ایندوکسیل سولفات در اوریمیا: یک ایده قدیمی با مفاهیم به روز شده

برای کسب اطلاعات بیشتر. تماسtina.xiang@wecistanche.com

بیماران بابیماری کلیوی مرحله پایانی(ESKD) بیماری عروقی را افزایش داده است. در حالی که مولکول های متصل به پروتئین که از همودیالیز فرار می کنند ممکن است به سمیت اورمیک کمک کنند، سموم کمک کننده خاص مبهم باقی می مانند. در این شماره از JCI، آرینزه و همکارانش نقش متابولیت های تریپتوفان را در بیماری مزمن مرتبط با بیماری کلیوی (مرتبط با CKD) بیماری شریانی محیطی کاوش می کنند. نویسندگان از مدل های موش و گورخرماهی استفاده کردند تا نشان دهند که در گردش ایندوکسیل سولفات (IS)، سیگنالینگ Wnt آندوتلیال را مسدود کرده است که آنژیوژنز را مختل کرده است. سطوح پلاسمایی IS و دیگر متا بولیت های تریپتوفان با حوادث نامطلوب بیماری عروق محیطی در انسان همبستگی دارند. این یافته ها حاکی از آن است که کاهش IS ممکن است به نفع افراد مبتلا به CKD و ESKD باشد.

اینجا را کلیک کنید برای دانستن در مورد cistanche که در آن برای خرید

اختلال در رگ زایی و عوارض اضافی عروقی در اوریا

استفاده از دیالیز مزمن در بیماران مبتلا به بیماری کلیه مرحله پایانی یکی از سراب های طب مدرن است که با آن می توانیم بیماران را با آن نگه داریمنارسایی کلیهزنده است؛ با این حال، دیالیز بسیاری از سموم اورمیک () را به طور کامل حذف نمی کند. بیماران مبتلا به ESKD بار بالایی از بیماری های قلبی عروقی و مرگ و میر دارند که به طور کامل توسط عوامل خطر ساز سنتی قلب و عروق توضیح داده نمی شود(2). تکنولوژی همودیالیز سنتی در درجه اول مولکول های کوچک را حذف می کند اما ترخیص ضعیفی برای مولکول های بزرگتری دارد که اغلب متصل به پروتئین هستند (۳). بنابراین، این فرضیه مطرح شده است که تجمع مولکول های متصل به پروتئین ممکن است به آسیب های مربوط به اورمیا به قلب، عروق، و دیگر اندام های پایانی که در ESKD تحت تاثیر قرار می گیرد، کمک کند. برای شناسایی سموم اورمیک بیماری زا، بسیاری از گروه ها بر شناسایی متا بولیت ها با استفاده از طیف سنج های حساس جرمی متمرکز شده اند و تا به امروز بیش از ۲۵۰ متا بولیت از این دست برای تجمع در بیماری مزمن کلیه (CKD) و ESKD(4) پیدا شده است. بدن در حال رشد از شواهد وجود دارد که متاپولیت تریپتوفان تجمع در خون بیماران مبتلا به CKD و ESKD(5). از این ترکیبات، گسترده ترین مولکول مورد مطالعه، ایندوکسیل سولفات (IS) است که از تریپتوفان توسط باکتری های روده (شکل ۱) در فرایندی شبیه به مولکول p-cresol سولفات حاصل از فنلانین و تیروزین (۶) تولید می شود. مطالعات قبلی در محیط آزمایشگاهی پیشنهاد کرده اند که IS برای سلول های آندوتلیال سمی است و با فعال کردن گیرنده آریل هیدروکربن (AhR) (۷٬۸) آنژیوژنز را مختل می کند.

نقشی برای متابلیت های تریپتوفان در CKD

در این شماره از JCI، Arinze و همکاران ارائه شواهد زنده در موش و گورخرماهی مدل های حیوانی است که گردش IS (در غلظت های یافت شده در انسان با CKD)بلوک سیگنالینگ Wnt در endothelium و اختلال در رگ زایی در مد Wnt لیگاند مستقل است. علاوه بر این، آنها شواهدی را ارائه می دهند که نشان می دهد سطح پلاسمایی IS و دیگر متابولیت های تریپتوفان با رویدادهای نامطلوب بیماری عروقی محیطی در انسان ارتباط دارند.

پس از بلعیدن تریپتوفان، علاوه بر تبدیل جزئی آن به IS در روده و جذب و استفاده از آن در سنتز پروتئین، کسری توسط ایندول ۲٬۳-دی اکسیژناز به کینورین، اسید کینورنیک، و اسید زانتورنیک متابولیت هایی که تصور می شود نقش تعدیلی در عملکرد سیستم عصبی مرکزی دارند، متابولیز می شود. ساختار حلقه ایندول IS و دیگر مشتقات تریپتوفان آنها را آب هراسی و تا حد زیادی پروتئین محدود در گردش خون (1O) ؛ در نتیجه، آن ها توسط غشای زیرزمین گلومرولار بدونفیلتر باقی می مانند و در بیماران مبتلا به CKD تجمع می کنند(شکل ۱). وضعیت متصل به پروتئین آن ها همچنین به این معنی است که مشتقات تریپتوفان به آسانی با روش های همودیالیز منتشر حذف نمی شوند. در نتیجه کاهش دفع ادرار، IS به طور مشخص در CKD و ESKD در مقایسه با آن در بیماران مبتلا به طبیعی افزایش یافته استعملکرد کلیه; به عنوان مثال، میانگین غلظت IS در بیماران مبتلا به CKD و ESKD می تواند ۴۰ تا ۹۰ برابر بیشتر از افراد سالم باشد و این خانواده از نامزدهای قوی com-pounds را به عنوان مشارکت کننده در سمیت اورمیک می کند.

آرینزه و همکارانش اکنون شواهدی برای نقش متابولیت های تریپتوفان در بیماری شریانی محیطی مرتبط با CKD(PAD)(9) ارائه می دهند. نویسندگان نشان دادند که متا بولیت های تریپتوفان که آگونیست های AhR نیز شناخته شده اند، از جمله IS، kynurenine، kynurenic acid، و xanchronic acid، سیگنالینگ Wnt آندوتلیال را با افزایش β-کاتنین پلی یوبی کیتیناسیون و تخریب پروتئاسومی سرکوب کردند. قابل توجه، تخریب پروتئاسومی β کاتنین بستگی به فعال سازی AhR دارد، اما نه در گیرنده های سنتی Wnt، مانند خانواده سرخ شده پروتئین ها(9).IS مهار رگ زایی در گورخرماهی جنینی و کاهش نئواسکولاریزاسیون، تراکم مویرگی،β-کاتنین، و بیان فاکتور رشد آندوتلیال عروقی در اندام های عقبی موش ها پس از آسیب ایسکمیک. به طور مشابه، موش های مبتلا به CKD ناشی از آدنین تحت درمان با ایسکمی اندام عقبی که افزایش هفت برابری در گردش IS را توسعه دادند، کاهش بیان β کاتنین آندوتلیال، کاهش نئواسکولاریزاسیون، و کاهش پرفوزیون مویرگی را نشان دادند. شاید جذاب ترین, درمان مدل های موش CKD با مهار کننده AhR به طور موثر نجات اثرات CKD بر نئواسکولاریزاسیون و افزایش β- کاتنین و بیان فاکتور رشد اندوتلیال عروقی. این نتایج بیشتر نشان دهنده اهمیت AhR در میانجیگری اثرات دولت های دولتی و دیگر متابویت های تریپتوفان است. در نهایت، در یک مطالعه مورد-شاهدی کوچک تودرتو، نویسندگان دریافتند که غلظت متابولیت های IS و دیگر تریپتوفان ها در بیماران CKD مبتلا به PAD که رویدادهای نامطلوب اندام را در مقایسه با افرادی که PAD بدون حوادث نامطلوب دارند، بیشتر است. با هم، این یافته ها شواهد قانع کننده ای ارائه می دهند که نشان می دهد اثرات متاپولیت های تریپتوفان بالا بر سیگنال های مسیر AhR و Wnt به آسیب شناسی عروقی مرتبط با CKD کمک می کند.

نتیجه گیری و پیامدهای بالینی

در حالی که یافته های in vivo به طور قانع کننده ای پیوند IS با PAD, سوالات متعددی بی پاسخ باقی می ماند. مدل ایشیمی اندام عقبی یک مدل نسبتاً حاد با تمرکز بر تراکم بستر مویرگی است که ممکن است تنها بخشی از پاتوپسیولوژی PAD مرتبط با CKD را منعکس کند. اگر چه افزایش غلظت دولت اسلامی با PAD در بیماران همودیالیزی همراه بوده است، دولت اسلامی به نظر نمی رسد هیچ ارتباط قابل توجهی با دیگر پیامدهای قلبی عروقی (11). در نتیجه سموم دیگر ممکن است نقش های قابل توجهی در کاردیومیوپاتی اورمیک و بیماری قلبی عروقی CKD داشته باشند. شواهد رو به رشدی وجود دارد که نشان می دهد تغییرات پروتئینی توسط اوره (کربوهیدرات پروتئین) ممکن است نقش هایی در پروگرس-سیون بیماری کلیوی، مرتبط با CKD داشته باشدقلبی بیماری, and mortality (12,13). علاوه بر این، مشارکت پاتوفیزیولوژیک بسیاری از سموم اورمیک ادعایی دیگر، مانند فاکتور رشد فیبروبلاست 23(14)و دی متیل آرژنین نامتقارن(15)، سزاوار ارزیابی بیشتر است. اگر چه kynurenine, kynurenic اسید, و xanthurenic اسید مشتق شده از ایندول آمین دی اکسیژناز (IDO) تجمع در CKD و همچنین ممکن است فعال AhR, مطالعات نشان می دهد که متابلیت های مسیر kynurenine اثرات عروقی مفید از طریق گیرنده پروتئین یتیم G زوج 35(16). در بافت کلیوی، متابلیت های مسیر کینورنین ممکن است سنتز نیکوتین آمید آدین دی لئوتید مثبت (NAD)را با مزایای مرتبط ترویج کنند (17). مطالعات اضافی مورد نیاز برای درک بهتر است که متا بولیت مسیر AhR ترویج نتایج مطلوب و که محصولات نهایی اثرات مضر.

مطالعه آرینزه که همراه با دیگر مطالعات منتشر شده گرفته شده است، نشان می دهد که فعال سازی AhR توسط IS و دیگر متابولیت های تریپتوفان در حال حاضر در فرایندهای متعدد پاتوفیزیولوژیک مرتبط با CKD، از جمله آسیب گلومرولی، دخیل است،فیبروز کلیوی, atherogenesis is and cardio-vascular disease, protein energy-wasting, renal anemia, loss of bone mineralization, and cognitive dysfunction(5). یافته های آرینزه و همکارانش امکانات هیجان انگیز مطالعه مسیر IS را به عنوان یک هدف درمانی برای بیماران مبتلا به CKD و ESKD بالا می برد. هدف گیری انتخابی مسیر بیوسنتزی کینورنین برای کاهش محصولات پایان سمی بدون دخالت با بیوسنتز NAD یا کاهش تبدیل روده تریپتوفان به دولت ملی ممکن است راه های درمانی را برای افراد مبتلا به بیماری کلیوی فراهم کند. یک گزارش اخیر نشان داد که یک رژیم غذایی غنی شده با اسید آمینه گوگرد می تواند تولید ایندول و IS را در یک مدل حیوانی CKD کاهش دهد که به نوبه خود با کاهش پیشرفت CKD همراه بود (18). از دیگر امکانات می توان به طولانی کردن جلسات دیالیز با استفاده از مم-بران های شار بالا یا استفاده از درمان های جذب (زغال افزودنی به دیالیز)برای کمک به حذف کارآمد مولکول های متصل به پروتئین، مانند IS (۱۹، ۲۰) اشاره کرد. در طول پنج سال گذشته، علاقه فوق العاده ای به جامعه کلیوی در نوآوری درمان دیالیز وجود داشته است. انجمن نفرولوژی عامری که با اداره غذا و دارو کار می کند، ابتکار سلامت کلیه را برای حمایت از مبتکران دانشگاهیان و صنعت برای توسعه پیشرفت هایی برای کارایی و زایمان دیالیز راه اندازی کرده است (1). یافته های آرینزه و همکارانش مطالعات بیشتری را توجیه می کند که مزایای پزشکی درمان های کاهش دهنده ایندول و نظارت بر سطوح IS را علاوه بر نشانگرهای زیستی سنتی کلیوی بررسی می کند. ما نیاز به کارآزمایی های بالینی داریم تا ارزیابی کنیم که آیا کاهش سطح IS و دیگر متاپولیت های مشتق از تریپتوفان در CKD و ESKD منجر به بهبود پیامدهای بالینی خواهد شد یا خیر.