی واکسن‌های پیشگیرانه (2019) از کارآزمایی خارج می‌شدند، وضعیت سلامت غیرقابل قبول به عنوان قضاوت توسط محققین، یا تظاهرات بالینی غیرطبیعی که توسط محققین قضاوت می شود، یا به درخواست شرکت کننده یا به هر دلیل دیگری که توسط محقق ضروری تشخیص داده می شود. کارآزمایی تحت شرایط زیر به‌عنوان قضاوت محققین به حالت تعلیق در می‌آید: بروز یک یا چند واکنش جانبی موضعی یا سیستمیک درجه 4 مرتبط با واکسیناسیون یا بیش از 15 درصد از شرکت‌کنندگان که دارای عوارض جانبی درجه 3 یا بالاتر از جمله واکنش‌های موضعی هستند. واکنش های سیستمیک و تغییرات علائم حیاتی.

در طول دوره های آزمایشی، هیچ نظارت فعالی برای عفونت طبیعی با SARS-CoV-2 توسط این مطالعه انجام نشد. SARS-CoV-2 که در شرکت‌کنندگان مطالعه رخ می‌دهد باید به محقق گزارش شود. تحت سیاست پیشگیری و کنترل کووید{4} دولت چین مبنی بر عدم تحمل انتقال محلی، همه عفونت‌ها به موقع شناسایی می‌شوند و توسط بخش‌های بهداشت محلی برای ردیابی تماس، درمان ایزوله و قرنطینه تماس نزدیک و آزمایش گزارش می‌شوند. SARS-CoV-2 RNA.

برای شرکت کنندگانی که دوز سوم خود را 28 روز پس از دوز دوم دریافت کردند (کوهورت 1a-14d-2m و گروه 2a-28d-2m)، نمونه خون در روز 28 و ماه 6 پس از سومین دوز برای ارزیابی ایمنی زایی و تداوم ایمنی نوبت سوم. برای شرکت‌کنندگانی که دوز سوم خود را 6 ماه پس از دوز دوم دریافت کردند (کوهورت 1b-14d-8m، گروه 2b-28d-8m، و گروه {{16} }d-8m)، نمونه خون در ماه 6 پس از دوز دوم برای ارزیابی تداوم ایمنی دوز دوم، و در روز 28 پس از نوبت سوم برای ارزیابی ایمنی زایی دوز سوم (با به استثنای گروه 1b-14d-8m، که در آن نمونه‌ها در روز 14 پس از سومین دوز جمع‌آوری شدند؛ شکل 1؛ پیوست 4 ص 4). اطلاعات ایمنی پس از دوز سوم با همان روش هایی که برای دو دوز اول شرح داده شد، به دست آمد.

شرکت‌کنندگان باید عوارض جانبی محل تزریق (مانند درد، قرمزی و تورم)، یا عوارض جانبی سیستمیک (مانند واکنش‌های آلرژیک، سرفه و تب) را به مدت 7 روز پس از سومین دوز خود روی کارت‌های خاطرات ثبت کنند. برای روزهای 8 تا 28، واکنش‌های جانبی ناخواسته با گزارش‌دهی خود به خود از شرکت‌کنندگان در همه گروه‌ها جمع‌آوری شد. ما برنامه ریزی کردیم تا عوارض جانبی جدی را تا 6 ماه پس از سومین دوز برای شرکت کنندگان در گروه های 1 و 2 و تا 1 سال پس از سومین دوز برای شرکت کنندگان در گروه 3 جمع آوری کنیم. روز قطع این گزارش 6 ماه پس از نوبت دوم بود. دوز برای شرکت کنندگان در گروه 1b-14d-8m، گروه 2b-28d-8m، و گروه 3-28d-8m، و 6 ماه پس از سومین دوز برای شرکت کنندگان در گروه 1a-14d-2m و گروه 2a-28d-2m. عوارض جانبی گزارش‌شده بر اساس دستورالعمل‌های اداره ملی محصولات پزشکی چین درجه‌بندی شدند. ۲۳ عوارض جانبی جدی توسط فرهنگ لغت پزشکی برای فعالیت‌های نظارتی (MedDRA) سیستم ارگانی کدگذاری شدند.

وجود ارتباط علّی بین عوارض جانبی و واکسیناسیون توسط محققین تعیین شد. روش های ارزیابی ایمونولوژیک و روش های مربوطه در پیوست 4 (ص 5) توضیح داده شده است. آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده علیه SARS-CoV عفونی{3}} (ویروس سویه SARS-CoV{5}}/human/CHN/CN1/2020، GenBank شماره دسترسی MT407649.1) با استفاده از سنجش اثر میکروسیتو پاتوژن اندازه‌گیری شد. اقدامات متعددی برای کنترل کیفیت سنجش اثر میکروسیتو پاتوژن انجام شد، از جمله تیتراسیون مجدد ویروس برای هر دسته آزمایش برای تعیین اینکه آیا مقدار ویروس در محدوده 32-320 دوز عفونی کشت بافت (TCID50) در 50 است یا خیر. μL.25 دو نوع کنترل آنتی بادی مثبت، یک کنترل آنتی بادی منفی، یک کنترل سمیت سرمی و یک کنترل سلولی برای هر آزمایش گنجانده شد. نمونه خون در ابتدا و 28 روز پس از آزمایش دوز دوم گرفته شد و تیتر آنتی بادی خنثی کننده بین گروه 18 تا 59 سال و افراد 60 سال یا بیشتر قابل مقایسه بود. 23،24 نمونه خون 6 ماه پس از آن گرفته شد. دوز دوم یا 14 روز، 28 روز یا 6 ماه پس از دوز سوم در آنالیزهای ما آزمایش شد.

با این حال، تیتر آنتی‌بادی خنثی‌کننده سرم که در روز 28 پس از دوز سوم از شرکت‌کنندگان در گروه سنی مسن‌تر به‌دست آمد، تقریباً دو برابر بیشتر بود (352·8 [95 درصد فاصله اطمینان (CI 266·4–441·1]) در گروه {{9} }d-8m) نسبت به تیترهای شرکت‌کنندگان در گروه سنی جوان‌تر (143·1 [95 درصد فاصله اطمینان (CI): 110·8–184·7] در گروه 2b-28d-8m) که با همان برنامه واکسیناسیون واکسینه شده بودند. برای تأیید پایداری و قابلیت اطمینان نتایج آزمایش آنتی‌بادی خنثی‌کننده، ما یک نمونه تصادفی مناسب از نمونه‌های 100 بزرگسال در گروه سنی جوان‌تر و 100 بزرگسال در گروه سنی مسن‌تر را مجدداً آزمایش کردیم. در گروه بزرگسالان جوان‌تر، تیتر آنتی‌بادی خنثی‌کننده بین اولین آزمایش و آزمایش مجدد مطابقت داشت. بر این اساس، از نتایج اولین آزمون در تجزیه و تحلیل ما برای این جامعه استفاده شد. در گروه بزرگسالان مسن تر، تیتر آنتی بادی خنثی کننده در آزمایش های مجدد به طور قابل توجهی کمتر از آزمایش های اول بود.

فواید سیستانچ: بهبود ایمنی

با توجه به نتایج قابل قبول نمونه‌های سرم در بزرگسالان جوان و سالمندان در آزمون‌های مجدد و سازگاری روش‌های ما با پروتکل پس از ارزیابی، از نتایج بازآزمایی 100 بزرگسال در گروه سنی بالاتر استفاده کردیم که به نظر ما بیشتر است. قابل اعتماد، در تجزیه و تحلیل ما. به دلیل انجماد و ذوب مکرر، و مقدار ناکافی سرم، ما قادر به آزمایش مجدد نمونه‌ها از سایر بزرگسالان در گروه سنی بالاتر نبودیم. شرح مفصلی از روش‌های آزمایش مجدد و نتایج برای افراد مسن‌تر در پیوست 4 (ص 9-11) ارائه شده است.

عواقب

پیامدهای اولیه ایمونولوژیک کارآزمایی‌های دو مرحله‌ای 2 قبلاً گزارش شده است؛ 23،24 در اینجا، نتایج پیامدهای ایمونولوژیک ثانویه و اکتشافی از پیش تعیین‌شده را گزارش می‌کنیم. پیامدهای ایمونولوژیک ثانویه شامل تیترهای میانگین هندسی (GMTs)، افزایش میانگین هندسی (GMIs) و مثبت بودن سرمی آنتی بادی های خنثی کننده به SARS-CoV عفونی-2 28 روز پس از دوز سوم (برای گروه 1a-14d{{{{ 8}}m و گروه 2a{10}}d-2m). پیامدهای ایمونولوژیکی اکتشافی شامل GMT و مثبت شدن سرمی در 6 ماه پس از دوز دوم (برای گروه 1b-14d-8m، گروه 2b-28d-8m، و گروه {{ 19}}d-8m) و در 14 روز (برای گروه 1b-14d- 8m) یا 28 روز (برای گروه 2b-28d-8 m و گروه 3-28d-8m) بعد از نوبت سوم. نتیجه اضافی GMT ​​ها و مثبت شدن سرمی در 6 ماه پس از دوز سوم برای گروه 1a-14d-2m و گروه 2a-28d{37}}m یک تجزیه و تحلیل تعقیبی بود. برای ارزیابی ایمنی‌زایی یک دوز سوم، شرکت‌کنندگانی را که دوز سوم تعیین‌شده خود را دریافت کردند و نتایج آنتی‌بادی در دسترس را در روز 28 پس از سومین دوز (روز 14 پس از سومین دوز برای گروه 1b{41}}d{42 دریافت کردند، وارد کردیم. }}m)؛ به عنوان مجموعه تجزیه و تحلیل هر پروتکل از دوز سوم تعریف شده است. برای ارزیابی تداوم ایمنی سری دو دوز اولیه، شرکت‌کنندگانی را وارد کردیم که 6-پیگیری ماهانه را پس از دو دوز برای گروه 1b-14d-8m، گروه 2b{51 تکمیل کردند. }}d-8m، و گروه 3-28d-8m; برای ارزیابی تداوم ایمنی سری‌های سه دوز اولیه، شرکت‌کنندگانی را وارد کردیم که 6-پیگیری ماهانه را پس از سه دوز برای گروه 1a-14d{-2m و گروه 2a{{62} تکمیل کردند. }d{-2m; به عنوان مجموعه تجزیه و تحلیل پایداری ایمنی تعریف می شود. ما مثبت بودن سرمی را به عنوان یک تیتر 8 یا بیشتر برای خنثی کردن آنتی بادی های SARS-CoV عفونی تعریف کردیم{66}}. نقاط پایانی ایمنی اولیه شامل هرگونه واکنش نامطلوب در 28 روز پس از دوز سه در همه گروه‌ها بود. نقاط پایانی ایمنی ثانویه عوارض جانبی جدی بود که از اولین دوز تا 6 ماه پس از دوز سوم در همه گروه‌های واکسیناسیون رخ می‌داد. فهرست کاملی از نتایج در پیوست 4 (صص 6-7) ارائه شده است. با توجه به اینکه دوز 3 ug فرمول مجاز است، و به دلیل محدودیت فضا، ما عمدتاً نتایج را برای گروه 3 ug در متن اصلی ارائه می‌کنیم و نتایج مفصلی را برای سایر گروه‌های مداخله در جداول و پیوست 4 ارائه می‌کنیم.

تحلیل آماری

حجم نمونه بر اساس الزامات اداره ملی محصولات پزشکی، مرجع نظارتی چین برای واکسن تعیین شد. ما نقاط پایانی ایمونولوژیک را در جمعیت هر پروتکل ارزیابی کردیم، که شامل تمام شرکت‌کنندگانی بود که دوز سوم تعیین‌شده خود را تکمیل کردند و نتایج آنتی‌بادی طبق پروتکل در دسترس بود. علاوه بر این، ما تداوم ایمنی ایمن‌سازی اولیه را در مجموعه تجزیه و تحلیل پایداری ایمنی، که شامل شرکت‌کنندگانی بود که پیگیری 6-ماهه را پس از دو دوز برای گروه 1b-14d-8m تکمیل کردند، ارزیابی کردیم. ، گروه 2b-28d-8m، و گروه 3-28d-8m و کسانی که 6-پیگیری ماهانه را پس از سه دوز برای گروه 1a{{{{ 14}}d-2m و گروه 2a-28d-2m. عوارض جانبی جدی در جمعیت ایمنی مورد ارزیابی قرار گرفت که شامل همه شرکت‌کنندگانی بود که حداقل یک دوز از واکسن مورد مطالعه را از ابتدای برنامه واکسیناسیون دریافت کرده بودند. ارزیابی‌های ایمنی برای نوبت سوم در مجموعه داده‌های جمعیت ایمنی همه شرکت‌کنندگانی که دوز سوم را دریافت کردند، انجام شد.

اطلاعات دموگرافیک شرکت‌کنندگانی که دوز سوم را دریافت کردند برای گروه‌های واکسیناسیون خلاصه شد و از آزمون χ2 پیرسون یا آزمون دقیق فیشر برای تجزیه و تحلیل نتایج طبقه‌بندی استفاده شد. ما 95 درصد CI را برای همه پیامدهای طبقه‌بندی با استفاده از روش کلپر-پیرسون محاسبه کردیم. ما GMT ها و 95 درصد CI مربوطه را بر اساس توزیع نرمال استاندارد تیتر آنتی بادی تغییر شکل یافته محاسبه کردیم. برای سومین دوز داده شده در 28 روز پس از دوز دوم (کوهورت 1a-14d-2m و گروه 2a-28d{10}}m)، GMI با استفاده از تیتر آنتی‌بادی محاسبه شد. قبل از واکسیناسیون و در 28 روز پس از دوز سوم (در نظر گرفتن پیش واکسیناسیون به عنوان پایه). برای دوز تقویتی داده شده 6 ماه پس از دوز دوم (گروه 1b-14d-8m، گروه 2b-28d-8m، و گروه 3-28d -8m)، GMI با استفاده از تیتر آنتی‌بادی قبل (یعنی 6 ماه پس از دوز دوم) و در 28 روز یا 14 روز پس از سومین دوز (تقویت‌کننده) (در نظر گرفتن قبل از تقویت کننده به عنوان پایه) محاسبه شد.

مدل‌های ANOVA با تغییر شکل ورود (به ازای GMT ​​و GMI مانند بالا) برای تشخیص تفاوت‌ها بین گروه‌ها استفاده شد. مدل‌های مختلط خطی تعمیم‌یافته (GLMM) برای مقایسه غلظت آنتی‌بادی ناشی از دوز سوم در میان شرکت‌کنندگان در چهار گروه در گروه‌های 1 و 2، با در نظر گرفتن سن، جنس، گروه دوز، برنامه واکسن، تعاملات دوز و برنامه انجام شد. ، زمان نمونه برداری و یک رهگیری تصادفی برای هر شرکت کننده.

مقایسه بین گروه‌ها با استفاده از آزمون t گروهی با تغییر شکل لاگ و تصحیح بونفرونی در صورت معنی‌دار بودن واریانس به‌عنوان آزمون پس‌دکتر انجام شد. آزمون فرضیه دو طرفه بود و ما مقادیر p کمتر از 0·05 را معنی دار در نظر گرفتیم. ما از نرم افزار R نسخه 3.6.0 برای همه آنالیزها استفاده کردیم. کارآزمایی بالینی توسط یک کمیته نظارت بر داده های مستقل که متشکل از یک آمارگیر مستقل، یک پزشک بالینی و یک اپیدمیولوژیست است، نظارت می شود. اطلاعات دقیق در مورد اعضا در پیوست 4 (ص 8) ارائه شده است. کارآزمایی‌ها در ClinicalTrials.gov، NCT04352608، و NCT04383574 ثبت شده‌اند.

نقش منبع تامین مالی

سرمایه‌گذار مطالعه هیچ نقشی در طراحی مطالعه، جمع‌آوری داده‌ها، تجزیه و تحلیل داده‌ها، تفسیر داده‌ها یا نوشتن گزارش نداشت.

بهبود ایمنیمحصولات سیستانچ

نتایج

در 3 مه 2020، 600 شرکت‌کننده 18 تا 59 ساله در مرحله آزمایشی فاز 2 ثبت‌نام کردند، که از این تعداد 540 نفر (90 درصد) واجد شرایط بودند و برای دریافت دوز سوم تخصیص داده شدند (پیوست 4 صفحات 13-14). از این 540 شرکت‌کننده، 139 (26 درصد) شرکت‌کننده به گروه 1a-14d-2m و 130 (24 درصد) شرکت‌کننده به گروه 2a-28d{21} اختصاص یافتند. }m; گروه 1a-14d-2متر دوز سوم را در میانگین 2 ماه (IQR 56-56 روز) و گروه 2a-28d-2m سومین دوز را دریافت کرد. به طور متوسط ​​2 ماه (IQR 51-51 روز) پس از دوز دوم. 135 (97 درصد ) از 139 شرکت‌کننده از گروه 1a-14d-2m و 124 (95 درصد) از 130 شرکت‌کننده از گروه 2a-28d-2m نمونه‌گیری خون را انجام دادند. برای ارزیابی تداوم ایمنی به مدت 6 ماه پس از دوز سه. به طور جداگانه، 147 نفر (25 درصد ) از 600 شرکت کننده به گروه 1b-14d-8m و 138 (23 درصد ) به گروه 2b-28d- 8m اختصاص داده شدند. به مدت 6 ماه پس از دوز دوم، و 141 شرکت‌کننده در گروه 1b-14d-8m (26 درصد از 540 شرکت‌کننده واجد شرایط دریافت دوز سوم) و 130 شرکت‌کننده در گروه 2b{{67} }}d-8m (24 درصد از 540 شرکت‌کننده واجد شرایط دریافت دوز سوم) سومین دوز را در ماه 8 پس از دوز دوم برای ارزیابی ایمنی دریافت کردند (شکل 1).

در 12 ژوئن 2020، 350 شرکت‌کننده 60 ساله و بالاتر در فاز 2 کارآزمایی ثبت‌نام کردند و 303 نفر (87 درصد) برای دریافت دوز سوم در ماه 8 پس از دوز دوم (پیوست 4 ص 15) اختصاص داده شدند. 98 (32 درصد) از 303 شرکت‌کننده در آنالیز ایمنی زایی همانطور که در روش‌ها توضیح داده شد وارد شدند (دو شرکت‌کننده به دلیل نقض پروتکل از مطالعه حذف شدند). ویژگی های جمعیت شناختی این 98 شرکت کننده مشابه سایر شرکت کنندگان در همان گروه سنی بود (پیوست 4 صفحات 9-11). همه شرکت کنندگان در گروه سنی بالاتر در تجزیه و تحلیل ایمنی وارد شدند. هیچ عفونت طبیعی در هیچ گروهی گزارش نشد.

141 انحراف جزئی پروتکل در گروه 1b-14d-8m وجود داشت، از جمله 141 شرکت‌کننده که 9 تا 11 روز خارج از پنجره زمانی از پیش تعیین‌شده، دوز سوم دریافت کردند، که منجر به حذف شرکت‌کنندگان از دوره نشد. تجزیه و تحلیل (پیوست 3 ص 12). میانگین سنی شرکت کنندگان در گروه های 1 و 2 (بزرگسالان 18 تا 59 سال) بین 40.4 سال (SD 10.3) و 45.7 سال (9.7) و بین 66.3 سال (SD 4) بود. ·4) و 67·1 سال (4·7) در گروه 3 (بزرگسالان 60 سال و بالاتر؛ جدول 1). در ابتدا، هیچ یک از شرکت کنندگان در هیچ گروهی آنتی بادی های خنثی کننده قابل تشخیص نداشتند (شکل 2، 3). سومین دوز CoronaVac در ماه 2 پس از دوز دوم به طور متوسط ​​باعث افزایش سطح آنتی بادی خنثی کننده ناشی از دو دوز اول شد. در گروه 3 ug، GMT در گروه 1a{37}}d-2 در روز 28 بعد از دوز 2 21·8 (95 درصد فاصله اطمینان (CI 17·3–27·6) و در روز 28 پس از آن بود. دوز 3 45·8 (35·7-58·9) بود و در گروه 2a-28d-2m GMT در روز 28 بعد از دوز 2 38·1 (95 درصد فاصله اطمینان (CI 28·4) بود -51·1) و در روز 28 پس از دوز 3 49·7 بود (39·9-61·9؛ شکل 2؛ جدول 2).

GMI آنتی بادی های خنثی کننده از ابتدا تا 28 روز پس از دوز سوم 22·9 (95 درصد فاصله اطمینان (CI 17·8–29·4) برای گروه 1a-14d{{1{0}}m و یک گروه بود. 24·8 (19·9–31·0) برای گروه 2a-28d-2m (جدول 2). میزان مثبت بودن سرمی در همه گروه‌های واکسیناسیون در گروه‌های 1a-14d-2m و 2a-28d{26}}m بالاتر از 95 درصد در 28 روز پس از سه دوز بود (جدول 2). نتایج تجزیه و تحلیل پایداری ایمنی از گروه 1a-14d-2m و گروه 2a-28d{35}}m نشان می‌دهد که تا 6 ماه پس از سومین نوبت، GMT تقریباً 10 و مثبت بودن سرمی بالای 50 درصد باقی ماند (پیوست 4 صفحات 16-17). GMT ها در گروه 1a{43}}d-2 در روز 28 (p{46}}·0053) و در ماه 6 (p{49}}·039) پس از دوز سوم به طور قابل توجهی بالاتر بود در گروه 6 میکروگرم نسبت به گروه 3 میکروگرم، در حالی که تفاوت معنی داری بین دو دوز در هر دو نقطه زمانی در گروه 2a-28d-2m (پیوست 4 صفحات 16-17) وجود نداشت.

صرف‌نظر از فاصله بین دو دوز اول، تیتر آنتی‌بادی خنثی‌کننده تا 6 ماه پس از دوز دوم به زیر حد مثبت سرمی کاهش یافت (GMT 3·9 [95 درصد فاصله اطمینان (CI 3·1–5·0] در گروه 1b -14d-8m و 6·8 [5·2–8·8] در گروه 2b-28d-8m؛ شکل 2). در مجموعه تجزیه و تحلیل پایداری ایمنی، در ماه 6 پس از دوز دوم، ده (17 درصد) از 59 شرکت کننده در گروه 1b-14d-8m و 19 (35 درصد) از 54 شرکت کننده در گروه 2b -28d-8m سرم مثبت بودند (ضمیمه 4 صفحات 18-19).

در تجزیه و تحلیل های پس از انجام، پس از تجویز دوز تقویت کننده در 8 ماه پس از دوز دوم، GMT ها به 137·9 (95 درصد فاصله اطمینان (CI 99·9–190·4) در گروه 1b-14d{11} افزایش یافت. }m 14 روز بعد، و به 143·1 (110·8–184·7) در گروه 2b-28d-8m 28 روز بعد (شکل 2). غلظت آنتی بادی خنثی کننده 14 روز پس از دوز 3 تقریباً 5 برابر بیشتر از غلظت آنتی بادی خنثی کننده در روز 28 پس از دوز دوم در گروه 1b-14d{30}}m (از GMT از 27·4 تا 137 بود. · 9 در گروه 3 ug و از GMT 30·4 تا 175·1 در گروه 6 ug) و در گروه 2b-28d-8m، تیتر آنتی بادی را 28 روز پس از دوز سوم تقریباً سه برابر بیشتر از تیتر آنتی بادی خنثی کننده 28 روز پس از دوز دوم بود (از GMT 45.9 تا 143.1 در گروه 3 ug؛ جدول 2، شکل 2). مثبت بودن سرمی در روز 14 بعد از سومین دوز در گروه 1b-14d-8m و در روز 28 پس از سومین دوز در گروه 2b{-28d-8m 100 درصد برای هر دو دوز (جدول 2). GMI از قبل تا بعد از دوز تقویت کننده 35·1 (95 درصد فاصله اطمینان 24·3-50·7) در گروه 1b-14d{-8m و 21·2 (15·3-29··) بود. 2) در گروه 2b-28d-8m (جدول 2).

در مدل‌های GLMM، تیتر خنثی‌سازی با افزایش سن کاهش یافت (پیوست 4 ص 21). پاسخ‌های ایمنی ناشی از دوزهای 6 میکروگرم بهتر از پاسخ‌های القا شده با دوزهای 3 میکروگرم بود و دوز سوم به طور قابل‌توجهی سطح آنتی‌بادی را در مقایسه با 28 روز پس از دوز 2 افزایش داد. برنامه واکسیناسیون در گروه 2b-28d{{8 استفاده شد. }}m بهترین ایمنی زایی را ایجاد کرد (پیوست 4 ص 21). در تجزیه و تحلیل پایداری ایمنی گروه 3-28d-8m، در گروه 3 میکروگرم، تیتر آنتی‌بادی خنثی‌کننده در 6 ماه پس از دوز دوم (از 40.8 [95) به زیر حد سرم مثبت کاهش یافته بود. درصد CI 33·8-49·3] در روز 28 پس از دوز 2 تا 3·4 [2·9-4·1]، و 17 (18 درصد) از 98 شرکت کننده سرم مثبت بودند (پیوست 4 p 20).

دوز تقویت کننده که 8 ماه پس از دوز دوم داده می شود GMT را به 158·5 (95 درصد فاصله اطمینان (CI 96·9-259·2) 28 روز پس از دوز تقویت کننده افزایش می دهد (شکل 3، جدول 2). GMI از قبل تا بعد از دوز تقویت کننده 39.7 بود (95 درصد فاصله اطمینان (CI 23·6-66·6؛ جدول 2). GMT ها در روز 28 پس از سومین دوز در گروه 6 میکروگرم بالاترین بود (ص<0·0001) and="" similar="" between="" the="" 3="" μg="" group="" and="" the="" 1·5="" μg="" group="" (p="0·18;" table="" 2).="" severities="" of="" solicited="" local="" and="" systemic="" adverse="" reactions="" reported="" within="" 28="" days="" after="" the="" third="" dose="" were="" grade="" 1–2="" in="" all="" vaccination="" cohorts="" in="" both="">

شایع ترین واکنش گزارش شده درد محل تزریق بود (جدول 3؛ پیوست 4 صفحات 22-28). با در نظر گرفتن گروه 3 ug به عنوان مثال، بروز عوارض جانبی طی 28 روز پس از سومین دوز در رژیم‌های سه دوز اولیه، پنج (9 درصد) از 55 شرکت‌کننده در گروه 1a{11}}d{12}} بود. m و سه (6 درصد ) از 54 شرکت‌کننده در گروه 2a-28d-2m. نه بیشتر از بروز عوارض جانبی در 28 روز پس از هر دوز قبلی (جدول 3؛ پیوست 4 صفحات 22-23، 25-26). بروز کلی هرگونه واکنش نامطلوب در 28 روز پس از دوز تقویت کننده (3 میکروگرم) ده (18 درصد) از 55 شرکت کننده در گروه 1b-14d-8m، هشت (15 درصد) از 52 نفر بود. در گروه 2b-28d-8m، و پنج (6 درصد ) از 90 در گروه 3-28d-8m (جدول 3؛ پیوست 4 ص 24، 27-28 ).

عوارض جانبی جدی در یک (2 درصد) از 60 شرکت کننده در گروه 3 ug و دو (3 درصد) از 60 شرکت کننده در گروه 6 ug در گروه 1a-14d-2m در گروه 1a-14d-2m گزارش شد. دو (3 درصد) از 60 شرکت کننده در گروه 3 ug و دو (3 درصد) از 60 شرکت کننده در گروه 6 ug در گروه 1b-14d-8m، و هیچ شرکت کننده در 30 ug گروه و یک (2 درصد) از 60 نفر در گروه 6 ug در هر یک از گروه‌های 2a-28d-2m و 2b-28d-8m (پیوست 4 ص 29) -30). هیچ شرکت کننده ای در گروه دارونما یک عارضه جانبی جدی را گزارش نکرد. از ابتدای ایمن سازی تا 28 روز پس از دوز 3 در گروه 3-28d-8m، ده (10 درصد) از 100 شرکت کننده در گروه 1.5 ug، پنج (5 درصد) از 101 در گروه 3 ug، هفت (7 درصد) از 99 در گروه 6 ug، و دو (4 درصد) از 49 در گروه دارونما، عوارض جانبی جدی غیرکشنده داشتند (پیوست 4 ص 30-31). هیچ عارضه جانبی جدی در هیچ یک از کارآزمایی ها توسط محققین مربوط به واکسیناسیون در نظر گرفته نشد و هیچ قانون از پیش تعیین شده توقف کارآزمایی رعایت نشد.

مکمل سیستانچ ایمنی را بهبود می بخشد

بحث

مطالعه ما نشان داد که پاسخ آنتی بادی خنثی کننده اولیه از دو دوز CoronaVac پس از 6 ماه به نزدیک یا کمتر از حد پایینی مثبت بودن سرمی کاهش یافت. سومین دوز CoronaVac (3 میکروگرم) که 8 ماه پس از دوز دوم داده شد، منجر به تقویت شدید ایمنی شد، با افزایش GMT های خنثی کننده به تقریبا 140 در میان بزرگسالان 18 تا 59 سال و 159 در میان بزرگسالان 60 ساله و بالاتر 14 تا 28 سال. روز پس از دوز تقویت کننده

این افزایش ها با افزایش تقریباً سه تا پنج برابری در تیتر آنتی بادی خنثی کننده در مقایسه با تیترهای 28 روز پس از دوز دوم مطابقت دارد. مثبت بودن سرمی 28 روز پس از سومین دوز در 8 ماهگی 98 تا 100 درصد بدون توجه به گروه سنی بود. در مقابل، دوز سوم 2 ماه پس از دوز دوم داده می شود که باعث ایجاد تیتر آنتی بادی خنثی کننده بسیار کمتر شد. واکنش زایی دوز سوم، بدون توجه به گروه سنی، از واکنش زایی دو دوز قبلی قابل تشخیص نبود. کاهش در طول زمان آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده ناشی از واکسن علیه SARS-CoV اجدادی{10}} با سایر واکسن‌های کووید{11}} مشاهده شده است، اما با شدت بسیار کمتر.

برای مثال، پس از واکسیناسیون با واکسن mRNA-1273 Moderna، آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده کاهش یافت اما در روزهای 90 و 180 پس از دوز دوم در بین همه شرکت‌کنندگان قابل تشخیص باقی ماند. 6،26 SARS-CoV{6} حافظه اختصاصی پروتئین افزایش یافت. سلول‌های B در اکثر بیماران مبتلا به کووید-19 و در افرادی که نسبت به SARS-CoV{10} بی‌تفاوت هستند، پس از دریافت دو دوز واکسن کووید{11}} قابل تشخیص هستند. 27،28 این اولین مطالعه است. نشان می دهد که پاسخ آنتی بادی با واسطه دوز سوم CoronaVac داده شده 2 ماه پس از دوز دوم، فقط به طور متوسط ​​برگشت می کند و پس از 6 ماه تا نزدیک به آستانه سرمی مثبت کاهش می یابد.

این مشاهدات احتمالاً به این دلیل است که فاصله بین دو دوز کوتاه بود و سلول‌های B حافظه نابالغ بودند. با این حال، به نظر می‌رسد که سومین دوز CoronaVac که 8 ماه پس از دوز دوم داده می‌شود، به‌طور مؤثری قدرت، وسعت و مدت زمان احتمالی پاسخ‌های ناخوشایند علیه SARS-CoV را افزایش می‌دهد. برای استفاده تأیید شده است، فرمولاسیون 1 · 5 ug تیترهای آنتی بادی خنثی کننده مشابهی را تا روز 28 پس از سومین دوز برای بزرگسالان 60 سال و بالاتر تولید می کند. اینکه آیا فرمول 5/1 ug می تواند به عنوان یک دوز تقویت کننده عمل کند یا نه به دلیل حجم نمونه کوچک در تجزیه و تحلیل این دوز (28 شرکت کننده).

بازگشت قابل توجهی در غلظت آنتی بادی ناشی از دوزهای تقویت کننده همولوگ برای سایر واکسن ها گزارش شده است. تیترهای خنثی سازی علیه SARS-CoV اجدادی-2 پس از دوز تقویت کننده همولوگ در مقایسه با تیترهای بعد از سری های اولیه با mRNA های BNT162b2,10-1273,11 و NVX-CoV2373,12 با فواصل مشابه، تقریباً چهار برابر افزایش یافت. (6-8 ماه) بین دوز تقویت کننده و واکسیناسیون اولیه.

افزایش 9 برابری در آنتی بادی اتصال دهنده به پروتئین اسپایک پس از یک 6-دوز تقویت کننده همولوگ ماهانه Ad26.COV{4}}به نظر می رسد که رژیم های تقویت کننده اولیه هترولوگ هترولوگ سطوح بالاتری از پاسخ ایمنی را نسبت به S.30 نشان می دهد. دوزهای تقویت کننده همولوگ واکسیناسیون با واکسن‌های mRNA و واکسن‌های ناقل آدنوویروس ۳۱،۳۲ یا واکسن‌های غیرفعال و واکسن‌های ناقل آدنوویروس۳۳ پاسخ‌های ایمنی کوتاه‌مدت قوی و واکنش‌زایی قابل تحمل را نشان داده‌اند.

Wanlapakorn و همکارانش34 دریافتند که دریافت‌کنندگان واکسن CoronaVac و AZD1222 فعالیت آنتی‌بادی خنثی‌کننده بالاتری در برابر ویروس نوع وحشی اصلی و نوع بتا (B.1.351) نسبت به دریافت‌کنندگان دو دوز CoronaVac یا AZD1222 داشتند، که نشان می‌دهد ایمن‌سازی ممکن است هترولوگ باشد. جایگزینی برای تقویت همولوگ برای برنامه های ایمن سازی در نظر گرفته شود. اثربخشی طولانی مدت تقویت به دلیل جدید بودن دوز تقویت کننده واکسن کووید{7}} ارزیابی نشده است.

SARS-CoV-2 به تکامل و تولید انواعی ادامه می‌دهد، که در میان آن‌ها واریانت دلتا غالب شده است.9 اگرچه ما آزمایش خنثی‌سازی را در شرایط آزمایشگاهی علیه انواع نگران‌کننده در حال ظهور انجام ندادیم، اعتقاد بر این است که تیتر آنتی‌بادی خنثی‌کننده بالایی در برابر سویه اجدادی وجود دارد. برای محافظت در برابر انواع جدید SARS-CoV{4}} که به طور بالقوه می توانند منجر به فرار ایمنی شوند، مهم است. Vacharathit و همکارانش، با استفاده از سنجش میکروخنثی‌سازی ویروس زنده، به ترتیب 22-برابر و 32-برابر کاهش در آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده علیه انواع بتا و دلتا، در مقایسه با SARS-CoV اجدادی شناسایی کردند{11}} .36 وانگ و همکارانش با استفاده از روش خنثی سازی شبه ویروس، کاهش سه برابری در تیتر آنتی بادی خنثی کننده در برابر نوع بتا را گزارش کردند. ·7-کاهش برابری تیتر آنتی بادی خنثی کننده به ترتیب در برابر انواع بتا، گاما (P.1) و دلتا.29

قابل ذکر است که مقایسه مستقیم این تخمین ها به دلیل تفاوت در طراحی مطالعه و روش های آزمایشگاهی دشوار است. 38 تعیین توانایی خنثی سازی CoronaVac در انواع نوظهور و ارزیابی سطح حفاظت در گروه های خطر مانند افراد دارای سرکوب سیستم ایمنی یا افراد مسن تحقیقات مهمی است. تلاش می کند. کاهش اثربخشی واکسن‌های mRNA در برابر عفونت SARS-CoV-2 با انواع در حال گردش در مطالعات دنیای واقعی در ایالات متحده دیده شده است، اما اثربخشی در برابر بستری شدن در بیمارستان پایدار بود.39،40

دو دوز CoronaVac در یک محیط با انواع آلفا و گاما در حال گردش در شیلی اثربخشی خوبی را نشان داد: واکسن 66 درصد در برابر کووید-19 و تقریباً 90 درصد در برابر پیامدهای شدید مؤثر بود.19 مورد آزمایش منفی- مطالعه کنترلی انجام شده در برزیل نشان داد که اثربخشی واکسن تنظیم شده در برابر پذیرش در بیمارستان در افراد مسن در طول زمان انتقال گسترده نوع گاما بالای 55 درصد بود. نشان داد که واکسن‌های غیرفعال 70.2 درصد در برابر بیماری‌هایی با شدت متوسط ​​یا بدتر مؤثر هستند41 و می‌توانند خطر پیشرفت به بیماری شدید را تا 88 درصد کاهش دهند. مطالعات. نتایج حفاظت موقت از برنامه‌های تقویت‌کننده در اسرائیل نشان داد که دوزهای تقویت‌کننده به طور موثر عفونت‌های پیشرو، از جمله پیشرفت‌های نوع دلتا را کاهش می‌دهند.

با توجه به حفاظت پایدار از ایمن‌سازی اولیه با واکسن‌های کووید-19 در برابر پیامدهای شدید42 و برابری در استقرار واکسن، WHO در حال حاضر به دلیل کمبود جهانی واکسن، تکمیل ایمن‌سازی اولیه را بر استراتژی‌های دوز تقویتی برای محافظت از افراد بیشتر در برابر COVID-19 اولویت دارد. عرضه واکسن‌های کووید-19، 43، اگرچه مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری‌های ایالات متحده توصیه‌های تقویت‌کننده‌ای برای جمعیت‌های خاص صادر کرده است. پس از اتمام مرحله 2 کارآزمایی برای بزرگسالان 18 تا 59 سال و تکمیل پیگیری به مدت 28 روز پس از دوز تقویت کننده برای بزرگسالان 60 سال و بالاتر. از آنجایی که مداخلات غیردارویی سختگیرانه تا به امروز در سرتاسر سرزمین اصلی چین انجام شده است، خطر عفونت برای شرکت کنندگان در گروه دارونما بسیار کم بود.

نگهداری از گروه‌های دارونما تا پایان کارآزمایی توسط کمیته اخلاق جیانگ سو (JSJK2020-A021–02) و کمیته اخلاق CDC هبی (IRB2020-006) تأیید شد. مطالعه ما چندین محدودیت دارد. اول، ایجاد حافظه ایمنی اختصاصی پروتئین SARS-CoV، علاوه بر القای آنتی بادی‌های بادوام، ممکن است برای یک واکسن موفق کووید-19 مهم باشد. برای مثال، ایمنی سلول‌های T که توسط واکسن‌های غیرفعال ایجاد می‌شود ممکن است به محافظت کمک کند. ۴۵،۴۶ با این حال، پاسخ‌های سلول T و آزمایش‌های خنثی‌سازی در شرایط آزمایشگاهی در برابر انواع در حال ظهور در مطالعه ما مورد ارزیابی قرار نگرفتند و این موارد نیاز به بررسی بیشتر دارند.

دوم، ما نتایج تحلیل‌های موقت را گزارش می‌کنیم و پیگیری طولانی‌مدت برای شناسایی مدت زمان رضایت‌بخش ایمنی ناشی از دوز تقویت‌کننده و ارزیابی ایمنی طولانی‌مدت ادامه دارد. ثالثاً، جمعیتی که بیشترین خطر ابتلا به ایمنی را داشتند (یعنی بزرگسالان 80 سال و بالاتر) در این مطالعه ارزیابی نشدند. مطالعات بزرگتر و چند مرکزی برای ارزیابی پیامدهای اولیه در میان زیرجمعیت‌هایی که مطالعه ما نسبت‌های نسبتاً کمی برای آنها داشت، مورد نیاز است. چهارم، اگرچه آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده با حفاظت مرتبط هستند، اما حفاظت واقعی از عفونت با انواع فعلی و نوظهور باید با مطالعات مشاهده‌ای در دنیای واقعی نظارت شود. تحقیقات بیشتر برای شناسایی همبستگی‌های حفاظتی و تعیین اینکه آیا واکسن‌های مختلف همبستگی‌های متفاوتی دارند یا خیر، مهم است. در نتیجه، مطالعه ما نشان داد که برنامه دو دوز CoronaVac حافظه ایمنی خوبی ایجاد می کند.

اگرچه تیتر آنتی‌بادی خنثی‌کننده 6 ماه پس از دوز دوم به نزدیک یا کمتر از حد پایین‌تر مثبت شدن سرمی کاهش یافت، اما دوز سوم که 8 ماه پس از دوز دوم تجویز شد، در یادآوری پاسخ ایمنی خاص SARS-CoV بسیار مؤثر بود، که منجر به به بازگشت قابل توجهی در سطح آنتی بادی. مطالعه ما نشان می‌دهد که یک دوز تقویت‌کننده همولوگ ممکن است مصونیت طولانی‌تری و سطوح حفاظتی بالاتری نسبت به برنامه دو دوز ایجاد کند، اما مطالعه بیشتری برای نظارت بر توانایی خنثی‌سازی و اثربخشی در برابر انواع مختلف مورد نیاز است.

مشارکت کنندگان

GZ، QW، HP، ML، JY، YZ، FZ، HY، و WY مطالعه را طراحی کردند و در جمع‌آوری داده‌ها، تجزیه و تحلیل داده‌ها، تفسیر داده‌ها، و نوشتن نسخه کمک کردند. GZ، QW، HP، و ML داده ها را تأیید کردند. ZW، KC، LeW، و BH داده‌ها را جمع‌آوری کردند و نسخه خطی را اصلاح کردند. DJ و LiW سنجش های آزمایشگاهی را انجام دادند و نسخه خطی را اصلاح کردند. XD، WZ، و WL داده ها را تجزیه و تحلیل کردند و نسخه خطی را اصلاح کردند. همه نویسندگان به تمامی داده ها (از جمله گزارش های آماری و جداول) در مطالعه دسترسی کامل داشتند و مسئولیت یکپارچگی داده ها و صحت تجزیه و تحلیل داده ها را بر عهده داشتند. همه نویسندگان مسئولیت نهایی تصمیم به ارسال نسخه خطی برای انتشار را داشتند.

اعلام منافع

HY بودجه تحقیقاتی را از Sanofi Pasteur، GlaxoSmithKline، Yichang HEC Changjiang Pharmaceutical Company و Shanghai Roche Pharmaceutical Company دریافت کرد. هیچ یک از این بودجه تحقیقاتی مربوط به توسعه واکسن‌های کووید-19 نیست. GZ، LeW و WY کارمندان Sinovac Biotech و LiW و DJ کارمندان Sinovac Life Sciences هستند. همه نویسندگان دیگر هیچ منافع رقیب را اعلام نمی کنند.

قدردانی

این مطالعه با کمک‌های مالی از برنامه تحقیقات و توسعه کلیدی ملی (2020YFC0849600)، برنامه علم و فناوری پکن (Z201100005420023) و برنامه کلیدی بنیاد ملی علوم طبیعی چین (82130093) حمایت شد. ما از دکتر لنس رودوالد از مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری های چین به خاطر نظرات و ویرایش انگلیسی زبان تشکر می کنیم.