Inflammasomes در پیشرفت سرطان و ایمنی ضد تومور

التهاب‌ها تنظیم‌کننده‌های حیاتی ایمنی ذاتی، التهاب و مرگ سلولی هستند و به عنوان تنظیم‌کننده‌های مهم توسعه و کنترل سرطان ظاهر شده‌اند. التهاب‌ها توسط گیرنده‌های تشخیص الگو (PRR) به دنبال سنجش الگوهای مولکولی مرتبط با میکروبی یا خطر (MAMPs/DAMPs) جمع‌آوری می‌شوند و از طریق الیگومریزاسیون و فعال‌سازی کاسپازهای التهابی باعث ایجاد التهاب می‌شوند. این پروتئازهای سیستینیل آسپارتات، سیتوکین های پیش التهابی IL-1 و IL-18 را به شکل بالغ فعال بیولوژیکی خود می شکافند. نقش التهابی و سیتوکین های پیش التهابی مرتبط با آن بسته به نوع سرطان بسیار متفاوت است. در اینجا ما در مورد مطالعات اخیر بحث می کنیم که نقش متضاد مسیر التهابی را در مهار در مقابل ترویج تومورزایی برجسته می کند. از یک طرف، التهاب‌ها در تحریک ایمنی ضد تومور شرکت می‌کنند، اما نشان داده شده است که آنها به سرکوب سیستم ایمنی کمک می‌کنند یا مستقیماً بقا، تکثیر و متاستاز سلول‌های تومور را تقویت می‌کنند. بنابراین درک بهتر عملکردهای التهابی در سرطان‌های مختلف برای طراحی ایمنی‌درمانی‌های جدید سرطان حیاتی است.

فواید سیستانچ توبولوزا-ضد تومور

کلمات کلیدی: التهاب، کاسپاز، پیروپتوز، تومور، ایمونوتراپی، ماکروفاژها، سرکوب سیستم ایمنی، متاستاز

فواید سیستانچ برای مردان - تقویت سیستم ایمنی بدن

معرفی

Cancer development is a complex process that integrates tumor cell-intrinsic and -extrinsic signals that favor cellular transformation, unhinged growth, invasion, and metastasis. Among the hallmarks of cancer (Hanahan and Weinberg, 2011), inflammation and tumor escape from immune destruction exert determining roles. Indeed, cancer control is intricately linked to the potency of the immune response. The fundamental understanding of immune surveillance, immune editing (Dunn et al., 2002) (a process in which the immune 'pressure' shapes tumor immunogenicity), and immune escape has resulted in breakthroughs in cancer immunotherapies, such as immune checkpoint inhibitors (ICI) or chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy, among others. Such therapies have revolutionized cancer treatment by significantly improving patient survival and quality of life. Notably, the eligibility of patients to ICI immunotherapy has increased from 1.5% in 2011 to 43.6% in 2018, and >29 ایمونوتراپی در حال حاضر تایید شده است. با این حال، علی‌رغم این پیشرفت چشمگیر، واقعیت بالینی چندین چالش برآورده نشده را نشان می‌دهد: 1) نسبت‌های نسبتاً کم بیماران به این درمان‌ها به عنوان یک درمان مستقل پاسخ‌های عینی نشان می‌دهند و زیرمجموعه‌ای از بیماران دچار یک بیماری پیشرونده می‌شوند، 2) اثربخشی ایمونوتراپی اغلب است. همراه با مسمومیت های التهابی که نیاز به مدیریت بالینی یا تعلیق درمان دارند، 3) زیرمجموعه ای از بیماران پاسخگو که ایمونوتراپی دریافت می کنند، عود می کنند و بیماری تهاجمی ایجاد می کنند. 4) اثربخشی درمان‌های سرطان، از جمله شیمی‌درمانی، ICI، درمان با سلول T و سایر روش‌های ایمنی به سیگنال‌هایی از میکروبیوتا نیاز دارد. 5) متابولیسم های سیستمیک و سلولی بر ایمنی سرطان و ضد تومور تأثیر می گذارد. و 6) پاسخ های ایمنی باعث ارتقای انتخاب کلونال، تبدیل ریزمحیط تومور (TME) و ایجاد یک طاقچه پیش متاستاتیک می شود. پاسخ ناهمگون بیماران منعکس کننده شکاف در دانش، به ویژه در درک محیط‌های کلان و میکرو تومور خاص و تعاملات بین سیستم‌ها، یعنی سیستم ایمنی، متابولیک و میکروبی در کنترل سرطان است. سیستم ایمنی ذاتی اولین خط دفاعی ما است، زیرا به سرعت سیگنال‌های "خطر" را از طریق گیرنده‌های تشخیص الگو (PRR)، به عنوان مثال گیرنده‌های Toll مانند (TLRs) و گیرنده‌های Nod مانند (NLRs) از جمله inflammasome حس می‌کند. گیرنده ها، و اثرات کمکی را برای درگیر کردن کامل ایمنی تطبیقی ​​فراهم می کند. در مورد ایمنی ضد تومور، لیگاندهای PRR به عنوان یک راه امیدوارکننده در ایمونوتراپی سرطان در نظر گرفته می‌شوند. برای مثال، سه آگونیست TLR، یعنی Bacillus Calmette-Guérin (BCG)، مونوفسفوریل لیپید A (MPL) و imiquimod برای استفاده در بیماران سرطانی تایید شده‌اند و لیگاندهای PRR اضافی، عمدتاً شبیه‌سازهای اسید نوکلئیک، در حال حاضر در آزمایش بالینی هستند. التهاب‌ها عوامل مرکزی ایمنی ذاتی هستند و نشان داده شده‌اند که نقش‌های مهم، هرچند متضاد، در تومورزایی، ایمنی ضد تومور و پاسخ به درمان‌های سرطان دارند. در این بررسی، ما کار اخیر را در مورد بررسی عملکردهای التهابی در سرطان و پتانسیل توسعه ایمنی‌درمانی‌های مبتنی بر التهاب مورد بحث قرار می‌دهیم.

شکل 1|مکانیسم های متنوع فعال سازی التهاب فعال شدن التهاب در مسیر متعارف به دو سیگنال متکی است، سیگنال اول یا سیگنال اولیه که امکان رونویسی اجزای التهابی را فراهم می کند، و سیگنال دوم یا سیگنال فعال کننده که مجموعه کمپلکس را تحریک می کند. گیرنده‌های داربست التهابی به خانواده‌های مختلفی تعلق دارند (NLR، ALR، و PYRIN)، که هر کدام MAMP یا DAMP‌های متفاوتی را تشخیص می‌دهند. کاسپاز{1}} در کاتالیز کردن عملکردهای التهابی، تجزیه سیتوکین های پیش التهابی به شکل زیست فعال آنها، و گاسترین D (GSDMD) به یک دامنه تشکیل منافذ N ترمینال که باعث ایجاد پیروپتوز می شود، مرکزی است. مسیر غیر متعارف با اتصال مستقیم LPS یا فسفولیپیدها به کاسپاز-4/-5 در انسان یا -11 در موش انجام می‌شود.

تصویری از التهابات: ساختار و فعال سازی

اصطلاح التهابی در سال 2002 توسط دکتر یورگ تچوپ نامگذاری شد، که برای اولین بار NLRP1 (گیرنده گره مانند با دامنه پیرین) التهابی را به عنوان یک مجتمع چند پروتئینی درون سلولی، متشکل از حسگر NLRP1 (گیرنده گره مانند با دامنه پیرین) توصیف کرد. آداپتور ASC (پروتئین لکه مانند مرتبط با آپوپتوز حاوی یک کارت) و هر دو کاسپازهای التهابی-1 و -5 (مارتینون و همکاران، 2002). از آن زمان، بیش از دوازده التهاب مختلف مشخص شده است، یعنی NLRP1، NLRP2، NLRP3، NLRP6، NLRP7، NLRP9، NLRP12، NLCR4/NAIP، AIM2، IFI16، CARD8، و PYRIN. اکثر حسگرهای التهابی متعلق به خانواده گیرنده‌های شبه نود (NLR) هستند که از 22 عضو در انسان و 34 عضو در موش تشکیل شده است (Ariffin and Sweet, 2013) که همگی دارای یک دامنه مرکزی اتصال به نوکلئوتید و الیگومریزاسیون (NOD) و یک C هستند. تکرار غنی از لوسین پایانی (LRR). اعضای خانواده NLR بر اساس ماهیت دامنه N ترمینال خود به چهار زیرخانواده طبقه بندی می شوند، یک دامنه فعال سازی (NLRA)، یک بازدارنده باکولوویروس پروتئین آپوپتوز (IAP) دامنه تکرار (BIR) (NLRB)، یک فعال سازی و استخدام کاسپاز. دامنه (CARD) دامنه (NLRC) یا دامنه پیرین (NLRP). به جز NLRA، اعضای سایر زیرخانواده های NLR گزارش شده اند که التهابات را جمع می کنند (شکل 1). در حالی که لیگاندهای میکروبی یا میزبان احتمالی برای برخی التهاب‌زاها شناسایی شده‌اند، اما برای بقیه گریزان باقی می‌مانند. نمونه هایی از لیگاندهای التهابی شناخته شده شامل میزبان سیتوپلاسمی یا پاتوژن (باکتریایی یا ویروسی) DNA دو رشته ای است که غیر حضوری در ملانوم (AIM)2 را فعال می کند (Bürckstümmer و همکاران، 2009؛ Fernandes-Alnemri و همکاران، 2009؛ Hornung et al. 2009)، DNA ویروسی هسته‌ای که گیرنده‌های مشابه AIM (ALRs) فاکتور القایی با IFN IFI204 در موش و IFI16 در انسان (Kerur et al., 2011) و پروتئین‌های باکتریایی داخل سلولی، یعنی فلاژلین و اجزای آن را تحریک می‌کند. سیستم ترشح باکتریایی نوع III مانند پروتئین‌های سوزنی و میله داخلی که با التهاب NAIP/NLRC4 درگیر می‌شوند (Lightfield و همکاران، 2008؛ Zhao و همکاران، 2011؛ ​​Rayamajhi و همکاران، 2013؛ Yang و همکاران، 2013؛ Reyes. رویز و همکاران، 2017؛ تنتوری و همکاران، 2017). از سوی دیگر، لیگاندهای التهابی NLRP گریزان باقی می مانند. به عنوان مثال، NLRP1 به دنبال «تجزیه عملکردی» وابسته به پروتئوزوم فعال می‌شود که CARD C-terminal خود را آزاد می‌کند تا با کاسپاز تعامل کند-1 و یک التهاب ایجاد کند. چنین تخریب عملکردی توسط عوامل پاتوژن مانند فاکتور کشنده باسیلوس آنتراسیس (LF) (Klimpel et al., 1994; Fink et al., 2008)، جزء پروتئاز سم کشنده یا Shigella flexneri E3 یوبیکوئیتین لیگاز IpaH7.8 القا می شود. (Sandstrom et al., 2019)، و از این رو به NLRP1 به عنوان حسگر ثبات خود در پاسخ به فعالیت پاتوژن اشاره می کند. کاهش ATP ناشی از عفونت با توکسوپلاسما گوندی یا لیستریا مونوسیتوژنز همچنین التهاب NLRP1 را فعال می کند (لیائو و موگریج، 2013؛ نیمان زنویچ و همکاران، 2017). اخیراً، بوئرنفرید و همکاران. فعال‌کننده دیگری از NLRP1 انسان اما نه موش، یعنی dsRNA ویروسی، یک لیگاند بونافید که به تکرارهای غنی از لوسین (LRR) NLRP1 متصل می‌شود، نشان داد (Bauernfried et al., 2021).

گیاه چینی سیستانچ - ضد تومور

همانطور که برای NLRP1، التهاب پیرین یک "تغییر" ناشی از عفونت را حس می کند، یعنی غیرفعال شدن GTPase های کوچک خانواده Rho توسط سموم باکتریایی اصلاح کننده Rho (Xu et al., 2014). در نهایت، لیگاندهای مسئول فعال سازی مستقیم NLRP3 ناشناخته باقی می مانند. NLRP3 توسط طیف وسیعی از MAMP ها و DAMP ها، از جمله ذرات معلق، کریستال های کلسترول، متابولیت های سلولی، آسیب لیزوزومی، میتوفاژی معیوب، و اختلالات یونی مانند جریان K+ و هجوم Ca{6}} فعال می شود. فعال‌سازی NLRP3 همچنین به چندین تغییر پس از ترجمه، یعنی یوبی‌کوئیتیناسیون، فسفوریلاسیون، و سومویله‌سازی، و اتصال کیناز ۷ (NEK7) مرتبط با NIMA به LRRهای آن نیاز دارد (بازبینی شده در (Swanson et al., 2019)). فعال شدن التهاب غیر متعارف NLRP3 با اتصال مستقیم لیپوپلی ساکارید سیتوزولی (LPS) به کاسپاز{15}} در موش یا کاسپاز-4/-5 در انسان تحریک می‌شود (Shi et al., 2014). ). فسفولیپید اکسید شده (oxPAPC) به کاسپاز متصل می‌شود و باعث فعال‌سازی التهابی در سلول‌های دندریتیک می‌شود (Zanoni et al., 2016) اما با اتصال LPS رقابت می‌کند و از فعال‌سازی غیر متعارف التهابی در محافظت از ماکروفاژها در برابر انتشار ماکروفاژها جلوگیری می‌کند. (چو و همکاران، 2018). در آخر، اگرچه کمتر مورد مطالعه قرار گرفته است، مکانیسم‌های فعال‌سازی سایر التهاب‌های NLRP، یعنی NLRP2 (ژانگ و همکاران، 2020)، NLRP6 (شن و همکاران، 2021)، NLRP7 (رادیان و همکاران، 2015)، NLRP9 (بازبینی شده) در (مولینز و چن، 2021)) و NLRP12 (بررسی شده در (تولادار و کانگانتی، 2020)) در حال ظهور هستند. مجموعه التهابی منجر به الیگومریزاسیون چندگانه حسگر التهابی، آداپتور ASC، و پروفورم کاسپاز{35}} و/یا -11/-4/-5 به یک توده دور هسته ای معروف به "نقطه" ASC با ویژگی های پریونوئید (فرانکلین و همکاران، 2014). فعال‌سازی کاسپاز باعث آزادسازی IL{40}} و IL{41}} بیواکتیو می‌شود، و در برخی موارد، مرگ سلولی التهابی که پیروپتوز نامیده می‌شود، از طریق شکافت گاسترین-D به یک دامنه N-ترمینال که منافذی را در ناحیه ایجاد می‌کند. غشای پلاسمایی منجر به لیز اسمزی [بررسی شده در (Broz et al., 2020)]. این التهاب‌ها بیشتر به دلیل عملکردشان در دفاع میزبان در برابر عوامل بیماری‌زا شناخته می‌شوند. با این حال، فعال سازی نابجای التهابی نیز با توسعه سرطان مرتبط است. نقش سیگنال دهی التهابی در سرطان با توجه به نوع سرطان، علت سرطان و سلول هایی که مسیر التهابی را در ریزمحیط تومور فعال می کنند، متفاوت است. در این بررسی، ما ترکیبی از ادبیات اخیر ارائه می‌کنیم که نقش التهاب‌های مختلف را در پیشرفت سرطان یا ایمنی ضد تومور بررسی می‌کند. ما شواهد تولید شده از مدل‌های موش in vivo را با استفاده از مهارکننده‌های دارویی یا مدل‌های ژنتیکی از دست دادن عملکرد، و همچنین شواهدی از گروه‌های بیماران و کارآزمایی‌های بالینی مورد بحث قرار می‌دهیم.

فواید سیستانچ برای مردان - تقویت سیستم ایمنی

عملکردهای پروتومورال مسیر التهابی

ترویج بقای سلول های سرطانی، تکثیر و تهاجم عمدتاً با واسطه IL-1

نقش التهابی در ترویج سرطان اغلب توسط IL{0}} انجام می شود که توسط سلول های مختلف در تومور، از جمله ماکروفاژهای مرتبط با تومور (TAMs) و فیبروبلاست های مرتبط با سرطان (CAFs) تولید می شود. در واقع، حذف اختصاصی میلوئید یا CAF ژن‌های دخیل در فعال‌سازی التهابی Nlrp3 منجر به کاهش رشد تومور می‌شود. به عنوان مثال، گیرنده اسفنگولیپید اسفنگوزین{5}}فسفات (S1P) نشان داده شد که التهاب Nlrp3 را در TAMs فعال می کند، و حذف اختصاصی میلوئیدی S1pr باعث کاهش لنفانژیوژنز ناشی از IL و متاستاز ریوی در پلیوم میانی می شود. PyMT) مدل موش سرطان سینه (ویچاند و همکاران، 2017). با استفاده از همین مدل، ارشاد و همکاران. نشان داد که فرسایش ژنتیکی اختصاصی CAF Nlrp3 یا Il1b رشد تومور را به تاخیر می اندازد و متاستاز ریه را ضعیف می کند (Ershaid et al., 2019). از نظر مکانیکی، IL{15}} با ایجاد ریزمحیط تومور سرکوبگر سیستم ایمنی (TME) و القای بیان مولکول‌های چسبنده بر روی سلول‌های اندوتلیال، پیشرفت و متاستاز تومور را ارتقا داد (Ershaid et al., 2019). علاوه بر این، نشان داده شد که IL{18}} واسطه التهابی Nlrp3 باعث تولید سیتوکین IL{20}} محرک سرطان توسط سلول‌های CD حافظه{21}} می‌شود. این در مدل‌های سرطان سینه و ریه نشان داده شد که در آنها خنثی‌سازی سیگنال‌دهی IL-1R با آناکینرا تولید IL-22 را لغو کرد و رشد تومور را کاهش داد (Voigt et al., 2017). IL{25}} تولید شده توسط TAMها یا آزاد شده از سلول‌های سرطانی نیز می‌تواند فعالیت ضد تومورزای CAF را تقویت کند و نقش آن را به عنوان یک ارکستراتور اصلی تومورزایی برجسته کند (برونتو و همکاران، 2019). علاوه بر اثرات آن بر TME، سیگنالینگ اتوکرین IL{28}} به عنوان محرک مستقیم تکثیر سلول های سرطانی عمل می کند. این با استفاده از مدل موش دی اتیل نیتروزامین (DEN) کارسینوم کبدی (HCC) نشان داده شد، که در آن عامل میتوفاژی FUNDC1 به طور خاص در سلول‌های کبدی حذف شد که منجر به فعال‌سازی نابجای التهاب Nlrp3 و هیپاتوسیت‌های کبدی ناشی از IL{31}(We) می‌شود. و همکاران، 2019). این همچنین در یک مدل موشی از AML که توسط مسیر انکوژنی KrasG12D هدایت می‌شود، گزارش شد که التهاب Nlrp3 را از طریق تولید ROS القا شده توسط Kras-RAC{36} فعال می‌کرد. حذف Nlrp3 میلوپرولیفراتیو غیر طبیعی را کاهش داد و خونسازی طبیعی را بازیابی کرد (Hamarsheh et al., 2020). علاوه بر القای تکثیر و بقای سلول‌های سرطانی، IL{39}} می‌تواند به مهاجرت و تهاجم آنها نیز کمک کند. در مدل سرطان کولورکتال (CRC) نشان داده شد که IL مشتق از ماکروفاژها باعث تولید آمیلوئید A1 سرم (SAA1) توسط سلول‌های تومور می‌شود که به‌طور پیش‌خور ماکروفاژها را وادار به تنظیم بالا متالوپروتئیناز می‌کند{45} } ترشحی که اجازه مهاجرت سرطان و ایجاد متاستاز را می دهد (Sudo et al., 2021) (شکل 2A). در حالی که بخش عمده ای از شواهد به IL{48}} به عنوان محرک اصلی اثرات تحریک کننده تومور التهابی اشاره می کند، مطالعه اخیر توسط Hofbauer و همکاران، با مطالعه مولتیپل میلوما در مدل موش، نقش Nlrp را توصیف کرد. }}IL وابسته{51}} در تخریب استخوان و تکثیر مولتیپل میلوما (Hofbauer et al., 2021). در نهایت، عملکردهای مستقل از التهاب در ارتقای تومور گزارش شده است. چی و همکاران نشان داد در حالی که تحریک polydA:dT سه رده سلولی NSCLC التهابی AIM2 را فعال می کند، تأثیری بر رشد یا بقای آنها ندارد. در مقابل، AIM2 رشد تومور NSCLC را در داخل بدن با تنظیم پویایی همجوشی میتوکندری و فعال‌سازی ERK ترویج کرد (Qi et al., 2020).

شکل 2|عملکردهای طرفدار تومور مسیر التهابی. (الف) التهاب، در درجه اول NLRP3، بقا، تکثیر و تهاجم سلول های تومور را از طریق IL ترویج می کند{3}}. عملکردهای مستقل از التهاب AIM2 نیز نشان داده شده است، که در آن AIM2 دینامیک میتوکندری را کنترل می کند و فعال سازی ERK انکوژنیک را از طریق گونه های اکسیژن فعال (ROS) فعال می کند. (ب) التهاب می تواند تومورزایی را از طریق القای یک حالت التهابی مزمن ترویج کند. در روده، هر دو IL-18 و IL{-1 در تولید IL-22 همگرا می‌شوند که باعث افزایش تکثیر سلول‌های اپیتلیال روده می‌شود. حالت التهابی مزمن نیز با تولید IL{10}} ایجاد می‌شود که گرانولوسیت‌ها را برای تقویت پاسخ جذب می‌کند. در کبد، آسیب کبدی با فعال شدن التهاب AIM2 هم در سلول های کوپفر و هم در ماکروفاژهای مایع آسیتی مرتبط است. IL{12}} در این مورد باعث افزایش تکثیر سلول‌های کبدی می‌شود. در پوست، جهش‌های ژرمینال در NLRP1 منجر به التهاب مزمن و تومورزایی می‌شود. (C) التهابات می توانند به طور غیرمستقیم با سرکوب ایمنی ضد تومور به توسعه تومور کمک کنند. نشان داده شد که IL{17}} جذب سلول‌های سرکوبگر مشتق از میلوئید (MDSC) را به محل تومور افزایش می‌دهد و تمایز تحمل‌زای سلول T را تقویت می‌کند.

ترویج التهاب مزمن، ترمیم بافت و فیبروز

در پاسخ به آسیب بافتی، سایتوکین های التهابی انتخابی روند ترمیم را تقویت می کنند. هنگامی که این پاسخ ناهنجار است، مانند التهاب مزمن، ترمیم بیش از حد بافت می تواند منجر به رشد نئوپلاستیک شود. این به بهترین وجه در CRC و HCC مرتبط با کولیت نشان داده شده است. ما و دیگران در اوایل نشان داده‌ایم که تولید IL-18 وابسته به التهاب برای ترمیم بافت روده در مدل‌های کولیت موش ضروری است و سیگنال‌دهی بیش از حد التهابی باعث افزایش تومورزایی روده می‌شود [بازبینی شده در (Saleh and Trinchieri, 2011)]. هوبر و همکاران بعداً نشان داد که IL{4}} فعالیت بیولوژیکی IL-22، یک سیتوکین ترمیمی مهم، را با مهار تولید پروتئین اتصال دهنده IL (IL-22BP)، یک شکل محلول گیرنده IL-22 و تنظیم کننده منفی IL-22 (شکل 2B). حذف Il22bp که منجر به افزایش نسبت IL{13}}/IL-22BP شد، تومورزایی را در مدل موش CRC مرتبط با کولیت سدیم دکستران سولفات (DSS)-azoxymethane (AOM) و همچنین در Apcmin تسریع کرد. /+ موش هایی که آدنوم های روده ای ایجاد می کنند (Huber et al., 2012). علاوه بر IL{19}}، تولید بیش از حد IL-1 در روده باعث تولید IL-17 توسط سلول‌های CD4+ Th17 و لنفوسیت‌های ذاتی (ILC) 3 می‌شود که گرانولوسیت‌ها را جذب می‌کنند و باعث تحریک روده می‌شوند. التهاب (کوکیا و همکاران، 2012). اخیراً، Dmitrieva-Posocco O et al. عملکرد خاص نوع سلولی سیگنال دهی IL در تومورزایی روده را نشان داد. در حالی که حذف اختصاصی سلول T از Il1ra باعث کاهش تومورزایی وابسته به IL{31}}A/IL{32}}، فرسایش Il1ra در نوتروفیل‌ها عملکرد آن‌ها در کنترل باکتری‌ها را مختل کرد، که منجر به تهاجم تومور میکروبی شد که باعث تشدید التهاب و CRC شد. دیمیتریوا-پوسوکو و همکاران، 2019). مانند CRC، التهاب مزمن و سیروز ناشی از آسیب کبدی مستعد ابتلا به HCC است. گزارش شده است که التهاب AIM2 در بیماران مبتلا به سیروز پیشرفته، به ویژه در ماکروفاژهای آسیت فعال می شود (Lozano-Ruiz et al., 2015) (شکل 2B). بعدها نشان داده شد که این التهاب در مدل موش DEN باعث تحریک HCC می‌شود، جایی که موش‌های Aim2-/- یا Casp1-/- آسیب سرطان‌زای کبد و رشد سرطان را کاهش داده بودند (Martínez-Cardona et al., 2018). در پوست انسان، NLRP1 حسگر التهابی غالب است. در سال 2016، فرانکلین و همکاران. جهش‌های ژرمینال افزایش عملکرد را در NLRP1 گزارش کردند که منجر به یک بیماری التهابی پوستی خانوادگی و کارسینوم مرتبط می‌شود. نویسندگان نشان دادند که فعال‌سازی التهابی در کراتینوسیت‌ها منجر به IL اتوکرین{49}} می‌شود که باعث هیپرپلازی اپیدرمی می‌شود (Zhong et al., 2016).

فواید سیستانچ برای مردان - تقویت سیستم ایمنی بدن

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

ترویج سرکوب سیستم ایمنی

تومورها از روش های متعددی برای فرار از ایمنی ضد تومور استفاده می کنند. به عنوان مثال، آنها می توانند مسیرهای التهابی را برای ایجاد یک محیط سرکوب کننده سیستم ایمنی غصب کنند. مسیر التهابی یکی از این مسیرهاست که در برخی سرطان‌ها نشان داده شده است که با ترویج پیدایش و جذب سلول‌های سرکوبگر مشتق از میلوئید (MDSC) یا با القای تمایز TAMs به یک فنوتیپ تحمل‌زا، سرکوب سیستم ایمنی را تقویت می‌کند (شکل 2C). در سال 2010، با استفاده از مدل ملانوم B{4}}F10 با ایمنی ضعیف، van Deventer و همکاران. نشان داد که التهاب Nlrp3 پاسخ موش به واکسن‌های تومور سلول دندریتیک را از طریق استخدام MDSC سرکوب می‌کند (van Deventer و همکاران، 2010). در مدل آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC)، دیلی و همکاران. بیشتر سیگنالینگ Nlrp3 را در سرکوب سیستم ایمنی با واسطه TAM دخیل می کند. آنها نشان دادند که حذف یا مهار اجزای التهابی Nlrp3 در برابر PDAC محافظت می کند. IL{11}} با تنظیم تولید IL{13}} و تمایز سلول‌های T به سلول‌های Treg، Th2 و Th17، عملکرد تحمل‌زایی Nlrp3 را واسطه می‌کند (Daley et al., 2017). علاوه بر TAM ها، سلول های تومور PDAC همچنین التهاب Nlrp3 را فعال می کنند و به عنوان منبع برجسته IL عمل می کنند (Das et al., 2020). IL مشتق از تومور همچنین ممکن است از طریق یک حلقه التهابی IL-6-STAT3 برای گسترش MDSCها و القای سرکوب سیستم ایمنی عمل کند (Tengesdal et al., 2021a). تنگسدال و همکاران این را با استفاده از مدل ملانوم B{25}}F10 نشان داده‌اند و همچنین نشان داده‌اند که مهار Nlrp3 با dapan sutrile (OLT1177) بیان ژن‌های سرکوب‌کننده‌های ایمنی را در PMN-MDSC لغو کرده و ایمنی ضد توموری را در داخل بدن افزایش می‌دهد (Tengesdal و همکاران، 2021b). همانطور که در بالا نشان داده شد، در حالی که به نظر می رسد NLRP3 نقش غالب در کاهش ایمنی ضد تومور دارد، سایر التهابات نیز در این فرآیند نقش دارند. به عنوان مثال، نشان داده شد که مسیر NLRP{33}}IL{34} باعث ایجاد MDSCهای بالغ در مولتیپل میلوما (Nakamura et al., 2018) و التهاب Nlrc4 در کنترل متاستاز CRC به کبد می‌شود. بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) (اوهاشی و همکاران، 2019). علاوه بر این، التهاب AIM2 به دنبال فاگوسیتوز سلولی وابسته به آنتی بادی (ADCP) و سنجش DNA سلول تومور، با تنظیم مثبت بیان PD-L1 و IDO، که ایمنی ضد تومور توسط سلول‌های NK و T را مهار می‌کند، باعث سرکوب سیستم ایمنی می‌شود (Su et al., 2018). قابل ذکر است که سیتوکین های وابسته به التهاب مانند IL{45}} می توانند مستقل از التهاب در TME تولید شوند. یک کار اخیر با استفاده از مدل‌های موش سرطان ریه سلول غیرکوچک (NSCLC) و سرطان پستان سه‌گانه منفی (TNBC) نشان داد که ترشح IL{47}} توسط سلول‌های میلوئید مستقل از فعال شدن التهاب و تشکیل منافذ گاسترین D است. IL{48}} با به کارگیری نوتروفیل ها در بستر تومور، سرکوب سیستم ایمنی را ارتقاء داد. نویسندگان نشان دادند که نفوذ تومور نوتروفیل‌ها در موش‌های Il1b-/- لغو شد، که منجر به از دست دادن سرکوب سیستم ایمنی و بازیابی ایمنی ضد تومور در طول درمان با عوامل ضد رگ‌زایی با هدف قرار دادن VEGF شد. اگرچه کاسپاز{51}} در سلول‌های میلوئیدی نفوذگر تومور فعال می‌شد، حذف آن برای مسدود کردن کامل آزادسازی IL{53} و نفوذ نوتروفیل کافی نبود (Kiss et al., 2021). همچنین شایان ذکر است که عملکردهای مستقل از سیتوکین NLRP3 یا AIM2 در سرکوب سیستم ایمنی ثبت شده است. پتریلی و همکارانش نقش سرکوبگر سیستم ایمنی مسیر Nlrp3- Asc-Caspase{{{-1 را گزارش کردند، که به‌کارگیری و فعال‌سازی تومور سلول NK را کاهش می‌دهد، اما مستقل از IL-1، IL{62} }} یا سیگنالینگ گیرنده IL-1. این با استفاده از کاشت ارتوتوپیک رده سلولی سرطان سینه 4T1 در موش‌های BALB/c یا با MMTV NeuV664E در پس‌زمینه BALB/c به موش‌های دارای کمبود اجزای التهابی C57Bl/6 نشان داده شد (Guey et al., 2020). علاوه بر این، Theivanthiran و همکاران. نشان داده‌اند که ایمونوتراپی ضد PD1 منجر به تنظیم مثبت PD-L1 در سطح سلول تومور می‌شود، که بر روی فعال‌سازی NLRP3 و آزادسازی پایین‌دست پروتئین شوک حرارتی (HSP) 70 همگرا می‌شود. به روش اتوکرین و پاراکرین، HSP70 با TLR4 و بیان و ترشح بعدی Wnt5a باعث تولید CXCL5 شد که PMN-MDSCs را به تومور جذب می کند (Theivanthiran et al., 2021).

شکل 3|عملکردهای ضد تومور مسیر التهابی. (الف) التهاب می تواند تکثیر سلول های تومور را سرکوب کند و هموستاز بافتی و تمایز سلولی را تقویت کند. (ب) فعال‌سازی التهابی با افزایش فعالیت‌های تومورزایی سلول‌های NK و CD8 T، ایمنی ضد تومور را تقویت می‌کند. این در درجه اول با واسطه IL-18 است. محرک های التهابی کارایی مهارکننده های ایست بازرسی ایمنی را افزایش می دهند. (C) مرگ سلولی پیروپتوز در پایین دست فعال سازی التهابی یک محیط ایمنی زا را از طریق انتشار چندین DAMP و مولکول های ایمنی تحریک کننده ایجاد می کند. پیروپتوز با پردازش وابسته به کاسپاز گادرمین ها شروع می شود که منافذی را تشکیل می دهند که منجر به لیز اسمزی سلول می شود. برخی از شیمی‌درمانی‌ها به دلیل مرگ پیروپتوتیک سلول‌های سالم از طریق جداسازی مغز متفکر E توسط کاسپاز، باعث ایجاد سمیت می‌شوند.

عملکردهای ضد توموری مسیر التهابی

حفظ هموستاز بافتی، ارتقای تمایز سلولی و مهار تکثیر

التهاب یک پاسخ بیولوژیکی محافظتی است که از نظر فیزیولوژیکی برای مقابله با عفونت بیماریزا یا آسیب بافت ایجاد می شود. مطالعات اولیه توسط ما و دیگران نشان داده است که مسیر التهابی با ترویج ترمیم بافت روده از طریق بازسازی IEC با واسطه IL، نقش محافظتی در آسیب ناشی از DSS دارد (Dupaul-Chicoine et al., 2010). به همین ترتیب، از دست دادن Nlrp3، Asc یا کاسپاز{5}} منجر به کولیت شدید و همچنین به CRC مرتبط با کولیت (CAC) شد (Allen et al., 2010). به طور مشابه، نقش Nlrp6 (Elinav و همکاران، 2011)، Nlrc4 (Rauch و همکاران، 2017)، Aim2 (Man و همکاران، 2015)، و پیرین (Sharma et al., 2018) در حفظ التهاب روده و مقابله با CAC گزارش شد (شکل 3A). Flavell، Elinav و همکاران نشان دادند که این امر با تغییرات در اکولوژی میکروبی روده ناشی از فقدان IL{16}} تولید پپتیدهای ضد میکروبی (AMP) انجام می شود (Elinav et al., 2011; Levy et al., 2015). ). چنین دیس‌بیوز میکروبی باعث افزایش نفوذ نوتروفیل، التهاب مزمن، و تکثیر بیش از حد سلول‌های اپیتلیال روده (IEC) می‌شود (Hu et al., 2013). علاوه بر کنترل هموستاز بافتی با تحریک تکثیر جبرانی، سیگنال دهی التهابی با تنظیم مثبت برنامه های تمایز، با تومورزایی مقابله می کند. در مدل موش MMTV-PyMT، Castaño Z و همکاران. نقش ضد متاستاتیک IL را نشان داده اند. آنها نشان دادند که IL{26}} مشتق از میلوئید با تنظیم مثبت تمایز وابسته به ZEB که با ظرفیت تکثیر آنها مقابله می‌کند، «بلوک» تمایزی را بر روی سلول‌های شروع کننده متاستاز (MICs) تحمیل می‌کند (Castaño et al., 2018). شکل 3A). در حالی که در بیشتر موارد، مکانیسم‌های التهابی زمینه‌ای شامل IL-18 یا IL-1 است، نقش‌های مستقل از التهاب نیز شرح داده شده‌اند. به عنوان مثال، نشان داده شده است که Aim2 از طریق سرکوب سیگنال دهی Akt، CAC و سرطان پراکنده کولون را محدود می کند (Wilson et al., 2015) (شکل 3A). عملکردهای مستقل از التهاب نیز برای Nlrc4 در مدل موش ملانوما B{39}}F10 زیر جلدی گزارش شد. بیان Nlrc4 در TAMها یک پاسخ ضد تومور محافظتی را بر خلاف کاسپاز-1 یا Asc ترویج می‌کند، که نشان می‌دهد Nlrc4 از طریق مکانیسم جایگزین عمل می‌کند (Janowski et al., 2016).

ارتقای ایمنی ضد تومور توسط سیتوکین های وابسته به التهاب

توسعه تومور به تعادل بین ظرفیت تومور برای فرار از نظارت ایمنی و پاسخ های ایمنی ضد تومور بستگی دارد. سیتوکین های وابسته به التهاب IL-18 و IL-1 نقش مرکزی در ایمنی ضد تومور دارند. در سال 2009، گیرینگهلی و همکاران. اولین بار گزارش شد که آزادسازی ATP از سلول های تومور توسط گیرنده P2X7 روی سلول های دندریتیک (DC) حس می شود که التهاب Nlrp3 را فعال می کند و باعث آزاد شدن IL می شود. کمبود کاسپاز-1 یا IL{10}}r پرایمینگ سلول‌های T CD{12}} تولیدکننده INF را مختل کرد (Ghiringhelli و همکاران، 2009) (شکل 3B). به طور مداوم، تهویه IL{15}} پاسخ بهتری به سلول‌های T ضد تومور منتقل‌شده به‌طور پذیرفته‌شده امکان‌پذیر می‌کند. از نظر مکانیکی، IL{18}} انتقال سلول های T به محل تومور را ترویج می کند و بقا و فعال شدن سلول های T را بهبود می بخشد (لی و همکاران، 2019). در مورد IL-1، IL-18 یک القاء کننده ضروری ایمنی ضد تومور است. از یک طرف، بلوغ سلول های NK و فعالیت لیتیک با واسطه FasL را افزایش می دهد، همانطور که در مدل متاستاز CRC به کبد نشان داده شده است (Dupaul-Chicoine et al., 2015) (شکل 3B). از سوی دیگر، IL{29}} تعداد لنفوسیت های نفوذ کننده تومور (TIL) را افزایش می دهد، همانطور که در مدل زیر جلدی ملانوم نشان داده شده است (Zhou et al., 2020). با این حال، IL{32}} قبلاً نتوانسته است اثربخشی خود را در آزمایش‌های بالینی سرطان نشان دهد. یک علت بالقوه می تواند بیان IL-18BP باشد، یک تنظیم کننده منفی که IL در حال گردش را خاموش می کند-18. در واقع، یک نوع IL{35}} مقاوم به IL-18BP نشان داده شد که فرکانس و عملکرد TIL را افزایش می‌دهد و سی دی TCF1+ ساقه‌مانند درون توموری را گسترش می‌دهد8+ سلول های T در تومورهای موش (ژو و همکاران، 2020). مشابه با نقشش در ایمنی طبیعی ضد تومور، التهاب زا همچنین میانجی مصونیت ضد توموری مصنوعی است که توسط برخی مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی و مهارکننده‌های مولکول کوچک اکتونوکلئوتیدازها هدایت می‌شود. به عنوان مثال، مهار CD39 که منجر به تجمع ATP خارج سلولی می شود، پاسخ های ایمنی ضد تومور ضد PD را با درگیر کردن مسیر P2x7-Nlrp{50}} IL-18 افزایش داد (Xian- یانگ لی و همکاران، 2019؛ یان و همکاران، 2020) (شکل 3B). به طور مشابه، آزادسازی فعالیت Nlrp3 از طریق مهار پروتئین Transmembrane 176B (TMEM176B)، یک کانال کاتیونی تنظیم کننده ایمنی، فعالیت ضد توموری TIL را در پاسخ به مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی افزایش داد (Segovia et al., 2019). اخیراً، کوچرو و همکارانش نشان دادند که مهار نقطه بازرسی ایمنی TIM{60}} در DCهای مهاجر، منجر به ایمنی قوی ضد توموری، به واسطه فعال‌سازی التهابی Nlrp3 مبتنی بر ROS شد (دیکسون و همکاران، 2021) (شکل 3B) ).

گیاه سیستانچ سیستم ایمنی را افزایش می دهد

مرگ سلولی ایمونوژنیک سلول های تومور توسط پیروپتوز

پیروپتوز یک مرگ سلولی تنظیم‌شده لیتیک و ایمونوژنیک است که توسط فعال‌سازی کاسپاز ایجاد می‌شود. مکانیسم اصلی پیروپتوز شامل پردازش GSDMD به یک دامنه تشکیل دهنده منافذ است. خانواده GSDM در مهره داران به خوبی حفظ شده است و از شش پارالوگ در انسان، GSDMA، GSDMB، GSDMC، GSDMD، GSDME (DFNA5) و GSDMF (DFNB59) تشکیل شده است. موش ها فاقد همولوگ GSDMB هستند و سه همولوگ GSDMDA، چهار همولوگ GSDMC، GSDMD، GSDME و GSDMF دارند [بازبینی شده در (زو و همکاران، 2021)]. پیروپتوز سلول‌های تومور، طیفی از مولکول‌ها را آزاد می‌کند که امکان پاسخ ایمنی ضد تومور و پسرفت تومور را فراهم می‌کند. این به زیبایی در یک سیستم دوقطبی در موش ها نشان داده شد، که نشان داد پیروپتوز کمتر از 15 درصد از سلول های تومور برای پاک کردن کل پیوند تومور کافی است. چنین پاسخ ضد توموری توسط یک سیستم ایمنی مناسب انجام می شود زیرا موش های دارای نقص ایمنی یا موش های دارای کمبود سلول T قادر به القای ایمنی ضد توموری نبودند (Wang et al., 2020). علاوه بر GSDMD، GSDME می تواند باعث ایجاد پیروپتوز شود. نشان داده شد که برش آن توسط کاسپاز{10}} پایین دست TNF یا داروهای شیمی درمانی باعث ایجاد پیروپتوز می شود (وانگ و همکاران، 2017). سلول‌های تومور، اما نه سلول‌های طبیعی، تمایل به کاهش GSDME دارند، که تا حدی سمیت خارج از هدف برخی از درمان‌های سرطان را توضیح می‌دهد (شکل 3C). به طور مداوم، موش های Gsdme-/- از آسیب بافتی ناشی از شیمی درمانی محافظت می شدند (وانگ و همکاران، 2017). برخلاف GSDME، GSDMC در سلول‌های تومور تنظیم می‌شود. از طریق تعامل با Stat3، PD-L1 رونویسی GSDMC را کنترل می کند. TNF منتشر شده توسط TAM ها کاسپاز{19}} را فعال می کند که GSDMC را پردازش می کند که منجر به پیروپتوز می شود (هو و همکاران، 2020).

کارآزمایی‌های بالینی که مسیر التهابی را هدف قرار می‌دهند

رویکردهای متعددی را می توان برای هدف قرار دادن فعالیت التهابی مورد استفاده قرار داد، از جمله مهار مسیرهای سیگنال دهی بالادست، مهار اجزای التهابی، یا خنثی سازی سیتوکین (جدول تکمیلی S1). برش سیتوکین های وابسته به التهاب توسط کاسپاز{2}} آن را به یک هدف درمانی جذاب تبدیل می کند. تالیدومید که کاسپاز را هدف قرار می دهد یک داروی ضد التهابی و ضد رگ زایی کارآمد است. استفاده درمانی آن برای درمان بیماری های التهابی پوست و انواع خاصی از سرطان تایید شده است. در مولتیپل میلوما، آزمایش تالیدومید در ترکیب با سایر درمان‌ها به فاز III یا IV کارآزمایی بالینی رسیده است. سایر مهارکننده‌های کاسپاز{6}} مورد استفاده در بیماری‌های التهابی، مانند پرالناکازان یا VX-765 (بلناکازان) هنوز در آزمایش‌های بالینی سرطان مورد استفاده قرار نمی‌گیرند. مهار گیرنده های التهابی خاص مانند NLRP3 نیز یک رویکرد جالب است. داروی مهارکننده آزادسازی سیتوکین (CRID)3 که با نام MCC950 و Dapansutrile (OLT1177) نیز شناخته می‌شود، مهارکننده‌های NLRP3 هستند که نتایج امیدوارکننده‌ای را در موش‌ها نشان داده‌اند (Hamarsheh and Zeiser, 2020؛ Tengesdal et al., 2021b; Oizumi et al., 2021b؛ Oizumi et al., و. انتظار می رود وارد آزمایشات بالینی شوند. با این وجود، در مطالعات بالینی، انسداد سیتوکین موفق ترین رویکرد است و به نظر می رسد IL{16}} یکی از امیدوارکننده ترین اهداف باشد. بر اساس کارآزمایی CANTOS که اثر کاناکینوماب را بر پیشگیری از عوارض جانبی قلبی ارزیابی می‌کند، Novartis چندین کارآزمایی بالینی را برای هدف قرار دادن IL{17}} در سرطان، از جمله سه مورد در فاز III در NSLC، هدایت می‌کند. CANOPY-A (NCT03447769) یک کارآزمایی بالینی است که کاناکینوماب را با سیس پلاتین در بیماران NSLC پس از برداشتن جراحی برای جلوگیری از عود ترکیب می کند. CANOPY{20}} (NCT03631199) کاناکینوماب را به عنوان یک درمان خط اول برای NSCLC پیشرفته یا متاستاتیک در ترکیب با پمبرولیزوماب و شیمی درمانی دوبل مبتنی بر پلاتین ارزیابی کرد. با این حال، به نقاط پایانی اولیه بقای کلی (OS) و بقای بدون پیشرفت (PFS) نرسید. CANOPY{25}} (NCT03626545) ترکیب کاناکینوماب با Docetaxel را در درمان خط دوم یا سوم در مقابل Docetaxel به تنهایی در NSCLC بررسی کرد. با این حال، به اولین نقطه پایانی خود نیز نرسید. MABp1، یک آنتی بادی مونوکلونال جانسن که IL را هدف قرار می دهد، در یک کارآزمایی بالینی فاز III (NCT02138422) مزایای بالینی نشان داده است و میانگین بقای بیماران مبتلا به CRC مقاوم به درمان استاندارد را افزایش می دهد. یک کارآزمایی بالینی فاز دوم از کلینیک مایو (NCT00635154) اثر آناکینرا را در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما در مراحل اولیه بررسی کرد. نتایج نشان می‌دهد که IL{33}}را نشانگرهای پیشرفت بیماری را سرکوب می‌کند. روش دیگری که در حال بررسی است، تحریک ایمنی ضد تومور با فعال کردن التهاب NLRP3 است. یک کارآزمایی بالینی فاز III (NCT03329846) BMS{37}} را ارزیابی می‌کند، دارویی که برای فعال‌سازی التهاب NLRP3 در ترکیب با Nivolumab در بیماران مبتلا به ملانوم پیشرفته ساخته شده است. استفاده از سیتوکین های نوترکیب نیز راهی برای ارتقای فعالیت ضد توموری است و SB{40}}، یک IL نوترکیب انسانی{41}} در هفت کارآزمایی بالینی استفاده شده است، البته بدون نشان دادن اثربخشی.

نتیجه

التهاب‌ها نقش‌های دو لبه‌ای در تومورزایی و ایمنی ضد تومور دارند. از یک طرف، آنها رشد سرطان و متاستاز را با آموزش یک TME سرکوبگر ایمنی، عمدتاً از طریق IL{2}} و با تحریک تکثیر سلول‌های تومور در حلقه‌های تقویت اتوکرین و پاراکرین تقویت می‌کنند. علاوه بر این، آنها مکانیسم های تکثیر جبرانی را در پاسخ به آسیب بافتی پایدار که به نفع تومورزایی است، ایجاد می کنند. از سوی دیگر، فعال‌سازی التهابی فعالیت تومورزایی سلول‌های CD{3}} و سلول‌های NK را به روشی وابسته به IL{4}}افزایش می‌دهد و از طریق پیروپتوز، یک مرگ سلولی ایمنی‌زا که آنتی‌ژن را فعال می‌کند، ایمنی ضد توموری را تقویت می‌کند. - ارائه سلول ها از طریق آزادسازی آنتی ژن های تومور و ادجوانت ها در TME. با توجه به اجزای مختلف التهابی و سیتوکین های التهابی پایین دست آنها، چندین هدف درمانی جذاب مبتنی بر التهاب در حال حاضر در حال بررسی هستند. با این وجود، هنوز کار زیادی قبل از تعمیم چنین ایمونوتراپی های بالقوه مورد نیاز است، زیرا بخش عمده ای از کارهای پیش بالینی ذکر شده در اینجا نیاز به اعتبارسنجی در سایر مدل های سرطان، مطالعات ترجمه، و آزمایش های بالینی اولیه دارد. علاوه بر این، در نظر گرفتن نقش‌های پلیوتروپیک التهاب‌ها و سیتوکین‌های آن‌ها، و مانند سایر روش‌های ایمنی، توجه ویژه به سمیت‌های التهابی بالقوه یا اثرات سرکوب‌کننده ایمنی مضر با این رویکردها مورد نیاز است.

منابع

Allen، IC، Tekippe، EM، Woodford، RM، Uronis، JM، Holl، EK، Rogers، AB، و همکاران. (2010). NLRP3 Inflammasome به عنوان یک تنظیم کننده منفی تومورزایی در طول سرطان مرتبط با کولیت عمل می کند. J. Exp. پزشکی 207، 1045-1056. doi:10.1084/jem.20100050

Ariffin، JK، و Sweet، MJ (2013). تفاوت‌ها در رپرتوار، تنظیم و عملکرد گیرنده‌های تلفن مانند و گیرنده‌های گره‌مانند تشکیل‌دهنده التهاب بین انسان و موش. Curr. نظر. میکروبیول. 16، 303-310. doi:10.1016/j.mib.2013.03.002

باورنفرید، اس.، شرر، ام جی، پیکلمایر، آ.، دودرشتات، KE، و هورنونگ، وی. (2021). NLRP1 انسان یک حسگر برای RNA دو رشته ای است. علم 371, eabd0811. doi:10.1126/science.abd0811

Broz, P., Pelegrín, P., and Shao, F. (2020). گاسدرمین ها، خانواده پروتئینی که مرگ و التهاب سلولی را اجرا می کند. نات کشیش ایمونول. 20، 143-157. doi:10.1038/s41577-019-0228-2

Brunetto, E., De Monte, L., Balzano, G., Camisa, B., Laino, V., Riba, M., et al. (2019). محور گیرنده IL-1/IL{-1 و آداپتور التهابی سلول تومور آزاد شده ASC تنظیم کننده های کلیدی ترشح TSLP توسط فیبروبلاست های مرتبط با سرطان در سرطان پانکراس هستند. J. ایمونوتراپی سرطان 7، 45. doi:10.1186/ s40425-019-0521-4

Bürckstümmer, T., Baumann, C., Blüml, S., Dixit, E., Dürnberger, G., Jahn, H., et al. (2009). یک صفحه پروتئومیک-ژنومیک متعامد AIM2 را به عنوان یک سنسور DNA سیتوپلاسمی برای Inflammasome شناسایی می کند. نات ایمونول. 10، 266-272. doi:10.1038/ni.1702

Castaño، Z.، San Juan، BP، Spiegel، A.، Pant، A.، DeCristo، MJ، Laszewski، T.، و همکاران. (2018). IL-1 پاسخ التهابی ناشی از سرطان پستان اولیه از کلونیزاسیون سلولی شروع کننده متاستاز جلوگیری می کند. نات Cel Biol 20، 1084-1097. doi:10.1038/s{8}}

Chu، LH، Indramohan، M.، Ratsimandresy، RA، Gangopadhyay، A.، Morris، EP، Monack، DM، و همکاران. (2018). فسفولیپید اکسید شده oxPAPC با هدف قرار دادن التهاب غیر متعارف در ماکروفاژها از شوک سپتیک محافظت می کند. نات اشتراک. 9, 996. doi:10.1038/s41467-018-03409-3

Coccia، M.، Harrison، OJ، Schiering، C.، Asquith، MJ، Becher، B.، Powrie، F.، و همکاران. (2012). IL-1 با ترویج تجمع IL-17سلول‌های لنفوئیدی ذاتی و سلول‌های CD{3}} Th17، التهاب مزمن روده را واسطه می‌کند. J. Exp. پزشکی 209، 1595-1609. doi:10.1084/jem.20111453

Daley، D.، Mani، VR، Mohan، N.، Akkad، N.، Pandian، GSDB، Savadkar، S.، و همکاران. (2017). سیگنال دهی NLRP3 باعث سرکوب سیستم ایمنی تطبیقی ​​ناشی از ماکروفاژها در سرطان پانکراس می شود. J. Exp. پزشکی 214، 1711-1724. doi: 10. 1084/جم.20161707

داس، اس.، شاپیرو، بی.، ووچیچ، EA، وگت، اس.، و بار-ساگی، دی. (2020). IL1 مشتق از سلول های توموری باعث افزایش دسموپلازی و سرکوب سیستم ایمنی در سرطان پانکراس می شود. سرطان Res. 80، 1088-1101. doi:10.1158/0008-5472.CAN-19-2080

Dixon، KO، Tabaka، M.، Schramm، MA، Xiao، S.، Tang، R.، Dionne، D.، و همکاران. (2021). TIM{1}} با تنظیم فعال سازی التهابی، ایمنی ضد تومور را مهار می کند. طبیعت 595، 101-106. doi:10.1038/s{8}}

Dmitrieva-Posocco، O.، Dzutsev، A.، Posocco، DF، Hou، V.، Yuan، W.، Thovarai، V.، و همکاران. (2019). پاسخ‌های خاص نوع سلولی به اینترلوکین{4} تهاجم میکروبی و التهاب ناشی از تومور در سرطان کولورکتال را کنترل می‌کند. مصونیت 50، 166-180. e167. doi:10.1016/j.immuni.2018.11.015

دان، GP، بروس، AT، Ikeda، H.، اولد، LJ، و شرایبر، RD (2002). ویرایش ایمنی سرطان: از نظارت ایمنی تا فرار تومور. نات ایمونول. 3، 991-998. doi:10.1038/ni1102-991

Dupaul-Chicoine, J., Arabzadeh, A., Dagenais, M., Douglas, T., Champagne, C., Morizot, A., et al. (2015). Nlrp3 التهابی رشد متاستاتیک سرطان کولورکتال در کبد را با ترویج فعالیت تومورکشی سلول های کشنده طبیعی سرکوب می کند. مصونیت 43، 751-763. doi:10.1016/j.immuni.2015. 08.013

Dupaul-Chicoine, J., Yeretssian, G., Doiron, K., Bergstrom, KS, McIntire, CR, LeBlanc, PM, et al. (2010). کنترل هموستاز روده ای، کولیت، و سرطان کولیت مرتبط با کولیت توسط کاسپازهای التهابی. مصونیت 32، 367-378. doi:10.1016/j.immuni.2010.02.012

Elinav، E.، Strowig، T.، Kau، AL، Henao-Mejia، J.، Thaiss، CA، Booth، CJ، و همکاران. (2011). NLRP6 Inflammasome اکولوژی میکروبی کولون و خطر ابتلا به کولیت را تنظیم می کند. سلول 145، 745-757. doi:10.1016/j.cell.2011.04.022

Ershaid, N., Sharon, Y., Doron, H., Raz, Y., Shani, O., Cohen, N., et al. (2019). NLRP3 التهابی در فیبروبلاست ها آسیب بافت را با التهاب در پیشرفت سرطان سینه و متاستاز پیوند می دهد. نات اشتراک. 10, 4375. doi:10. 1038/s{6}}

Fernandes-Alnemri، T.، Yu، JW، Datta، P.، Wu، J.، و Alnemri، ES (2009). AIM2 در پاسخ به DNA سیتوپلاسمی، التهاب و مرگ سلولی را فعال می کند. طبیعت 458، 509-513. doi:10.1038/nature07710

Fink، SL، Bergsbaken، T. و Cookson، BT (2008). سم کشنده سیاه زخم و سالمونلا مسیر مرگ سلولی مشترک پیروپتوز وابسته به کاسپاز-1- را از طریق مکانیسم‌های متمایز ایجاد می‌کنند. Proc. Natl. آکادمی علمی 105، 4312-4317. doi:10.1073/pnas.0707370105

فرانکلین، BS، Bossaller، L.، De Nardo، D.، Ratter، JM، Stutz، A.، Engels، G.، و همکاران. (2014). آداپتور ASC دارای فعالیت های خارج سلولی و "پریونوئیدی" است که باعث انتشار التهاب می شود. نات ایمونول. 15، 727-737. doi:10.1038/ni.2913

Ghiringhelli، F.، Apetoh، L.، Tesniere، A.، Aymeric، L.، Ma، Y.، Ortiz، C.، و همکاران. (2009). فعال‌سازی التهاب NLRP3 در سلول‌های دندریتیک باعث ایجاد ایمنی تطبیقی ​​وابسته به IL در برابر تومورها می‌شود. نات پزشکی 15، 1170-1178. doi:10.1038/nm.2028