afزبان
صفحه اصلی / دانش / محتوای

دانش

تاثیر پیری سلول های بنیادی مزانشیمی بر التهاب

Apr 27, 2023

امید به زندگیطی چند دهه اخیر در سرتاسر جهان به طور چشمگیری افزایش یافته است و بدون این که برای مدت طولانی تری سالم بماندبیماری مزمن، به یک موضوع مهم تبدیل شده است.اگرچه درک پیری یک چالش بزرگ است، اما مادرک مکانیسم های زیربناییتخریب عملکرد سلول و بافت با افزایش سنو سهم آن دربیماری مزمن در دهه گذشته بسیار پیشرفت کرده است.همانطور که سیستم ایمنی بدن ما با افزایش سن تغییر می کند،فعال سازی غیر طبیعیاز سلول های ایمنیمنجر بهعدم تعادل ذاتی و سازگاریمصونیتوسیستمیک پایدار و خفیف ایجاد می کندالتهاب. با منحصر به فرد خوددرمانیخواص، مانندتعدیل ایمنیوبازسازی بافت, سلول های بنیادی مزانشیمی (MSCs) به عنوان یک در نظر گرفته شده اندمنبع امیدوار کننده برایدرمان بیماری های خود ایمنییا به عنوانیکدرمان ضد پیری. اگرچه شواهد مستقیم از نقش MSCدر التهاب به طور کامل مطالعه نشده است،ویژگی های گزارش شده در MSCهای پیر یا درروند پیریMSCsمرتبط هستندالتهاب; مبتنی بر طاقچه MSCانحراف خون سازی به سمت دودمان میلوئیدی یاانکوژنز،تولید سیتوکین های پیش التهابی، وتضعیف خاصیت تعدیلی آنهابرپلاریزای ماکروفاژیونکه نقش مرکزی در ایجاد التهاب دارد.این بررسی نقش سلول‌های بنیادی مزانشیمی پیر را به‌عنوان یک سرطان بررسی می‌کندتنظیم کننده مهم برای شروع و پیشرفت التهابو به عنوان یک هدف موثر برایاستراتژی های ضد پیری. [BMBگزارش های 2020; 53(2): 65-73]

cistanche anti-aging research

برای دانستن اطلاعات بیشتر درباره سیستانچ برای درمان ضد پیری اینجا را کلیک کنید

معرفی

امید به زندگی برای نزدیک به 200 سال به طور پیوسته افزایش یافته است، عمدتا به دلیل کاهش مرگ و میر در اوایل و اواسط زندگی. علاوه بر این، کاهش مرگ و میر در اواخر عمر در سال های اخیر منجر به افزایش مستمر امید به زندگی شده است. در واقع، امید به زندگی در سراسر جهان با احتمال حداقل 65 درصد برای زنان و 85 درصد برای مردان تا سال 2030 افزایش خواهد یافت، به ویژه در کره به بیش از 90 سال با احتمال 57 درصد (برای زنان) خواهد رسید (1). با بالا رفتن سن جامعه، بار اجتماعی و هزینه های حمایت از طول عمر فردی، مانند مراقبت های بهداشتی و پزشکی، افزایش می یابد. برای پرداختن به هزینه‌های بهداشت عمومی و الزامات اجتماعی به طور کارآمدتر و اقتصادی، درک جامع و عمیق از روند پیری و فیزیولوژی در قدیم به شدت مورد نیاز است.
از آنجایی که سیستم ایمنی احتمالاً تمام تجربیات ایمنی و محرک هایی را که در معرض آنها قرار گرفته است ثبت می کند، سیستم ایمنی بدن ما تغییرات برجسته ای را در طول فرآیند پیری نشان می دهد (2).
"سیستم ایمنی پیر" اغلب "علم ایمنی" نامیده می شود و به تغییرات ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​اشاره دارد. ایمونوسنسانس دارای یک بالینی در نظر گرفته می شود
اهمیت، زیرا ممکن است منشاء بیماری های سالمندان مانند عفونت ها، سرطان، اختلالات خود ایمنی و بیماری های التهابی مزمن باشد (3). پیری با تغییراتی در سیستم خونساز همراه بوده است، از جمله کاهش جمعیت مجدد طولانی مدت و خون سازی سلول های ایمنی وابسته به اصل و نسب (4، 5)، که منجر به نقص متعاقب دفاع ایمنی در برابر عفونت های مختلف (3) و فعال شدن پیش التهابی خود به خودی می شود (6). ). چندین مطالعه گزارش کرده اند که یک حالت پیش التهابی مزمن مرتبط با سن می تواند مسئول بیماری های مخرب دژنراتیو مانند آرتریت روماتوئید (7)، آترواسکلروز (8) و بیماری های نورودژنراتیو (9) باشد. فرانچسکی و همکارانش تداوم وضعیت التهابی مزمن با درجه پایین را "التهاب" نامیدند و از سال 2000 این پدیده پلیوتروپیک را به شدت مورد بررسی قرار دادند (10). برای دو دهه،مطالعه التهاب به طور گسترده با تلاش محققان در زمینه های مختلف از جمله میکروبیولوژی و غدد درون ریز توسعه یافته و به عنوان یک موضوع مهم مطرح شده است.مفهومی برای ارائه یک ارزیابی مجدد پویا از تغییرات ایمنی با افزایش سن (11، 12).
در میان سلول‌درمانی نوظهور یا داروهای ضد پیری، درمان سلول‌های بنیادی/استرومایی مزانشیمی (MSC) به دلیل ویژگی‌های منحصر به فرد سلول‌ها، ساقه بودن، توجه را به خود جلب کرده است.

و توانایی تعدیل کننده ایمنی سلول‌های بنیادی مزانشیمی به‌عنوان «منبع امن‌تر» برای سلول‌درمانی با حداقل خطر ایجاد تومور و سرطانی شدن سلول‌های بنیادی پیوندی در نظر گرفته می‌شوند، با این حال، مانند سایر سلول‌های بنیادی بالغ، توانایی خودبازسازی محدودی دارند. پیری سلول های بنیادی مزانشیمی منجر به یککاهش مرتبط با سندر تعداد و عملکردهای آنها از جمله تمایز چند خطی، خانه سازی، مدولاسیون ایمنی و بهبود زخم (13).


برای انجام یک درمان موفق ضد پیری، مهم است که بفهمیم آیا اثربخشی درمانی سلول های بنیادی مزانشیمی می تواند تحت تأثیر اختلالات مرتبط با روند پیری قرار گیرد یا خیر. گروه ما و دیگران توانایی درمانی نسبتاً مختل شده سلول های بنیادی مزانشیمی مسن را در مدل های حیوانی مانند کولیت یا زخم های مزمن نشان دادند (14، 15). با این حال، مطالعات کنونی در مورد پیری و درمان با سلول‌های بنیادی بر روی خود پیری سلول‌های بنیادی آزمایشگاهی متمرکز شده‌اند که به آن «پیری تکراری» می‌گویند (16). در سال‌های اخیر تاکید شده است که پیری طاقچه سلول‌های بنیادی مزانشیمی باعث پاسخ‌های التهابی خود به خودی می‌شود و با اثر درمانی MSC تداخل می‌کند (17). علاوه بر این، اگرچه مطالعات التهاب عمدتاً پیش‌بینی حساسیت به بیماری و درمان موفقیت‌آمیز ضد پیری و کشف راز فرآیند پیری و اختلال عملکرد مرتبط با آن را هدف قرار می‌دهند، کمتر در مورد اینکه چگونه سلول‌های بنیادی مزانشیمی با ویژگی‌های التهاب مرتبط هستند، شناخته شده است. در این بررسی، ما بررسی کردیم که چگونه پیری سلول‌های بنیادی مزانشیمی ساکن در بدن و ریزمحیط‌های مرتبط می‌تواند التهاب را تشدید کند و پتانسیل‌های درمانی درمان‌های نوظهور از جمله و خود پیوند سلول‌های بنیادی مزانشیمی را مختل کند. بنابراین، ما به دنبال خلاصه کردن نتایج قبلی و ارائه فرضیه‌های احتمالی در مورد تأثیر سلول‌های بنیادی مزانشیمی بر التهاب بودیم.



چگونه MSCهای پیر التهاب را تشدید می کنند؟

سلول های بنیادی مزانشیمی پیر: منبع دیگری برای DAMP

هر دو سیستم ایمنی ذاتی و انطباقی به طور مداوم برای محافظت از بدن ما در برابر عوامل مضر تکامل یافته اند. آن عوامل استرس زای تهدید کننده زندگی را می توان به دو دسته تقسیم کرددسته بندی ها بر اساس خاستگاهشان؛ خارجی و داخلی. میکروب‌ها، از جمله باکتری‌ها، ویروس‌ها، قارچ‌ها و انگل‌ها و حتی موادی که برای انرژی مصرف کرده‌ایم، متعلق به خارجی هستند.عوامل استرس زا از سوی دیگر، انواع مواد ایجاد شده توسط بافت ها و سلول ها در طول چرخش سلولی و متابولیسم در موجودات زنده، از جمله بقایای سلولی، متابولیت ها، محصولاتتجزیه ناقص یا پردازش غیر آنزیمی، که زباله مولکولی نامیده می شود، عوامل داخلی هستند (2، 18). برای مقابله با زباله های مولکولی و حفظ هموستاز در بدن،چندین استراتژی تطبیقی، مانند شناسایی PAMP یا MAMP (الگوی مولکولی مرتبط با میکروب)، که می‌تواند مستقیماً گیرنده‌های تشخیص الگو (PRR) و آبشارهای التهابی پایین‌دستی را فعال کند، توسعه یافته‌اند. با افزایش سن افراد، ماشین آلات فیزیولوژیکی تحلیل رفته و از نظر عملکردی دچار اختلال می شود. افراد مسن متعاقبادر برابر عفونت هایی مانند سیتومگالوویروس (CMV) یا ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) آسیب پذیر می شوند (23، 31). در مقابل، افزایش با واسطه سن در تولید DAMPs یاگزارش شده است که آلارمین ها می توانند باعث پیشرفت التهاب شوند.

درمان MSC به دلیل عملکرد منحصر به فرد تعدیل کننده ایمنی و ظرفیت بازسازی بافت به عنوان یک درمان ضد پیری ظاهر شده است (32، 33). به خصوص، ترشح پاراکرین سلول های بنیادی مزانشیمی نقش مهمی در امکان سنجی بالینی، از جمله درمان ضد پیری ایفا می کند و با این عوامل ترشحی، می توان محیط شرطی شده (CM) سلول های بنیادی مزانشیمی را به آن ها تجویز کرد.بیماری های مختلف MSC CM نه تنها حاوی سیتوکین های ضد التهابی است، بلکه حاوی وزیکول های محصور شده از اسیدهای نوکلئیک و پروتئین ها به نام "اگزوزوم" است که اثر درمانی بر بیماری های مختلف از جمله سرطان (34) و انفارکتوس میوکارد (35) دارد. علاوه بر این، مطالعات اخیر نشان داده‌اند که بقایای سلول‌های بنیادی مزانشیمی یکی از عوامل موثر برای فعال‌سازی است.تعدیل ایمنی از طریق فعال سازی یک نوع جایگزین از ماکروفاژها (36). با این وجود، توانایی های مختلف سلول های بنیادی مزانشیمی به تدریج در طول پیری سلولی کاهش می یابد. به عنوان MSCsپیر می شوند، سلول ها بزرگ شده و از نظر شکل ناهمگن می شوند، گرانول ها و انکلوزیون های سلولی در سیتوپلاسم انباشته می شوند و بقایایی در محیط کشت تشکیل می شود (37).علاوه بر این، پیری باعث کوتاه شدن تلومر، اختلال در عملکرد ماشین آلات DNA، مانند متیلاسیون یا استیلاسیون هیستون، و افزایش سطح ROS و اکسید نیتریک می شود.(نه) (38). همانطور که در بالا توضیح داده شد، بار آنتی ژنی، مانند مواد مربوط به DAMP، عامل اصلی التهاب است. سلول های بنیادی مزانشیمی که در سرتاسر بدن ما زندگی می کنند، احتمالاً بیرون می ریزندبسیاری از بقایای سلولی مشابه سایر سلول‌های پیر معمولی و محصولات مشتق شده از سلول‌های بنیادی مزانشیمی، پاسخ ایمنی ذاتی را از طریق فعال‌سازی گیرنده‌های سلول ایمنی ذاتی فعال می‌کنند.مانند TLR ها، NLR ها و گیرنده های محصولات نهایی گلیکوزیشن پیشرفته (RAGE) (39-41). بر این اساس، سلول های بنیادی مزانشیمی مسن شروع و پیشرفت التهاب را تشدید می کنندتولید ضایعات سلولی بیش از حد در سراسر بدن.

cistanche anti-aging research

سلول‌های بنیادی مزانشیمی به تولید مقادیر بالاتری از وزیکول‌های خارج سلولی (EVs)، از جمله میکرووزیکول‌ها (MVs؛ قطر 0.1-1 میلی‌متر) و اگزوزوم‌ها (قطر 40-100 نانومتر) معروف هستند.واسطه های مهم ارتباطات بین سلولی، نسبت به سایر انواع سلول ها (42). MV های مشتق شده از سطوح سلولی، خواص سلول های والدین آنها را منعکس می کنند و در سلولی شرکت می کنندفیزیولوژی با سلول های مجاور و سلول های والدین خود با انتشار در اطراف ریزمحیط مجاور. MVهای ریخته شده از نشانگرهای بیانگر CD29، CD44، CD73، CD90 MSCها،و CD105، همانطور که در سطح سلول MSC بیان می شود (43) و به بازسازی بافت، تعدیل ایمنی و حمایت خونساز کمک می کند، که به عنوان منحصر به فرد شناخته شده است.عملکردهای بیولوژیکی سلول های بنیادی مزانشیمی نکته مهم، همانطور که در پیری سلول های بنیادی مزانشیمی نشان داده شده است، MV های ریخته شده از سلول های بنیادی مزانشیمی پیر دچار تغییرات فنوتیپی متعددی مانند تعداد ترشحات می شوند.MVها از MSCهای مسن به طور قابل توجهی افزایش یافت در حالی که اندازه متوسط ​​کاهش یافت (44). علاوه بر این، انتشار MVs یا اگزوزوم‌ها در فیبروبلاست‌های پیر انسانی، تومور افزایش یافت.سلول ها (45) و سلول های اندوتلیال (46). استرس سلولی مانند ساییدگی تلومر یا آسیب DNA ناشی از پیری یا بیماری ممکن است باعث افزایش وابسته{2} در بیوژنز شود.MVs (45). به نظر می رسد افزایش MVs در سلول های اندوتلیال پیر به واسطه فعالیت روکیناز به عنوان درمان با فاسودیل (مهارکننده روکیناز) مانع از تشکیل MV می شود (46). مشابه محصولات سلولی همانطور که در بالا توضیح داده شد، به نظر می رسد ترشح MVs در سلول های بنیادی مزانشیمی مسن تحریک مکرر گیرنده های سلول ایمنی ذاتی را تسهیل می کند. با توجه به مقاله با استفاده از تجزیه و تحلیل چند omics، چندین مولکول واسطه واکنش های DAMP مانند S100A6، S100A11 و HSPs در سلول های بنیادی مزانشیمی مسن به طور قابل توجهی افزایش یافتند (47). علاوه بر این، miRNA ها می توانند عوامل مهمی در پاسخ DAMP باشند (48). بیان miR{10}}a (49) که نقش مهمی در القای پاسخ التهابی مرتبط با سن دارد، به طور قابل توجهی در MVهای پیر افزایش می‌یابد. در نهایت، درمان با MVهای قدیمی به سلول‌های بنیادی مزانشیمی طبیعی باعث کاهش ژن‌های استخوان‌ساز، از جمله ALP، RUNX2، و OCN و قابلیت‌های پروستئوژنز می‌شود و در نتیجه منجر به تشکیل استخوان ضعیف در طاقچه مغز استخوان (BM) می‌شود (44). این وضعیت ممکن است شبیه سلول‌های بنیادی خونساز (HSCs) افراد مسن باشد، که در آن‌ها تعداد بالایی از HSCs در انسان‌ها یا موش‌های مسن نسبت به همتایان جوان یافت می‌شود، اما عملکرد آنها مختل شده است (50، 51).


سلول های بنیادی مزانشیمی مسن مقدار قابل توجهی پیش التهاب ترشح می کنندسیتوکینها

التهاب نقش مهمی در محافظت از بدن ما در برابر عفونت های مختلف برای یک عمر دارد، اما ممکن است در اواخر زندگی مضر باشد. مقادیر زیادی را جذب می کندسیتوکین های پیش التهابی در فرآیند التهاب (52). سلول های پیر معمولاً دارای خاصیت متمایز برای ترشح مقادیر زیادی از سیتوکین ها و کموکاین ها هستند.SASP نامیده می شود که فرآیندهای ضروری سلولی مانند تکثیر، مهاجرت، تمایز، و بازسازی بافت را خراب می کند و در نتیجه باعث شروع بیماری کشنده می شود.بیماری های دژنراتیو از جمله سرطان ها (53). در یک زمینه مشابه، سلول‌های بنیادی مزانشیمی کهنسال ترشح بیش از حد ترشح می‌کنند، از جمله IL{1}}، IL{2}}، اینترفرون گاما (IFN-)، پروتئین شیمی‌جذب مونوسیتی (MCP)-1 و متالوپروتئینازهای ماتریکس (MMP2، TIMP2). یک پاسخ التهابی سیستمیک ناشی از این مولکول‌های ترشحی، عملکرد تعدیل‌کننده ایمنی سلول‌های بنیادی مزانشیمی را کاهش می‌دهد و باعث پیشرفت سرطان می‌شود (54، 55). همانطور که قبلاً بحث کردیم، اندامک های درون سلولی ترشح شده، مانند اگزوزوم ها یا MVs، نقش مهمی در ترشح SASP در سلول های بنیادی مزانشیمی ایفا می کنند (43). در طول پیری، سلول های بنیادی مزانشیمی افزایش مداوم در فعال سازی سیگنالینگ TLR نشان می دهند که واسطه تولید بیش از حد سیتوکین های پیش التهابی است (56). علاوه بر این، افزایش آدیپوژنز وابسته به سن ممکن است از طریق فعال‌سازی گیرنده گاما 2 فعال‌شده توسط تکثیرکننده پراکسی زوم و پروتئین اتصال دهنده CCAAT/افزایش‌کننده، عامل احتمالی SASP باشد و بافت چربی به‌عنوان یک مخزن برای سیتوکین‌ها عمل می‌کند (57، 58).

cistanche anti-aging research

در بین سیتوکین ها، یک سیتوکین پلیوتروپیک، IL-6، از همان ابتدا در مرکز مرحله تحقیقات التهاب قرار داشته است. اگرچه سطح IL-6 در پلاسمای جوانان

افراد کم یا غیرقابل تشخیص باقی می‌مانند و با افزایش سن افراد به‌طور چشمگیری افزایش می‌یابد. حتی در سرم افراد صد ساله سالم، IL-6 به طرز جالبی سطح بالاتری نسبت به افراد جوان نشان می‌دهد. افزایش سطح IL{1}} در سرم سالمندان با اختلال در توانایی بدنی، اختلال عملکرد شناختی، شروع سرطان ها و پیشرفت بیماری اختلالات دژنراتیو عمومی همراه است (52). تعداد فزاینده‌ای از شواهد ثابت کرده‌اند که سلول‌های بنیادی مزانشیمی با افزایش سن به طور تهاجمی IL{3}} ترشح می‌کنند، که نتیجه آسیب ژنتیکی انباشته شده و فعال شدن توسط سایر سایتوکین‌ها، مانند TNF- و IFN- است (59). گزارش شده است که ترشح IL{7}} تنظیم شده باعث تکثیر و مهاجرت سلول های سرطانی می شود (60)، و هموستاز HSCs و سلول های پیش ساز خونساز (HPCs) را مختل می کند (61). علاوه بر این، سیتوکین های پیش التهابی ترشح سایر سایتوکین ها توسط سلول های بنیادی مزانشیمی را تسریع می کنند. به خوبی شناخته شده است که پرایمینگ با سیتوکین ها، به عنوان نماینده IFN- و TNF، تولید نیتریک اکسید سنتاز (NOS) یا PGE2 را در سلول های بنیادی مزانشیمی بهبود می بخشد (62). علاوه بر این، G-CSF ترشح CXCL12 از BM-MSCs را کاهش می دهد و HSC ها را برای پر کردن آزاد می کند (63).


سلول های بنیادی مزانشیمی مسن تغییر در پلاریزاسیون ماکروفاژها را تسهیل می کنند

التهاب یک پدیده ماکروفاژ محور است (18). سلول های ساکن در بافت و گردش خون مسئول التهاب مزمن در افراد مسن هستند. علاوه بر این، SASPعوامل تصمیمات سرنوشت M1/M2 را با تغییر سلول های M2 به سمت M1 تعدیل می کنند (64). برعکس، سلول های بنیادی مزانشیمی می توانند اثرات مفیدی بر پلاریزاسیون ماکروفاژها از M1 تا M2 داشته باشند، به طوری کهسلول ها را می توان برای درمان اختلالات مختلف مرتبط با ایمنی استفاده کرد (65). با توجه به اینکه سلول های بنیادی مزانشیمی پیر تولید سلول های میلوئیدی و فعال سازی سیستم ایمنی ذاتی را افزایش می دهند، پیری سلول های بنیادی مزانشیمی افزایش می یابد.بر پلاریزاسیون ماکروفاژها نیز تأثیر می گذارد (66). جالب توجه است که ماکروفاژهای کشت همزمان با سلول های بنیادی مزانشیمی جوان نشانگرهای M2، Arg1 و IL{4}} را بیان کردند، در حالی که سلول ها با سلول های بنیادی مزانشیمی مسنM{0}}TNF- مرتبط را افزایش داد. علاوه بر این، ماکروفاژهایی که با سلول های بنیادی مزانشیمی مسن کشت می شوند، توانایی مهاجرت را افزایش می دهند، که یک ویژگی معمولی ماکرو M1 فعال شده کلاسیک است.فاژها (67). همانطور که در بالا توضیح داده شد، سلول های بنیادی مزانشیمی مسن ویژگی های خود را تغییر دادند تا القا کننده های ضروری برای تمایز M1 تولید کنند، از جمله IFN-، IL{3}}، و DAMP، بنابراین سیگنال NF-B را فعال می کنند (54). در نتیجه، سلول های بنیادی مزانشیمی در ریزمحیط مسن، صلاحیت منحصر به فرد خود را در سرکوب M1 از دست دادند.


التهاب محل قرارگیری BM تمایز سلول‌های خونی را تسریع می‌کند

خون سازی یک فرآیند ضروری و مادام العمر است که به طور مداوم سلول های خونی بالغ را برای تشکیل سلول های در حال گردش و ساکن در بدن تولید و از بین می برد.در طول زندگی یک فرد سلول‌های خونی، از جمله گلبول‌های قرمز (RBC)، پلاکت‌ها، سلول‌های میلوئیدی و سلول‌های لنفاوی، از یک جمعیت سلولی منحصر به فرد و کوچک به نامHSCها و HPCها در BM. تصمیمات سرنوشت سلولی، مانند خود نوسازی، تمایز و مرگ سلولی، به طور ایمن توسط عوامل درونی و بیرونی سلولی تنظیم می شوند (68). جالب اینکه،مطالعات اخیر با استفاده از پیوند تک سلولی و فناوری ردیابی اصل و نسب، نشان داده است که خون سازی HSCs و HPCهای تعریف شده به طور ناهمگن پیش می رود، که نشان می دهد سلول ها دارای زیرگروه ها و ترجیحاتی برای تمایز به نوع خاصی از سلول های خونی هستند. پرایمینگ دودمان (69، 70).

خونسازی از نظر عملکردی مختل شده مشخصه بارز فرآیند پیری است، همانطور که به طور قابل توجهی کاهش ظرفیت خود تجدیدی HSCها وجود دارد (71). شایان ذکر است، تغییرات خونساز با افزایش سن ارتباط نزدیکی با التهاب دارد که شامل افسردگی در هر دو سیستم ایمنی سازگار و ذاتی، آسیب پذیری در برابر عفونت ها، توسعه خود به خودی بیماری های خودایمنی و بدخیمی های خونساز است (72).علاوه بر این، الگوی خون سازی و ترکیب بعدی سلول های خونی بالغ در گردش خون سیستمیک به طور قابل توجهی تحت تأثیر تغییرات مرتبط با سن قرار می گیرد. بیشتر از همه، شواهد فزاینده ای نشان می دهد که تعداد سلول های میلوئید افزایش یافته است، اما عملکرد واقعی آنها مختل شده است (5). به عنوان مثال، فعالیت فاگوسیتیک ماکروفاژها حتی در حضور محرک ها کاهش می یابد، و انحراف نامنظم یک نوع پیش التهابی (کلاسیک) از ماکروفاژها اغلب تشخیص داده می شود (73، 74). در زمینه مشابه، پیوند HSCهای مسن گسترش کلونال مغرضانه به سمت دودمان میلوئیدی را نشان داد، که نشان دهنده الگوی تمایز HSC خودمختار مرتبط با سن است (75). تعداد سلول‌های B ساده کاهش می‌یابد و تنوع مجموعه سلول‌های B نیز کاهش می‌یابد، که همراه با میل آنتی‌بادی و حتی تولید اتوآنتی‌بادی است (76). علاوه بر این، نسبت سلول های CD4 و 8 T با افزایش سن به تدریج افزایش می یابد (77). طاقچه HSC، از جمله سلول های بنیادی مزانشیمی و سلول های اندوتلیال (ECs)، با حفظ ریزمحیط در BM، نقش مهمی در هموستاز HSC ها ایفا می کند (78). با پیشرفت روند پیری، سلول های بنیادی مزانشیمی نمی توانند ظرفیت های عملکردی و بازسازی خود را حفظ کنند و گاهی اوقات باعث التهاب و پیشرفت سرطان می شوند. مطالعات اخیر نشان داده است که خونسازی غیرموثر ناشی از تلاقی نابجا بین HSCها و MSCها ناشی از تغییر اولیه سلولهای بنیادی مزانشیمی و ممکن است منجر به سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) شود (79)، که از انکوژنز برآمده از طاقچه در سیستم خونساز پشتیبانی می کند. بدیهی است که پیری سلولی به سلول های بنیادی مزانشیمی کمک می کند تا به طور غیرعادی نسبت به سلول های چربی تمایز پیدا کنند (80، 81). پیشنهاد می شود که چربی زایی بایاس در BM سالخورده باعث تشدید بازسازی خونساز، ترکیب ماتریکس خارج سلولی، تشکیل استخوان و ترمیم شکستگی بعدی می شود (82، 83). از آنجایی که سلول‌های چربی تمایز یافته گزارش لنف‌سازی را قطع می‌کنند (84)، آدیپوژنز مرتبط با سن ممکن است تمایل بیشتری به تمایز به سمت میلوئید به جای دودمان لنفوئیدی داشته باشد، که می‌تواند دلیل دیگری برای بدخیمی‌های خونساز از جمله MDS باشد. این فرضیه را می‌توان با نتایج مطالعات قبلی که HSCهای جوان پیوند شده به BM مسن نشان می‌دهند جمعیت مجدد طولانی‌مدت با سوگیری میلوئیدی نشان می‌دهند، بیشتر پشتیبانی شود (85).

cistanche anti-aging research

جهش های مرتبط با سن مانع از عملکرد سوله MSC می شوند

تمایز ناهنجار HSCها به سمت دودمان میلوئیدی در افراد مسن با چندین جهش جسمی راجعه، به ویژه TET2 (Ten-Eleven Translocation 2) همزمان است.با تغییر در متیلاسیون DNA همراه است (86). قابل ذکر است، جهش TET2 اغلب در بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید، لوسمی میلومونوسیتی (CMML) (50 درصد)، میلوئید تشخیص داده می شود.نئوپلاسم پرولیفراتیو (MPN) (تقریبا 13 درصد)، MDS (25 درصد) و لوسمی میلوئید حاد (AML) (23 درصد) (87). گزارش شده است که 2-هیدروکسی گلوتارات (2-HG)، یک انکومتابولیت تولید شده توسطایزوسیترات دهیدروژناز جهش یافته (IDH) 1 و 2، به طور کاتالیزوری آنزیم TET2 را غیرفعال می کند، و جهش همچنین در AML (20 درصد)، گلیوما (60-80 درصد) و کلانژیوکارسینوما یافت می شود.({0}} درصد ) (88). با افزایش سن، کاهش کلی در عرضه O2 و اختلال در انتشار O2 به بافت های هدف، ناشی از عروق ضعیف مرتبط با سن، منجر به هیپوکسی بافت می شود.(89). جالب توجه است، یک محیط کم اکسیژن به سلول های پستانداران کمک می کند تا تولید انکومتابولیت، 2-HG (88،90) را افزایش دهند. اگرچه پیش شرط هیپوکسیک اغلب وجود داشته استمحیط هیپوکسیک که به عنوان یک استراتژی برای بهبود قابلیت تنظیم ایمنی یا رگزایی سلول های بنیادی مزانشیمی (32) به کار می رود، برعکس منجر به کاهش تمایز استخوانی، مربوط به اختلال عملکردی در خون سازی می شود (91). جهش IDH1 و 2 ناشی از انکومتابولیت 2-HG، تمایز استئوبلاست ها را مختل می کند، احتمالاً مکانیسمی را نشان می دهد که زمینه ساز کاهش تمایز استخوانی سلول های بنیادی مزانشیمی ناشی از هیپوکسی است (90). علاوه بر این، هیپوکسی مزمن سیستمیک، پیری زودرس سلول های بنیادی مزانشیمی در BM را با تغییر در تنوع جوامع میکروبی روده، به ویژه کاهش کلنی های لاکتوباسیل ها و تجمع بعدی D-گالاکتوز، یک عامل شناخته شده برای القای پیری، تسهیل می کند (92).

جهش‌های ژنتیکی سوماتیک در ژن 1 (ASXL1) از دیگر عوامل خطری هستند که باعث ایجاد میلوپوئیز کلونال نامنظم می‌شوند که اغلب در بیماران مبتلا به MDS ({3}} درصد) و AML (10-15 درصد) جهش می‌یابند. ) (93). پروتئین‌های ASXL1 سرکوب رونویسی را با به‌کارگیری کمپلکس سرکوب‌کننده پلی‌کامب 2 (PRC2) برای پروموترها، با افزایش متیلاسیون H3K27 برای غیرفعال‌سازی ژن، کنترل می‌کنند (94). در واقع، موش‌های جهش یافته Asxl1 رشد خود به خود لکوپنی محیطی و سلول‌های میلوئید دیسپلاستیک را در BM نشان دادند، و تجزیه و تحلیل‌های ex vivo ویژگی‌های بیماری‌زای مختلف MDS، از جمله تمایز نابجای میلوئید با افزایش قابل‌توجه کسر سلولی گرانولوسیتی و مونوسیتی، و توقف قابل‌توجه از رشد را نشان داد. مخزن HSC با واسطه آپوپتوز و توقف چرخه سلولی. علاوه بر خون سازی، موش ها در اندازه و وزن بدن دچار اختلال در رشد شدند (95). به خوبی مشخص شده است که حذف ژن تعدیل‌کننده اپی ژنتیک ASXL1 در سلول‌های میلوئیدی منجر به استئوکلاستوژنز در ارتباط با کاهش H3K27me3 از طریق مهار می‌شود، که نشان‌دهنده کاهش توده استخوانی و متعاقباً اختلال در عملکرد طاقچه BM است (94).

علاوه بر این، جهش در بیان ASXL1 در سلول‌های بنیادی مزانشیمی BM-MSC می‌تواند باعث کاهش توانایی حمایتی خون‌ساز و میلوپوئز سوگیری شود که با استفاده از حیوانات اصلاح‌شده ژنتیکی ثابت شده است (96). با توجه به نقش احتمالی جهش‌های مرتبط با سن مکرر در عملکرد نیچ BM، پیری MSC ممکن است التهاب را از طریق تشدید عملکرد حمایتی خونساز و خون‌سازی مغرضانه در افراد مسن تسهیل کند، که می‌تواند منجر به پاتوژنز بدخیمی‌های میلوئیدی شود.

بیشتر بخواهید:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plus 86 15292862950


شما نیز ممکن است دوست داشته باشید