بهبود ارزیابی عمیق ریسک ایمونولوژیک برای بهینه‌سازی سازگاری ژنتیکی و نتایج بالینی در دریافت‌کنندگان کودک و نوجوان پیوند کلیه اهداکننده والدین: پروتکل برای مطالعه INCEPTION

مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

Wai H. Lim1,2*, Brigitte Adams3, Stephen Alexander4,5, Antonia HM Bouts6, Frans Claas7, Michael Collins8,9, Elisabeth Cornelissen10, Heather Dunckley11, Huib de Jong12, Lloyd D'Orsogna,15,14,13,11 17، سباستین هیدت7، ژان هرمان18، روندا هولدزورث19، جاشوا کاوسمن20،21،22، رابعه خالد23،24،

Jon Jin Kim25,26,27, Siah Kim4, Noël Knops18,28, Vasilis Kosmoliaptsis29,30,31, Cynthia Kramer7, Dirk Kuypers32,33, Nicholas Larkins2,24,34, Suetonia C. Palmerstiulak, Chanel Sharma24,38, Meena Shingde39, Anne Taverniti24, Armando Teixeira-Pinto23, Peter Trnka16,17, Francis Willis2,34,40,

دانیل وانگ 2،41 و ژرمن وانگ 23،24،38

پودر دارویی گیاهان سیستانچمی شود بهترش کردعملکرد عملکرد کلیه

خلاصه

زمینه:پیوند کلیه توسط والدین اهداییرایج ترین گزینه درمانی برای کودکان و نوجوانان استکلیهشکست. داده‌های نوظهور از مطالعات مشاهده‌ای بهبود یافته‌های کوتاه‌مدت و میان‌مدت آلوگرافت را در دریافت‌کنندگان پیوند پدری در مقایسه با اهداکنندگان مادر گزارش کرده‌اند. هدف مطالعه INCEPTION شناسایی تفاوت‌های بالقوه در سازگاری ایمونولوژیک بین کلیه‌های اهداکننده مادر و پدر و تعیین اینکه چگونه این امر بر نتایج پیوند کلیه در کودکان و نوجوانان مبتلا به نارسایی کلیه تأثیر می‌گذارد.

روش‌ها: این مطالعه مشاهده‌ای طولی، استخدام خواهد شددریافت کنندگان پیوند کلیهسن کمتر یا مساوی 18 سال که اهداکننده والدین دریافت کرده اندکلیهپیوند در 4 کشور (استرالیا، نیوزیلند، بریتانیا و هلند) بین سال‌های 1990 تا 2020. تایپ‌سازی آنتی‌ژن لکوسیت انسانی (HLA) با وضوح بالا از گیرندگان و اهداکنندگان والدین مربوطه انجام خواهد شد تا ارزیابی عمیقی از سازگاری ایمونولوژیک پیامد اولیه ترکیبی از آنتی بادی ضد HLA اختصاصی اهداکننده نو (DSA)، رد حاد ثابت شده با بیوپسی یا از دست دادن آلوگرافت تا 60 ماه پس از پیوند است. پیامدهای ثانویه DSA de novo، رد حاد ثابت شده با بیوپسی، رد حاد یا مزمن با واسطه آنتی بادی یا شاخص آسیب مزمن آلوگرافت (CADI) نمره > 1 در بیوپسی آلوگرافت پس از پیوند، عملکرد آلوگرافت، پروتئینوری و از دست دادن آلوگرافت است. با استفاده از تحلیل مؤلفه‌های اصلی و مدل‌سازی رگرسیون خطرات متناسب کاکس، ما ارتباط بین مجموعه‌های تعریف‌شده پارامترهای ایمونولوژیکی و بالینی را تعیین خواهیم کرد که ممکن است طبقه‌بندی خطر را برای اقدامات اولیه و ثانویه پیامد در میان جوانانی که کلیه اهداکننده والدین را برای پیوند می‌پذیرند، شناسایی کند. این طرح مطالعه به ما این امکان را می دهد که به طور خاص اهمیت نسبی پذیرش اهداکننده مادر را در مقایسه با اهداکننده پدری برای خانواده هایی که در مورد بهترین گزینه برای اهدا تصمیم می گیرند، بررسی کنیم.

بحث: یافته های مطالعه INCEPTION خطرات بالقوه متفاوت ایمونولوژیک اهداکننده مادر و پدر را بررسی خواهد کرد.کلیه هابرای پیوند در بین کودکان و نوجوانان. مطالعه ما پایه شواهدی را برای انتخاب اهداکننده والدین به منظور دستیابی به بهترین پیش‌بینی‌شده درازمدت فراهم می‌کند.کلیهپیوند و پیامدهای سلامت کلی برای کودکان و نوجوانان، یک جمعیت آسیب پذیر شناخته شده.

ثبت کارآزمایی: مطالعه INCEPTION در دفتر ثبت کارآزمایی‌های بالینی نیوزلند استرالیا با شماره ثبت کارآزمایی ACTRN12620000911998 (14 سپتامبر 2020) ثبت شده است.

پیوند کلیه، کودکان، نوجوانان، اهداکننده والدین، مشخصات ایمونولوژیک، آنتی ژن لکوسیت انسانی، آنتی بادی، رد، از دست دادن آلوگرافت

زمینه

کلیهپیوند درمان انتخابی برای افراد مبتلا به نارسایی کلیه است که در مقایسه با افرادی که با دیالیز طولانی مدت درمان می شوند، مزیت بقای قابل توجهی را به همراه دارد [1]. پیوند کلیه از اهداکنندگان زنده ترجیح داده می‌شود زیرا میزان بقای بیماران و آلوگرافت‌ها در مقایسه با پیوندهای اهداکننده مرده بسیار طولانی‌تر است [2-4]. علاوه بر این، اهدای زنده پیوند پیشگیرانه را تسهیل می کند و از اثرات مخرب بر سلامتی، روانی اجتماعی و پیامدهای آموزشی درمان دیالیز در کودکان در دوره های بحرانی رشد و تکامل اجتناب می کند [3].

بیشتر کودکان و نوجوانانکلیهگیرندگان پیوند به پیوندهای بعدی نیاز دارند و به دنبال شکست آلوگرافت اغلب بسیار حساس هستند (با ایجاد آنتی بادی های متعدد ضد لکوسیتی ضد لکوسیت انسانی [HLA] که ممکن است مانع پتانسیل پیوند آینده شود) و در معرض خطر بالاتر مرگ [5] هستند. انتخاب کلیه اهداکننده مرتبط با بهترین نتیجه ممکن درازمدت آلوگرافت حیاتی است. اهداکنندگان والدین بیش از 60 درصد کلیه های اهدایی زنده را برای بیماران اطفال و نوجوانان تشکیل می دهند.کلیهشکست در انگلستان، استرالیا و نیوزلند [6، 7]. با این حال، مشخص نیست که آیا اهدای مادر در مقابل پدر با نتیجه متفاوت آلوگرافت مرتبط است یا خیر. یک مطالعه کوهورت جمعیت اخیر نشان داد کهکلیهپیوند از کلیه های اهداکننده مادر با خطر رد حاد و از دست دادن آلوگرافت تا 60 درصد در مقایسه با کلیه های اهداکننده پدر همراه بود [8]. این یافته با پارادایم قبلی که قرار گرفتن در معرض آنتی ژن غیر ارثی مادری (NIMA) ممکن است باعث واکنش ایمنی کمتری در مقایسه با مواجهه با آنتی ژن پدری غیر ارثی (NIPA) شود، در تضاد است. مطالعات کوهورت قبلی و مدل‌های تجربی نشان داده‌اند که قرار گرفتن کودک در معرض NIMA در دوران بارداری ممکن است منجر به تحمل خاص NIMA شود. در یک مطالعه، پیوندهای خواهر و برادری که NIMA را بیان می‌کنند، در مقایسه با پیوندهایی که NIPA را بیان می‌کنند، با خطر کمتر رد و پیامدهای آلوگرافت برتر مرتبط بودند [9-11]. با توجه به اینکه اهداکنندگان والدین منبع اصلی کلیه های اهداکننده زنده برای بیماران اطفال و نوجوانان مبتلا به نارسایی کلیوی هستند، این مطالعه به اطلاع این موضوع کمک می کند که آیا تطبیق HLA در سطح اپی توپ، اسید آمینه و ویژگی های فیزیوشیمیایی ممکن است درک آنتی ژنی افتراقی را افزایش دهد و یا خیر. ایمنی زایی NIMA و NIPA بر نتایج آلوگرافت پس از پیوند کلیه توسط والدین. یافته های این مطالعه ممکن است به طور بالقوه پیامدهای بالینی مهمی در انتخاب کلیه اهداکننده مناسب والدین برای پیوند داشته باشد.

هدف کلی این مطالعه پرداختن به شکاف دانش فعلی «پارادوکس NIMA» با شناسایی تفاوت‌های بالقوه در سازگاری ایمونولوژیک بین اهداکننده مادر و پدر است.کلیه هاو چگونه این سازگاری بر نتایج آلوگرافت تأثیر می گذارد. اهداف مطالعه عبارتند از:

(i) بررسی دقیق ایمونولوژیک برای دریافت کنندگان کودکان و نوجوانان اهداکننده والدینکلیه هابا و بدون پیامدهای نامطلوب آلوگرافت ناشی از توسعه آنتی بادی ضد HLA اختصاصی دهنده جدید (DSA)، هرگونه رد حاد یا از دست دادن آلوگرافت.

(ب) تعیین ارتباط بین پروفیل های مختلف خطر ایمنی و پیامدهای نامطلوب آلوگرافت. و

(iii) تعیین کنید که آیا ارتباط بین پروفیل های خطر ایمنی و پیامدهای نامطلوب آلوگرافت توسط وضعیت والدین و سایر عوامل بالینی تغییر می کند یا خیر.

سیستانچ به عنوان یک گیاه داروییبرایعلائم مشکل کلیه

روش ها/طراحی

طراحی و تنظیم مطالعه

مطالعه INCEPTION یک مطالعه مشاهده‌ای طولی است که دریافت‌کنندگان پیوند کودکان و نوجوانان کمتر یا مساوی 18 سال را که اهداکننده والدین دریافت کرده‌اند، انتخاب می‌کند.کلیه هابین ژانویه 1990 و دسامبر 2020 (شکل 1). اهداکنندگان والدین مربوطه نیز خواهند بود

برای ورود به مطالعه انتخاب شدند. بالغکلیهپیوند گیرندگان کلیه های اهداکننده والدین با سن بالای 18 سال در زمان پیوند یا گیرندگان اهداکننده فوت شدهکلیهپیوندها حذف خواهند شد. بودجه برای مطالعه INCEPTION توسط شورای ملی تحقیقات پزشکی و بهداشت (NHMRC) Ideas Grant (شناسه برنامه: APP1184595، مدت زمان بودجه 2020- 2023)، وزارت بهداشت استرالیای غربی و صندوق تحقیقات بیمارستان کودکان تله‌تون-پرث ارائه می‌شود. (مدت زمان مالی 2017-2020) و کمک هزینه تحقیقات بالینی بنیاد Starship (اوکلند، نیوزیلند). گزارش‌دهی و انجام مطالعه از دستورالعمل‌های تقویت گزارش‌دهی مطالعات مشاهده‌ای در اپیدمیولوژی (STROBE) پیروی می‌کند [12].

این مطالعه در 4 کشور از جمله استرالیا (5 مرکز پیوند)، نیوزلند (1 مرکز پیوند)، انگلستان (بریتانیا، 13 مرکز پیوند) و هلند (3 مرکز پیوند) انجام خواهد شد. مطالعه INCEPTION قبل از استخدام در اداره ثبت کارآزمایی‌های بالینی نیوزیلند استرالیا (ANZCTR) با شماره ثبت آزمایشی ACTRN12620000911998 ثبت شده است (ثبت‌نام تایید شده در 14 سپتامبر 2020).

استخدام مطالعه و جمع‌آوری داده‌ها در استرالیا و نیوزیلند، جفت‌های اهداکننده و گیرنده والدین که معیارهای ورود را برآورده می‌کنند، از طریق ثبت دیالیز و پیوند استرالیا و نیوزلند (ANZDATA) شناسایی و به محققان سایت محلی ارسال می‌شوند. فقط جفت های اهداکننده- گیرنده ثبت شده در رجیستری به عنوان ساکن و مقیم استرالیا و نیوزلند برای مشارکت در تماس خواهند بود. هر جفت اهداکننده-گیرنده رضایت آگاهانه کتبی یا شفاهی یا موافقت مناسب سن را توسط محققان یا نمایندگان مطالعه سایت قبل از مشارکت ارائه می‌دهد. کمیته اخلاق تحقیقات انسانی گروه مراقبت از سلامت پارک آزبورن سر چارلز گایردنر (پرت، استرالیای غربی، استرالیا) در دسامبر 2018 درخواست تحقیق را تأیید کرد، با تأییدیه‌های اخلاقی متقابل که همه سایت‌های شرکت‌کننده در استرالیا و نیوزیلند را پوشش می‌دهد. رضایت برای مشارکت نیوزلند از کمیته اخلاق سلامت و ناتوانی نیوزلند (وزارت بهداشت، ولینگتون، نیوزیلند) اخذ شد. رضایت شفاهی در طول همه‌گیری کنونی عفونت کووید{10}} مورد استفاده قرار می‌گیرد و HREC هر سایت شرکت‌کننده در صورت لزوم، این اصلاحیه را تأیید می‌کند. در بریتانیا (تایید سرویس بهداشت ملی بریتانیا [NHS] در انگلستان و ولز) و هلند (تأیید کمیته بازبینی اخلاق پزشکی مرکز پزشکی آکادمیک آمستردام)، چشم پوشی پروژه خاص از رضایت برای سرم یا دئوکسی ریبونوکلئیک بانک زیستی اسید (DNA) و انجام مطالعات تحقیقاتی مربوط بهکلیهنتایج پیوند داده شده است، و انجام این مطالعه تأییدیه های اخلاقی به روز شده را دریافت کرده است.

روش مطالعه

در استرالیا و نیوزیلند، همه جفت‌های اهداکننده و گیرنده رضایت‌مند در یک ویزیت مطالعه شرکت خواهند کرد تا 20 میلی‌لیتر خون برای جداسازی سرم/پلاسما و دی‌اکسی ریبونوکلئیک اسید (DNA) جدا شود. این نمونه خون از همه جفت های اهداکننده- گیرنده صرف نظر از در دسترس بودن سرم/پلاسما و DNA ذخیره شده قبلی برای آزمایش گرفته می شود. زمان انجام این آزمایش خون اضافی برای گیرندگان با قطع خون بالینی معمول آنها در صورت امکان همزمان است. اهداکننده و گیرنده همچنین رضایت خواهند داد که به سوابق سلامتی خود از رجیستری ANZDATA (یا ثبت مراقبت های بهداشتی مشابه در سایر کشورها)، تطبیق اندام (ویژه استرالیا) و سایر سیستم های خدمات خون خاص کشور (یک سیستم داده رایانه ای) اجازه دسترسی به سوابق سلامتی خود را بدهند. که اطلاعات مربوط به تخصیص عضو و اهدا کننده را ذخیره می کندکلیهجزئیات، از جمله اطلاعات در مورد اهداکننده و گیرنده HLA تایپ و قبل از پیوند و DSA de novo) و سوابق بهداشتی محلی از بیمارستان های مربوطه آنها. برای جفت‌های اهداکننده و گیرنده در بریتانیا و هلند، تأییدیه اخلاقی امکان استفاده از سرم/پلاسما و DNA ذخیره‌شده را برای آزمایش (در صورت لزوم) می‌دهد، بدون اینکه از این جفت‌ها نمونه خون اضافی درخواست شود.

تعریف جزئیات ریسک ایمنی اهداکننده-گیرنده

تایپ HLA با وضوح بالا

در طول دهه گذشته، HLA-typing از تایپ سرولوژیکی به تایپ مولکولی با وضوح بالا که HLA-A، -B، -C، -DRB1/3/4/5، -DPA1، -DPB1، -DQA1 را پوشش می‌دهد، تکامل یافته است. و جایگاه -DQB1، ارزیابی جامع‌تر و دقیق‌تری از سازگاری بافت در پیوند ارائه می‌دهد. تایپ HLA مولکولی با وضوح بالا برای 11 مکان HLA با استفاده از توالی یابی نسل بعدی (NGS) یا یک تکنیک تایپ با وضوح بالا جایگزین توسط آزمایشگاه های تایپ بافت مربوطه در هر کشور انجام می شود. با توجه به اینکه تایپ NGS HLA در تمام آلل‌های HLA به عنوان یک روش استاندارد برای پیوند اهداکننده زنده در بسیاری از مراکز پیوند در نظر گرفته می‌شود، تایپ مجدد اهداکنندگان/گیرنده‌ها انجام نخواهد شد، مگر اینکه تایپ کردن بین تمام آلل‌های HLA در سطح وضوح بالا در دسترس نباشد. .

کمی کردن عدم تطابق HLA-eplet

مطالعات اپیدمیولوژیک به طور مداوم ارتباط بین افزایش تعداد ناهماهنگی اپی توپ یا اپلت و افزایش خطر پیامدهای نامطلوب آلوگرافت، از جمله ایجاد DSA de novo، رد با واسطه آنتی بادی (AMR)، گلومرولوپاتی پیوند (TG) و/یا آلوگرافت زودرس را نشان داده اند. ضرر [13، 14]. تایپ مولکولی با وضوح بالا این فرصت را برای ارزیابی جامع تر و دقیق تر از سازگاری HLA در پیوند فراهم می کند. با این حال، سازگاری بر اساس هزاران آلل HLA اساساً غیرممکن است، اما تغییر در آلل‌های HLA را می‌توان با تفاوت در تعداد نسبتاً کم اپی توپ‌ها توضیح داد که بخشی از پروتئین HLA هستند که از اسید آمینه چندشکلی تشکیل شده است. باقی مانده ها Eplets توالی ناپیوسته کوتاهی از بقایای اسید آمینه در هر اپی توپ HLA هستند که از نظر تئوری می توانند یک پاسخ ایمنی مبتنی بر سلول B را در گیرندگان ایجاد کنند (ایمنی زایی). یک برنامه کامپیوتری معروف به HLAMatchmaker [16، 17]، احتمالاً پتانسیل بهبود پیش بینی پیامدهای آلوگرافت نامطلوب را دارد [18]. شناسایی و تعیین کمی مکان و تعداد ناهماهنگی های eplet مربوطه در HLA کلاس I (HLA-A، -B، -C) و کلاس II (HLA-DRB1/3/4/5، -DPA1، -DPB1، -DQA1 و -DQB1) جایگاه با وارد کردن 2-تایپ مولکولی HLA برای هر جفت دهنده و گیرنده در HLAMatchmaker تعیین می شود تا امکان مقایسه پروفیل HLA هر جفت دهنده/گیرنده (HLA-) فراهم شود. ABC v2.0 و HLA-DRDQDP v2.1؛ http://www.eplets.net).

پلی مورفیسم های اسید آمینه دهنده و گیرنده و ناسازگاری فیزیکوشیمیایی HLA

Eplets از نظر تئوری اسیدهای آمینه تعریف شده (ترکیبی از) هستند که در معرض تغییر قرار گرفته اند و ادغام بالینی این رویکرد را دشوار می کند [19-21]. ارزیابی نابرابری فیزیکوشیمیایی بین HLA دهنده و گیرنده، علاوه بر مقایسه پلی‌مورفیسم‌های آمینواسید میان‌لوکوس و داخل لوکوس در نواحی قابل دسترسی به آنتی‌بادی مولکول‌های HLA ممکن است چینه‌بندی خطر را بهبود بخشد و پیامدهای نامطلوب پس از پیوند را پیش‌بینی کند [22-24]. ]. ویژگی و پایداری اتصال آنتی ژن به آنتی بادی توسط سازگاری ساختاری و برهمکنش های الکترواستاتیک و آبگریز بین دو مولکول تعیین می شود [25]. عدم تطابق HLA کلاس I و کلاس II اهداکننده و گیرنده در سطح توالی برای به دست آوردن تعداد و نابرابری فیزیکوشیمیایی پلی‌مورفیسم‌های اسید آمینه روی مولکول‌های HLA دهنده با استفاده از الگوریتم ایمنی زایی HLA کمبریج مقایسه می‌شود [22-24]. دسترسی به حلال این پلی مورفیسم های اسید آمینه نیز با استفاده از الگوریتم عدم تطابق اپی توپ HLA (EMMA؛ https://hla-emma.com) و الگوریتم ایمنی زایی HLA کمبریج [24، 26] ارزیابی می شود. عدم تشابه الکترواستاتیکی بین مولکول‌های HLA دهنده و گیرنده در سطح ساختاری با استفاده از امتیاز عدم تطابق الکترواستاتیک اخیراً توصیف شده (EMS{19}}D) [27] ارزیابی می‌شود. نمرات Tese ممکن است ارزش پیش‌بینی بیشتری برای پاسخ‌های آلو آنتی‌بادی کلاس I و II فراهم کند، اما کاربرد بالینی یک یا چند مورد از این امتیازات نامشخص است [24، 27].

کمی کردن نقش کمک سلول T در توسعه DSA

تا همین اواخر، سهم سلول های T در توسعه DSA قابل اندازه گیری نبود. کمک به سلول های T در توسعه ایمونوگلوبولین (Ig)-G DSA با ترویج تمایز و تکثیر سلول های B ساده اختصاصی آنتی ژن به سلول های B حافظه و سلول های پلاسما ضروری است. پپتیدهای مشتق شده از مولکول‌های HLA دهنده توسط مولکول‌های HLA کلاس II سلول‌های B دریافت‌کننده به سلول‌های T کمکی ارائه می‌شوند، که سپس سیگنال‌ها و سیتوکین‌ها را برای این سلول‌های B فراهم می‌کنند تا تحت بلوغ وابستگی، تغییر کلاس و تمایز به سلول‌های پلاسما شوند [28]. ما برای تعیین اتصال pan-specifc پپتیدها به آلل های MHC کلاس II با توالی شناخته شده با استفاده از آستانه های تمایل از پیش تعیین شده و رتبه بندی پپتیدی و سایر رویکردهای در حال توسعه توسط تیم مطالعه [22، 23، 30]. علاوه بر این، ما همچنین از الگوریتم محاسباتی اپی توپ‌های HLA غیرمستقیم قابل تشخیص (PIRCHE) استفاده خواهیم کرد، که برای پیش‌بینی پپتیدهای دهنده مشتق شده از HLA غیرمستقیم طراحی شده است که ممکن است ناشناخته سلول T را القاء کند و منجر به تولید ضد اختصاصی اهداکننده شود. - آنتی بادی های HLA IgG (https://www.pirche.com/pirche/#/features/bioin formatics) برای تعیین کمیت "مقدار" کمک سلول های T [31]. تعداد بالایی از PIRCHE، احتمالا نشان دهنده تعداد بیشتری از اپی توپ های "تئوری" سلول T است که می تواند توسط مولکول های HLA کلاس II دریافت کننده ارائه شود، ممکن است با آلوگرافیتی بالینی مرتبط باشد، اما اهمیت بالینی PIRCHE بر نتایج طولانی مدت آلوگرافت مرتبط است. هنوز مشخص نشده است

معیارهای نتیجه

نتیجه اولیه ترکیبی از DSA de novo (تعریف شده به عنوان شدت فوئورسانس بیش از 500) یا هر رد حاد ثابت شده با بیوپسی یا از دست دادن آلوگرافت (تعریف شده به عنوان بازگشت به دیالیز یا مرگ با آلوگرافت عملکردی) پس از والدین است. اهدا کنندهکلیهکاشت تا 60-ماه پس از پیوند. پیامدهای ثانویه اجزای منفرد نتیجه مرکب اولیه هستند (توسعه DSA de novo، هرگونه رد حاد ثابت شده با بیوپسی، از دست دادن آلوگرافت در 60- ماه پس از پیوند، اما همچنین پیگیری طولانی مدت تا 120-ماه پس از پیوند پیوند)، AMR حاد یا مزمن (شامل وجود TG) یا شاخص آسیب مزمن آلوگرافت (CADI) امتیاز > 1 در بیوپسی آلوگرافت پس از پیوند، عملکرد آلوگرافت (نرخ فلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده از کراتینین [eGFR] با استفاده از Chronic)کلیهمعادله همکاری بیماری-اپیدمیولوژی [CKD-EPI] برای گیرندگان بالای یا مساوی 16 سال [32] یا معادله شوارتز کنار بستر برای دریافت کنندگان کمتر از 16 سال [33-35])، و پروتئینوری ادرار.

DSA جدید

سرم های پس از پیوند همه گیرندگان قبل از پیوند آزمایش می شوند، زمانی که از نظر بالینی اندیکاسیون یا به طور معمول در مقاطع زمانی از پیش تعیین شده پس از پیوند (در برخی مراکز) برای DSA de novo که علیه HLA دهنده مادر یا پدر در سراسر HLA-A انجام می شود، - آلل های B، -C، -DRB1، - DRB3/4/5، -DPA1، -DPB1، -DQA1 و -DQB1. به طور خلاصه، مقدار کمی از مخلوط یک دانه آنتی ژن (SAB) با حجم کمی از سرم بیماران (تقریباً 50 ul) حاوی آنتی بادی ضد HLA مطابق دستورالعمل سازنده انکوبه می شود. تجزیه و تحلیل بر روی یک پلت فرم Luminex (یا معادل آن) انجام می شود و واکنش پذیری با نرم افزار سازنده تعیین می شود و به صورت میانگین شدت فلورسانس (MFI) برای هر HLA ناهماهنگ بیان می شود. آنتی بادی‌های این آلل‌های HLA با MFI با آستانه‌های متفاوت (از MFI بزرگتر یا مساوی 500) به عنوان "نتیجه مثبت" در نظر گرفته می‌شوند، زیرا ما و سایرین ارتباط ثابتی بین حضور DSA قبل از پیوند با MFI بزرگتر نشان داده‌ایم. بیش از یا مساوی 500 و افزایش خطر رد پس از پیوند کلیه [36، 37]. مقدار آستانه MFI بزرگتر یا مساوی 500 با استفاده از پلت فرم Luminex تعریف می شود. نقاط زمانی برای نظارت و آزمایش برای قبل از پیوند و DSA de novo طبق سیاست های استاندارد هر سایت شرکت کننده انجام خواهد شد. به طور معمول، قبل از پیوند، سالانه پس از پیوند و/یا زمانی که از نظر بالینی اندیکاسیون داشته باشد (در طول دوره های اختلال عملکرد آلوگرافت یا رد حاد).

ارزیابی برای رد حاد و CADI

اپیزودهای رد حاد و مزمن اثبات شده با بیوپسی (تشخیص داده شده بر اساس پروتکل یا بیوپسی با اندیکاسیون بالینی) پس از پیوند، بر اساس طبقه بندی معتبر Banf ارزیابی و گزارش خواهند شد [38]. مطابق با این، هر قسمت رد به عنوان حاد، مزمن یا حاد در مزمن طبقه بندی می شود. و بیشتر به رد الگوی سلولی، عروقی، با واسطه آنتی بادی یا ترکیبی طبقه بندی می شود. شدیدترین نوع رد در کسانی که دارای الگوی مختلط هستند، ضایعه غالب در نظر گرفته می شود (یعنی رد سلولی عروقی یا با واسطه آنتی بادی). TG (Banf cg 1-3) طبق طبقه بندی Banf کدگذاری می شود و تظاهرات مورفولوژیکی AMR مزمن در نظر گرفته می شود [39].

امتیاز CADI میزان آسیب مزمن به آلوگرافت را با نمره محاسبه شده از مجموع شش پارامتر محاسبه می کند: (الف) التهاب منتشر یا کانونی و (ب) فیبروز در بینابینی، (ج) افزایش ماتریکس مزانژیال و (d) ) اسکلروز در گلومرول ها، (ه) تکثیر انتیمال عروق، و (f) آتروفی لوله ای. همانطور که در مطالعات دیگر [40] توضیح داده شد، هر پارامتر جداگانه بین 0 و 3 امتیاز می‌گیرد. امتیاز Te CADI یک سیستم امتیازدهی استاندارد شده جهانی بر اساس معیارهای از پیش تعریف شده است و بخشی از گزارش استاندارد در تمام آزمایشگاه های آسیب شناسی در نظر گرفته می شود. مطالعات قبلی به طور مداوم نشان داده اند که نمره CADI بالا با رد حاد و همچنین رد مزمن و از دست دادن آلوگرافت تا 4 سال پس از پیوند ارتباط دارد، که نشان می دهد که نمره CADI دارای اهمیت پیش آگهی مهم است [41-45].

بیوپسی آلوگرافت کلیه (پروتکل یا بیوپسی با اندیکاسیون بالینی) اغلب پس از انجامکلیهکاشت و به طور معمول در بلوک های بافت پارافن تعبیه شده با فرمالین آماده می شوند یا به عنوان بافت های منجمد ذخیره می شوند. تصاویر نماینده یا تصویربرداری از کل اسلاید (با استفاده از میکروسکوپ دیجیتال یا سیستم‌های خاص سایت مانند سیستم Sysmex با توجه به در دسترس بودن سایت) برای امتیازدهی بافت‌شناسی برای ثبت یافته‌های غیرطبیعی از هر بخش هیستوپاتولوژی درخواست می‌شود که شامل حداقل یک اسید پریودیک باشد. -Schif (PAS) و یک تصویر آغشته به Trichrome (در صورت امکان). اگر چندین نمونه بیوپسی در 12 ماه اول پس از پیوند در دسترس بود، فقط بافت‌های دو نمونه از این بیوپسی (یکی بین 0 تا 6 ماه و دیگری بین > 6-12 ماه در صورت وجود) تصویربرداری می‌شود. . یک آسیب شناس نابینا نامزد شده، تصاویر دیجیتال ذخیره شده (در صورت وجود) را مطابق با پارامترهای تعیین شده CADI و معیارهای Banf برای رد و مزمن بودن مجدداً امتیاز می دهد [41، 46].

پارامترهای بالینی و آزمایشگاهی

علاوه بر بررسی های ایمونولوژیک و اقدامات نتیجه، تعدادی از ویژگی های اهداکننده و گیرنده از ثبت، پایگاه های داده و سوابق مراقبت های بهداشتی بیمارستان محلی در صورت لزوم و در دسترس استخراج خواهد شد. داده‌های استخراج‌شده شامل عوامل اهداکننده سن، جنس، شاخص توده بدنی، ارتباط اهداکننده با گیرنده، شرایط همراه و نژاد است. عوامل دریافت کننده سن، جنس، شاخص توده بدن، نژاد، وضعیت اجتماعی-اقتصادی (SES؛ برگرفته از کد پستی در استرالیا یا پارامترهای جایگزین SES در کشورهای دیگر)، دوره های قبلی عدم پایبندی به عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی یا قرار ملاقات از دست رفته (همانطور که در پرونده های مراقبت های بهداشتی ثبت شده است)، شرایط همراه (از جمله سندرم پیچیده، بیماری های ادراری، کبدی یا قلبی) و مدت زمان دیالیز. و عوامل مرتبط با پیوند دوران پیوند، زمان ایسکمیک، وضعیت حساسیت درصد آنتی‌بادی واکنش‌گر پانل کلاس I و II (درصد PRA)، انواع و تنوع درون بیمار سطوح بازدارنده کلسینورین. همه آنها با نتایج بالینی مورد علاقه مرتبط هستند. اطلاعات مربوط به اقدامات حساسیت بالقوه نسبت به آنتی ژن های مادر، از جمله عوارض بارداری مادر از جمله عفونت ها، شیردهی و بارداری های قبلی از اهداکنندگان مربوطه (در صورت وجود) جستجو خواهد شد.

معیارهای پیامد خاص شامل رد حاد (و طبقه بندی Banf) در هر زمان پس از پیوند (انواع، شدت و پاسخ به درمان)، عملکرد آلوگرافت (کراتینین و eGFR در 3 و 6 ماه، سپس سالانه پس از پیوند)، شکست آلوگرافت ( از جمله علل شکست آلوگرافت) و مرگ (از جمله علل مرگ) از ثبت ANZDATA یا منابع مربوطه در سایر کشورها استخراج خواهد شد. وکلیهگزارش های بیوپسی، درمان مرتبط با رد و پاسخ به درمان، شدت سرکوب سیستم ایمنی (سطوح داروی درمانی برای مهارکننده کلسینورین [CNI] در 3، 6، 12، 24، 36، 48 و 60 ماه پس از پیوند)، پروتئینوری ( نسبت پروتئین ادرار به کراتینین در 3، 6، 12، 24، 36، 48، و 60 ماه پس از پیوند در صورت وجود) و تعداد/طول مدت بستری شدن با هر علت و علت خاص از بیمارستان و آزمایشگاه محلی استخراج خواهد شد. داده ها. داده‌ها حداقل تا 5- سال پس از پیوند (یا تا زمان از دست دادن پیوند تا 10- سال پس از پیوند، با استفاده از داده‌های پیوند به ANZDATA و سایر ثبت‌های ویژه کشور).

محاسبه اندازه نمونه

محاسبه اندازه نمونه بر اساس نتیجه ترکیبی اولیه DSA de novo، هر قسمت از رد حاد و از دست دادن آلوگرافت است. در مطالعه ثبتی ANZDATA ما به مقایسه نتایج آلوگرافت اهداکننده مادر و پدر پرداخته است.کلیهپیوند، نسبت بیشتری ازکلیهدریافت‌کنندگان پیوندی که کلیه‌های اهداکننده مادری دریافت کرده بودند، در مقایسه با دریافت‌کنندگان کلیه از اهداکنندگان پدری (به‌ترتیب 37 و 27 درصد؛ p <{3}}.001) اپیزود="" رد="" را="" تجربه="" کردند="" [4].="" داده="" های="" مربوط="" به="" توسعه="" de="" novo="" dsa="" از="" رجیستری="" anzdata="" در="" دسترس="" نیست.="" با="" فرض="" اینکه="" تا="" 40="" درصد="" از="" گیرندگان="" ممکن="" است="" dsa="" de="" novo،="" رد="" حاد="" یا="" آلوگرافت="" خود="" را="" در="" طی="" 60="" ماه="" پس="" از="" پیوند="" از="" دست="" بدهند،="" حجم="" نمونه="" 479="" جفت="" دهنده/گیرنده="" (تخصیص="" 1:1="" به="" درب="" مادر="" و="">کلیه ها) برای تشخیص اختلاف 0.10 بین نسبت‌های حاشیه‌ای پس از اعمال تصحیح پیوستگی (و امتیاز همبستگی) به توان 80 درصد با اهمیت دو طرفه 5 درصد نیاز است. 0.5 از حداقل 4 مشاهدات [برای معیارهای نتیجه ترکیبی]، و در نظر گرفتن کمبود احتمالی داده ها تا 10 درصد) (شکل 2). استخدام مورد انتظار از 520 جفت اهداکننده/ گیرنده والدین در مطالعه گذشته نگر باید حجم نمونه کافی و قدرت کافی برای پاسخگویی به سوال مطالعه داشته باشد. محاسبه حجم نمونه با استفاده از تفاوت میانگین زمانی مورد انتظار (TAD) بین دو میانگین از داده های پیوسته و همبسته با استفاده از روش GEE در نرم افزار اندازه نمونه PASS تعیین شد.

بین سال‌های 2015 و 2018، 182 بیمار کودک و نوجوان با سن کمتر یا مساوی 18 سال مبتلا بهکلیهنارسایی در استرالیا که پیوند کلیه دریافت کرد، با پیوند کلیه اهداکننده والدین 40 درصد از کل پیوندها را شامل می شود. در مقایسه با 30 بیمار در نیو

نیوزیلند (67 درصد اهداکننده والدینکلیهپیوندها) و 30 بیمار در هلند (30-40 درصد پیوند کلیه اهداکننده والدین) در همان دوره زمانی. در بریتانیا، 760 بیمار کودک و نوجوان بین سال‌های 2010 تا 2015 پیوند کلیه دریافت کردند که تقریباً 340 (45 درصد) اهداکننده والدین بودند.کلیهپیوندها این ارقام اخیر نشان می‌دهند که حجم نمونه هدف (برای جذب 520 جفت اهداکننده/ گیرنده بین سال‌های 1990 و 2020) قابل دستیابی است.

تحلیل آماری

داده ها به ترتیب به صورت میانگین ± انحراف معیار (SD) یا عدد (نسبت) برای متغیرهای پیوسته و طبقه ای، با میانگین و نسبت با استفاده از آزمون t و آزمون کای اسکوئر در صورت لزوم، ارائه خواهند شد. ما مدل‌هایی را با تعداد کهن‌الگوهای مختلف توسعه می‌دهیم و با توجه به مجموع مربعات باقی‌مانده با استفاده از روش "ارنج" انتخاب می‌کنیم که به عنوان مدل نهایی از آنها استفاده کنیم [47]. مدل‌های کهن الگویی بر اساس ترکیبی از پارامترهای ایمونولوژیک و بالینی قبل از پیوند (اهداکننده، گیرنده و پیوند) به هر گیرنده با استفاده از زمان از پیوند تا نتایج اولیه مرکب DSA de novo، هر قسمت از رد حاد و آلوگرافت امتیازاتی را اختصاص می‌دهند. ضرر - زیان؛ با مجموع امتیازات 1. هر پارامتر بر اساس بالاترین امتیاز کهن الگو (مرتبط با نمایه "خطر ایمنی زایی بالا" که شامل عوامل خطر ایمنی است) به یک خوشه کهن الگو اختصاص داده می شود. مدل‌های اضافی برای فاکتورهای قبل و بعد از پیوند (مانند سن اهداکننده، عدم پایبندی) نیز ساخته خواهد شد. یک تجزیه و تحلیل مؤلفه اصلی برای تجسم ماتریس داده استفاده شده به عنوان ورودی برای تجزیه و تحلیل کهن الگویی ساخته خواهد شد. تجزیه و تحلیل مؤلفه های اصلی دو نتیجه اصلی را ایجاد می کند: (1) یک دایره همبستگی، و (2) یک طرح ریزی از افراد. دایره همبستگی امکان بررسی گرافیکی روابط بین پارامترهای ایمونولوژیک و بالینی قبل از پیوند و سهم پارامترهای گرافیکی محورها را فراهم می کند (سهم مثبت یا منفی: جهت برداری، قدرت مشارکت: طول بردار در زمان پیش بینی در محور). ما گروه‌های متمایز (مانند کهن‌الگوها) را شناسایی خواهیم کرد، که هر کدام شامل مجموعه‌ای از پارامترهای ایمونولوژیکی و بالینی کاملاً تعریف شده است که ممکن است طبقه‌بندی خطر را برای "پیامدهای ایمنی نامطلوب" برای کسانی که اهداکننده والدین را می‌پذیرند، بهبود بخشد.کلیهبرای پیوند، و به طور جداگانه برای کسانی که اهدا کننده مادر یا پدر دریافت کرده اندکلیه ها. گروه‌های استرالیایی و نیوزلندی، همگروهی اشتقاقی برای این کهن الگوها خواهند بود، که در گروه‌های بریتانیا و هلند تأیید می‌شوند. ما در مرحله بعد به دنبال ساخت یک مدل پیش‌بینی‌کننده (همگروه‌های ترکیبی) خواهیم بود تا ارتباط بین خوشه‌های کهن‌الگو و سایر متغیرهای کمکی از پیش تعیین‌شده و نتیجه اولیه را با استفاده از مدل‌های رگرسیون خطرات متناسب کاکس تک متغیره بررسی کنیم. یک مدل کاکس چند متغیره با انتخاب متغیرهای کمکی توسط گروه کمند و تخمین دوگانه قوی (GLiDeR) ساخته خواهد شد، روشی برای انتخاب متغیر برای شناسایی عوامل مخدوش کننده با استفاده از رویکرد کمند گروهی تطبیقی ​​که به طور همزمان انتخاب ضریب، منظم سازی و تخمین را در سراسر درمان انجام می دهد. و مدل های نتیجه نمونه برداری مجدد بوت استرپ با جایگزینی یا نمونه برداری فرعی بدون جایگزینی برای بررسی و تعیین کمیت پایداری مدل استفاده خواهد شد. برای هر یک از نتایج ثانویه مدل های جداگانه ای ساخته خواهد شد. نتایج مدل و متغیرهای کمکی برای اطمینان از ارتباط بالینی مورد بررسی قرار خواهند گرفت. انحراف و باقیمانده امتیاز برای ارزیابی افراد یا افرادی که ممکن است تأثیر زیادی بر پارامترهای مدل داشته باشند، با پیش‌بینی ضعیف ترسیم می‌شوند. عملکرد مدل پیش آگهی یکپارچه با محاسبه یک ناحیه غیر اختصاصی زمان زیر منحنی (AUC) با استفاده از اندازه گیری تطابق از آماره Dxy سامر ارزیابی خواهد شد. برای ارزیابی کالیبراسیون مدل، بیماران بر اساس شاخص پیش‌بینی آنها، که ترکیب خطی حاصلضرب ضرایب مدل چند متغیره و مقادیر کمکی فردی آنها است، طبقه‌بندی می‌شوند. سپس منحنی‌های بقای Kaplan-Meier برای بیمارانی که در پنجک‌هایی از شاخص‌های پیش‌بینی‌کننده‌شان طبقه‌بندی شده‌اند ترسیم می‌شود. AUC کوهورت اعتبارسنجی تعیین و پیش‌بینی می‌شود و مرگ‌ومیرهای مشاهده‌شده با هم مقایسه می‌شوند. ارتباط بین کهن‌الگوها و پیامدهای نامطلوب در گروه آینده‌نگر بررسی می‌شود، و بررسی می‌شود که چگونه افزودن دیگر سنجش‌های جدید ایمونولوژیک جدید توسعه‌یافته، عملکرد تست مدل‌ها را بهبود می‌بخشد.

بحث

مطالعه INCEPTION شامل دریافت‌کنندگان پیوند کلیه اهداکننده والدین در 4 کشور، یک گروه مطالعه از توزیع‌های قومی مختلف را نشان می‌دهد، که امکان تعمیم یافته‌ها را فراهم می‌کند. حضور محققین محلی مطالعه سایت و اجرای فرآیندها و رویه های مطالعه خاص سایت تضمین می کند که ما به استخدام هدف دست یابیم. محققین/نویسندگان (و نمایندگان) نسخه خطی پروتکل و نماینده(های) مصرف کننده و ثبت نام منصوب هر کشور کمیته راهبری و نظارت بر داده ها را تشکیل خواهند داد که هر دو سال یکبار تشکیل جلسه داده و به مسائل مربوط به رفتار رسیدگی خواهد کرد. تحقیق و پایبندی به پروتکل و فرآیندهای مطالعه. هر گونه تغییر در پروتکل یا جمع آوری داده ها باید قبل از اجرا توسط کمیته نظارت و نظارت بر داده ها تأیید شود.

ذخیره سازی مواد ژنتیکی و سرم برای پروژه های تحقیقاتی مرتبط

با محدودیت های بودجه فعلی برای این مطالعه، همه ژن های HLA و غیر HLA یا شناسایی آنتی بادی های ضد HLA و غیر HLA امکان پذیر نخواهد بود. مواد ژنتیکی و سرم‌های به‌دست‌آمده از بیماران (و اهداکنندگان مربوطه) به مدت 15 سال پس از تکمیل مطالعه اولیه تا زمانی که بودجه آینده برای پروژه‌های اضافی در دسترس قرار گیرد، ذخیره می‌شوند. کمیته راهبری و نظارت بر داده های این مطالعه، نظارت بر پیشنهادهای تحقیقاتی بالقوه در مورد استفاده از این نمونه ها و اطلاعات بهداشتی شناسایی نشده برای پروژه های مرتبط آینده را فراهم خواهد کرد.

محرمانه بودن، ذخیره سازی داده ها و نگهداری سوابق

تمامی داده ها به صورت محرمانه مدیریت خواهند شد. داده ها در یک سرور امن ذخیره می شود و فقط محققان مجاز در تیم مطالعه یا نمایندگان آنها به داده ها دسترسی خواهند داشت. داده های مرتبط با سلامت حداقل به مدت 15 سال پس از اتمام پروژه و انتشارات مربوطه حفظ خواهد شد. DNA و سرم های اضافی که استخراج/جداسازی و ذخیره می شوند در یک مرکز محلی یا مرکزی نگهداری می شوند که قبل از شروع مطالعه از قبل شناسایی می شوند. اگر شرکت‌کنندگان در طول پروژه تحقیقاتی رضایت خود را پس بگیرند، پزشک مطالعه و کارکنان مطالعه مربوطه اطلاعات اضافی را جمع‌آوری نخواهند کرد، اگرچه اطلاعات شخصی و سایر اطلاعات مرتبط که قبلاً جمع‌آوری شده‌اند حفظ می‌شوند تا اطمینان حاصل شود که نتایج پروژه تحقیقاتی می‌تواند به درستی اندازه‌گیری شود. قانون را رعایت کند. مواد ژنتیکی و سرم های به دست آمده برای این مطالعه پس از اتمام مطالعه اولیه به مدت 15 سال به صورت محلی یا مرکزی نگهداری می شوند و پس از آن نمونه ها از بین می روند و به طور مناسب دور ریخته می شوند.

انتشار نتایج پروژه

پیش بینی می شود که نتایج این پروژه تحقیقاتی در مجامع مختلف از جمله کنفرانس های پزشکی ملی و بین المللی منتشر و/یا ارائه شود. در هر نشریه و/یا ارائه، فقط اطلاعات جمعی به گونه ای ارائه می شود که هیچ شرکت کننده ای قابل شناسایی نباشد. نتایج این یافته‌ها همچنین از طریق یک خبرنامه که یافته‌های برجسته را خلاصه می‌کند، برای همه محققین مطالعه، محققین سایت و سایر افراد مرتبط که مستقیماً در مراقبت ازکلیهگیرندگان پیوند خلاصه ای از یافته های مطالعه به زبان افراد غیرمتخصص برای شرکت کنندگان پخش خواهد شد.

یافته‌های مطالعه INCEPTION شواهدی را برای حمایت یا رد پارادایم متناقض آشکار پیامدهای متفاوت مرتبط با پیوند مادر در مقابل پدر ارائه می‌کند، که می‌تواند ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی، پزشکان، بیماران و خانواده‌های آنها را از خطرات بالقوه و موارد مورد انتظار درازمدت آگاه کند. - نتیجه پیوند پس از پذیرش مادر در مقایسه با اهداکننده پدرکلیه ها. از آنجایی که کودکان و نوجوانان نیاز بیشتری به حداکثر کردن بقای پیوند دارند، مطالعه INCEPTION برای حمایت از پایه شواهد برای بهبود بقا به ویژه برای کودکان و نوجوانان دارای اهمیت حیاتی است.کلیهشکست. علاوه بر این، پیوند کلیه با بهبود عملکرد شناختی [48، 49]، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت [50]، پیشرفت تحصیلی و مشارکت در زندگی [51] مرتبط است. از این رو، به حداکثر رساندن بقای پیوند اول فواید متعاقب آن از طریق افزایش ادغام اجتماعی و بهره وری نیروی کار در سطح اجتماعی است. مطالعه INCEPTION برای بهبود درک تفاوت های ایمونولوژیکی بین پذیرش الف مهم استکلیهاز طرف مادر یا پدر، که تا زمان توسعه اخیر و در دسترس بودن فناوری پیشرفته امکان پذیر نبوده است. این برنامه کاری پیشنهادی، انتخاب بهتری از بهترین کلیه‌های اهداکننده والدین را برای کودکان و نوجوانان مبتلا به نارسایی کلیه، با بهبودهای بعدی در پیامدهای سلامتی برای این جمعیت در معرض خطر، امکان‌پذیر می‌سازد. عدم قطعیت قابل توجهی در مورد کاربرد، کاربرد بالینی و اهمیت برخی از این روش‌ها وجود دارد و این مطالعه به طور سیستماتیک قدرت پیش‌بینی ترکیب روش‌های عدم تطابق مولکولی سلول‌های B و T قبل از پیوند موجود و جدید را ارزیابی و اعتبار می‌بخشد. تأثیر سازگاری ژنتیکی در تعیین پیامدهای نامطلوب آلوگرافت.

بعلاوه، این منبع علاقه تحقیقاتی را در این زمینه و حوزه‌های مرتبط بیشتر تحریک خواهد کرد که منجر به پیشرفت‌های بیشتر در آن می‌شودکلیهپیوندها و نتایج بیمار برای این جمعیت و سایر جمعیت ها. به طور خاص، این موارد عبارتند از:

1) ارزش پیش‌بینی ارزیابی جدید سازگاری ژن اهداکننده/ گیرنده برای پیامدهای نامطلوب آلوگرافت و بیمار مانند رد حاد، از دست دادن آلوگرافت، عود اولیهکلیهبیماری و سایر عوارضی که پس از پیوند کلیه رخ می دهد.

2) پتانسیل برای فردی کردن ارزیابی خطر ایمنی برای کاهش پیامدهای نامطلوب آلوگرافت درکلیهگیرندگان پیوند

3) ایجاد یک منبع مهم که بزرگترین گروه کودکان و نوجوانان را در بر خواهد گرفت.کلیهگیرندگان پیوند در سراسر جهان، با در دسترس بودن تایپ HLA با وضوح بالا (با استفاده از پیشرفته ترین تکنیک تایپ در توالی یابی NGS) و اطلاعات کامل آلوگرافت و بیمار. بهبود نتیجه در این گروه از بیماران به دلیل طول عمر پیش بینی شده آنها، بار بیماری مزمن و احتمال اینکه این گیرندگان نیاز به پیوند مجدد و ادامه استفاده طولانی مدت از منابع مراقبت های بهداشتی در درمان بار بیماری خود داشته باشند، حیاتی است.

اختصارات

AMR: رد با واسطه آنتی بادی. AUC: منطقه زیر cruve. ANZDATA: استرالیا و نیوزیلند دیالیز و پیوند. ANZCTR: ثبت کارآزمایی‌های بالینی استرالیا نیوزیلند؛ CADI: شاخص آسیب مزمن آلوگرافت. CKD-EPI: مزمنکلیههمکاری بیماری - اپیدمیولوژی؛ DSA: آنتی بادی ضد HLA اختصاصی دهنده de novo. DNA: اسید دئوکسی ریبونوکلئیک. EMS-3D: امتیاز عدم تطابق الکترواستاتیک؛ eGFR: نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی. GLiDeR: کمند گروهی و تخمین دو برابر قوی. HLA: آنتی ژن لکوسیت انسانی. Ig: ایمونوگلوبولین؛ MFI: میانگین شدت فوئورسانس. NHMRC: شورای ملی تحقیقات بهداشتی و پزشکی؛ NGS: توالی یابی نسل بعدی. NIMA: آنتی ژن مادری غیر ارثی. NIPA: آنتی ژن پدری غیر ارثی. PRA: آنتی بادی واکنش پذیر پانل. PAS: اسید پریودیک – Schif; PIRCHE: پیش بینی غیر مستقیم اپی توپ HLA قابل تشخیص. SES: وضعیت اجتماعی و اقتصادی. STROBE: تقویت گزارش مطالعات مشاهده ای در اپیدمیولوژی؛ TG: گلومرولوپاتی پیوندی. انگلستان: انگلستان.

قدردانی

مایلیم از دکتر شان کندی، دکتر هیو مک کارتی و دکتر فیونا مکی از بیمارستان کودکان سیدنی، سیدنی، نیو ساوت ولز برای شرکت در این مطالعه قدردانی کنیم.

مشارکت نویسندگان

WL و GW این مطالعه را مفهومی و طراحی کردند و مسئول پیش نویس اولیه بودند. FC، AF، SH، VK، CK، JK، PT، NL، AT، AT-P در طراحی مطالعه کمک کردند. BA، SA، AB، FC، MC، EC، HD، HdJ، LD، AF، SH، JH، RH، JK، RK، JJK، SK، NK، VK، CK، DK، NL، SP، CP، AP، AS، MS، AT، AT-P، PT، FW، DW به طور انتقادی ارزیابی کردند و به تهیه پیش نویس کمک کردند. WL و GW مسئول پیش نویس نهایی بودند. نویسنده (نویسندگان) نسخه نهایی را خوانده و تایید کرده است.

منابع مالی

بودجه برای مطالعه INCEPTION توسط شورای ملی تحقیقات بهداشتی و پزشکی (NHMRC) Ideas Grant (شناسه برنامه: APP1184595، مدت زمان بودجه 2020-2023)، وزارت بهداشت استرالیای غربی و صندوق تحقیقاتی بیمارستان کودکان Telethon-Perth (تامین مالی) ارائه می شود. مدت زمان 2017-2020) و کمک هزینه تحقیقات بالینی بنیاد Starship (اوکلند، نیوزیلند). همه منابع مالی تحت فرآیندهای شدید بررسی خارجی کامل قرار گرفت.

در دسترس بودن داده ها و مواد

اشتراک داده برای کاغذ پروتکل قابل اجرا نیست. داده‌های مطالعه آینده در دست‌نوشته و فایل‌های پشتیبانی اضافی (در صورت لزوم) ارائه خواهد شد، اما در دسترس بودن این داده‌ها (در مخازن عمومی) مطابق با فرآیند حاکمیتی هر کشور خاص خواهد بود.

اعلامیه ها

تایید اخلاق و رضایت برای شرکت

تأیید اخلاق توسط کمیته اخلاق تحقیقات انسانی گروه مراقبت‌های بهداشتی پارک آزبورن، سر چارلز گایردنر (PRN: RGS930)، با تأییدیه‌های متقابل برای همه سایت‌ها در استرالیا اعطا شد. رضایت نامه کتبی یا شفاهی از همه شرکت کنندگان در استرالیا با فرآیند رضایت شفاهی که توسط کمیته اخلاق در طول همه گیری COVID-19 تأیید شده است، دریافت می شود.

رضایت برای انتشار

با جذب شرکت کننده رضایت نامه اخذ خواهد شد.

منافع رقابتی

نویسندگان اعلام می کنند که هیچ منافع رقابتی ندارند.

مشخصات نویسنده

1 بخش پزشکی کلیه، بیمارستان سر چارلز گاردنر، پرت، استرالیای غربی 6009، استرالیا. 2 دانشکده پزشکی، دانشگاه استرالیای غربی، پرت، استرالیا. 3 بخش نفرولوژی اطفال، بیمارستان دانشگاه نوزادان- رینه فابیولا، بروکسل، بلژیک. 4 بخش نفرولوژی، بیمارستان کودکان Westmead، سیدنی، استرالیا. 5 دانشکده پزشکی و بهداشت، دانشگاه سیدنی، سیدنی، استرالیا. 6 گروه نفرولوژی کودکان، بیمارستان کودکان اِما، مرکز پزشکی دانشگاه آمستردام، آمستردام، هلند. 7 گروه ایمونولوژی، مرکز پزشکی دانشگاه لیدن، لیدن، هلند. 8 بخش پزشکی کلیه، هیئت بهداشت منطقه اوکلند، بیمارستان شهر اوکلند، اوکلند،