Insight Into SARS-CoV-2 Omicron Variant Immune Escape Possibility and Variant Independent Potansional Therapeutic Opportunities Part 2

4. مکانیسم‌های پاسخ‌های ایمنی ناشی از واکسن کووید{1}}

چندین واکسن برای اهداف پیشگیرانه و درمانی علیه عفونت‌های SARS-CoV-2 ساخته و تجویز شده است. چهار واکسن توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای استفاده اضطراری تایید شده است، از جمله BNT162b2 ساخته شده توسط Pfizer-BioNTech، mRNA1273 توسط Moderna، و Ad26.COV2.S توسط Johnson & Johnson (J & J)، و ChAdOx1 توسط AstraZeneca. [70،71،72،73،74،75،76]. واکسن های دیگری نیز در حال استفاده هستند و بسیاری دیگر هنوز در حال توسعه هستند. اکثر واکسن‌ها ایمنی را تقویت می‌کنند و مهم‌تر از آن، عفونت‌های کووید{16}، بستری شدن در بیمارستان و مرگ و میر را در آزمایش‌های بالینی کاهش می‌دهند [70،71،72، 73].

این واکسن ها از mRNA پروتئین S به عنوان الگویی برای ویروس SARS-CoV-2 استفاده می کنند. Pfizer و Moderna هر دو از نانوذرات لیپیدی (LNPs) [77،78] و J & J و AstraZeneca از آدنوویروس ها [75،79،80] به عنوان یک وسیله نقلیه انتقال قوی و همه کاره استفاده کردند. mRNA خارج سلولی به آسانی توسط RNase در بافت ها هضم می شود، به همین دلیل است که واکسن های RNA برهنه موفق نیستند [81]. آدنوویروس دارای DNA دو رشته ای است که به mRNA رونویسی می شود و در نهایت به پروتئین ترجمه می شود. ماده فعال همه واکسن ها mRNA است. واکسن‌های J&J و AstraZeneca یک قدم زودتر از Pfizer و Moderna شروع می‌شوند. با این حال، هدف نهایی ساخت S-protein یکسان است. از آنجایی که مکانیسم‌های خاص پاسخ‌های ایمنی ناشی از واکسن در برابر کووید{12}} در حال حاضر به طور کامل شناخته نشده است، مکانیسم‌های کلی ایمنی ناشی از واکسن در برابر عفونت‌های ویروسی را شرح داده‌ام، که ممکن است در مورد عفونت SARS-CoV نیز اعمال شود. . یک نمودار شماتیک که نمای کلی از پاسخ ایمنی واکسن را نشان می دهد در شکل 1 ارائه شده است.

رابطه بین mRNA و ایمنی شامل نقش mRNA در سیستم ایمنی است. در طی یک پاسخ ایمنی، سلول‌های ایمنی انواع مختلفی از مولکول‌ها و پروتئین‌های سیگنال‌دهنده، از جمله بسیاری از انواع mRNA را تولید می‌کنند. mRNA نقش تنظیمی مهمی در پاسخ ایمنی دارد، می تواند بیان ژن سلول ها را تنظیم کند، در نتیجه بر پیشرفت و نتیجه پاسخ ایمنی تاثیر می گذارد.

به طور خاص، mRNA می تواند به روش های مختلفی در تنظیم پاسخ ایمنی نقش داشته باشد، مانند:

1. mRNA مولکول‌های سیگنال‌دهنده را کد می‌کند: سلول‌های ایمنی می‌توانند انواع مولکول‌های سیگنال‌دهنده را از طریق mRNA، مانند سیتوکین‌ها و کموکاین‌ها، سنتز کنند، که می‌توانند بر فعالیت‌های دیگر سلول‌های ایمنی تأثیر بگذارند و در نتیجه پاسخ‌های ایمنی را تقویت یا مهار کنند.

2. تنظیم رونویسی: mRNA همچنین می تواند بر سطح بیان ژن سلولی از طریق تنظیم رونویسی تأثیر بگذارد و در نتیجه بر پاسخ ایمنی تأثیر بگذارد. به عنوان مثال، mRNA های خاصی پاسخ ضد ویروسی سلول های ایمنی را تنظیم می کنند.

3. تنظیم ترجمه: روند رونویسی و ترجمه mRNA نیز ممکن است توسط سلول های ایمنی تنظیم شود. به عنوان مثال، در سلول های ایمنی، mRNA های خاص را می توان به طور انتخابی به پروتئین ترجمه کرد و در نتیجه پیشرفت پاسخ ایمنی را کنترل کرد.

به طور خلاصه، mRNA نقش تنظیمی مهمی در سیستم ایمنی ایفا می کند و می تواند بر پیشرفت و نتیجه پاسخ ایمنی تأثیر بگذارد و در نتیجه بر توانایی بدن برای مقاومت در برابر عوامل بیماری زا تأثیر بگذارد. بنابراین، مطالعه مکانیسم تنظیمی mRNA و عملکرد آن در ایمنی به درک اصل کار سیستم ایمنی و ارائه ایده های جدیدی برای درمان و پیشگیری از بیماری ها کمک می کند. از این منظر باید به تقویت ایمنی خود توجه کنیم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی ایمنی را بهبود بخشد. سیستانچ سرشار از انواع مواد آنتی اکسیدانی مانند ویتامین C، کاروتنوئیدها و غیره است. این مواد می توانند رادیکال های آزاد را از بین ببرند و اکسیداسیون را کاهش دهند. استرس، بهبود مقاومت سیستم ایمنی بدن.

روی مکمل cistanche deserticola کلیک کنید

واکسن‌های کووید{0}} به صورت عضلانی در عضلات دلتوئید برای حداقل عوارض جانبی و اکثر پاسخ‌های ایمنی زا تزریق می‌شوند [82،83،84]. عضله دلتوئید حاوی سلول های زیادی مانند سلول های عضلانی، فیبروبلاست ها، سلول های ایمنی (بیشتر سلول های دندریتیک، DCs و ماکروفاژها) و سلول های کشنده طبیعی (NK) است (شکل 1A). در واکسن‌های J&J و AstraZeneca، آدنوویروس به سطح سلول میزبان متصل می‌شود و متعاقباً به درون آندوزوم تبدیل می‌شود که پوسته ویروسی را می‌شکند و DNA را آزاد می‌کند. این DNA وارد هسته می شود و به mRNA رونویسی می شود.

سپس این mRNA هسته را به سیتوپلاسم می‌گذارد. همانند واکسن‌های مبتنی بر آدنوویروس، mRNA‌های پیچیده‌شده LNP به سطح سلول متصل می‌شوند و درونی می‌شوند، متعاقباً پوسته LNPs را تجزیه می‌کنند و mRNA را در سیتوپلاسم آزاد می‌کنند (شکل 1B). mRNA آزاد در سیتوپلاسم به ریبوزوم متصل می شود، ماشین کوچکی که مواد ژنتیکی را می گیرد و پروتئینی را که در مواد ژنتیکی کدگذاری شده است، سنتز می کند. یک سلول پستانداران می تواند حاوی حدود 10 میلیون ریبوزوم باشد و تا 60 درصد انرژی خود را صرف ساخت یک پروتئین می کند و 80 نوع مختلف پروتئین سنتز می شود [85]. در مورد واکسن‌های کووید{6}}، پروتئین S تولید می‌کند. پس از سنتز پروتئین های S، سلول ها مانند سلول های ترشح کننده هورمون، آنها را رها نمی کنند. در داخل سلول، پروتئین های S به دستگاه سلولی کوچک دیگری به نام پروتئازوم تغذیه می شود که آنها را به قطعات کوچکتر تجزیه می کند. قطعات کوچک پروتئین های S بر روی پروتئین های خاصی که کمپلکس های سازگاری بافتی اصلی نامیده می شوند بارگذاری می شوند. دو نوع MHC مانند MHC I و MHC II وجود دارد.

اگرچه MHC I توسط همه سلول ها بیان می شود، بیان MHC II عمدتاً به DCها و ماکروفاژها محدود می شود [{0}}،87،88]. این سلول‌ها یک آنتی‌ژن خارجی را می‌گیرند و آن را روی سطح خود نشان می‌دهند و سپس با سایر سلول‌های ایمنی، که به عنوان سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن «حرفه‌ای» (APCs) شناخته می‌شوند، تعامل می‌کنند. قطعات کوچک پروتئین های S از طریق کانالی به نام پردازش آنتی ژن مرتبط با حمل و نقل (TAP) به شبکه آندوپلاسمی (ER) منتقل می شوند و در آنجا روی MHC I بارگذاری می شوند. پروتئین S بارگذاری شده با MHC I به غشای سلولی می رود و بر روی سطح سلول به صورت کنترل شده ارائه می شود (شکل 1B). هنگامی که آنها بر روی سطح سلول ارائه می شوند، سلول های T سیتوتوکسیک (CD8 پلاس) کمپلکس MHC I را شناسایی کرده و به آن متصل می شوند. پس از اتصال به کمپلکس MHC I از طریق گیرنده سلول T (TCR) و پروتئین CD8، سلول T فعال می شود (شکل 1C). در حضور IL2، سلول‌های CD8 پلاس، پرفورین‌ها و گرانزیم‌ها ترشح می‌کنند و باعث آپوپتوز و تجزیه سلول‌های عضلانی می‌شوند. هنگامی که سلول تجزیه می شود، پروتئین های S و برخی mRNA ها از سلول ها آزاد می شوند. پروتئین های S و mRNA بلافاصله توسط APCها، به ویژه، ماکروفاژها و DCها، فاگوسیته می شوند. پس از فاگوسیتوز، ماکروفاژها یک وزیکول در اطراف پروتئین S تشکیل می دهند که فاگوزوم نامیده می شود. فاگوزوم با لیزوزوم همراه است که با سفید کننده اسیدی پر شده است که پروتئین S را تجزیه می کند. یک بار دیگر شکسته می شوند، پروتئین های S در ER که MHC II را تشکیل می دهد بارگذاری می شوند. کمپلکس پروتئین MHC II-S از ER خارج می شود و به فاگولیزوزوم می رود که در آنجا پروتئین های S به قطعات کوچک تجزیه می شوند. کمپلکس های پروتئین MHC II و S به سمت سطح سلول حرکت می کنند و به شکلی تنظیم شده نمایش داده می شوند (شکل 1D). اکنون کمپلکس موجود در سلول‌های ایمنی (ماکروفاژ) به سلول‌های T ساده یا سلول‌های کمکی T (CD4 پلاس) متصل می‌شود تا فعال‌سازی را القا کند. سلول های T ساده فعال شده یا به سلول T helper 1 (Th1) یا سلول Th2 (شکل 1E) تبدیل می شوند.

با این حال، تصمیم گیرندگان مسیرهای Th1 و Th2 هنوز ناشناخته هستند. چندین فرضیه برای فرض مسیرها وجود دارد. فرضیه‌های PAMP و محیط سیتوکین شامل نوع گیرنده‌ای است که به پاتوژن/آنتی‌ژن متصل می‌شود تا نوع پاسخ ایمنی رخ دهد. با توجه به اینکه فعال شدن سلول های ایمنی ذاتی، به ویژه ماکروفاژها و DCها، از طریق الگوهای مولکولی مرتبط با بیماری زا (PAMPs) اتفاق می افتد. PAMP مستقیماً توسط گیرنده های تشخیص الگوی میزبان (PRRs) و گیرنده های شبه عوارض (TLRs) شناسایی می شود. اگر TLR ها به پاتوژن ها متصل شوند، ماکروفاژها/DCs تلاش خواهند کرد تا مسیر Th1 را تحریک کنند. از سوی دیگر، اگر PRR ها درگیر اتصال به پاتوژن ها باشند، مسیر Th2 ممکن است راه اندازی شود [89،90]. علاوه بر این، تصمیم گیری نیز تحت تأثیر عوامل بافتی است. البته زمانی که یک عامل بیماری زا وجود داشته باشد، بافت شروع به آسیب می کند و التهاب موضعی شروع می شود و سیتوکین های موضعی، کموکاین ها در اثر فرآیند التهابی آزاد می شوند، مانند IL ها، TNF ها و پروتئین های شوک حرارتی. سلول های T ساده نمی دانند که آیا مسیر Th1 یا Th2 هستند.

هنگامی که ماکروفاژها با سلول‌های T ساده متصل می‌شوند، بسته به نوع گیرنده‌های سلول T (TCR و PRR) یا سیتوکین‌ها و کموکاین‌های موجود، تحریک‌کننده‌ای وجود دارد. این سلول‌های متصل، ماکروفاژها یا DCها تصمیم می‌گیرند که کدام سیتوکین‌ها بر مسیر تأثیر بگذارند [90]. به عنوان مثال، اگر IL12 در آن زمان در محیط آزاد شود، سلول T ساده به مسیر Th1 و اگر IL4 آزاد شود، سلول T ساده به مسیر Th2 می رود. نظریه دیگری به نام فرضیه آستانه وجود دارد. این مهم است زیرا مسیر توسط دوز واکسن یا باری از پاتوژن های موجود در این تعامل ماکروفاژها با سلول های T ساده انتخاب می شود. همچنین مشخص می کند که چرا پاسخ ایمنی فرد در مقابل ایمنی سلولی هومورال است [90،91]. این فرضیه می گوید، اگر مقدار آنتی ژن کمتر باشد، معمولاً هیچ پاسخی وجود ندارد. اگر مقدار آنتی ژن یا بار پاتوژن متوسط ​​باشد، مسیر Th2 انتخاب می شود که یک مسیر ایمنی هومورال است. اگر بار پاتوژن/آنتی ژن خیلی زیاد باشد، مسیر Th1 انتخاب می شود که یک مسیر ایمنی با واسطه سلولی است. تصمیم گیری در مورد اینکه چه نوع پاسخ ایمنی فعال می شود، می تواند به دوز واکسن/پاتوژن بستگی داشته باشد.

در حضور IL 4 و IL 5، سلول Th2 سلول های B را برای تبدیل سلول های پلاسما که آنتی بادی های اختصاصی آنتی ژن تولید و ترشح می کنند، فعال می کند. آنتی بادی ها از طریق خون به همه جای اطراف می روند و پاتوژن خاص را خنثی می کنند و در نتیجه یک پاسخ ایمنی هومورال ایجاد می کنند. و در حضور IL2 و IL21، سلول Th1 سلول‌های T سیتوتوکسیک را فعال می‌کند تا پرفورین‌ها و گرانزیم‌هایی ترشح کند که مستقیماً سلول‌های آلوده را می‌کشند و بنابراین پاسخ ایمنی با واسطه سلول را فراهم می‌کنند (شکل 1E). هر دوی این مسیرها همچنین سلول‌های تخصصی با عمر طولانی به نام سلول‌های حافظه B و T را برای محافظت در آینده تولید می‌کنند.

کاهش پاسخ ایمنی هومورال در برابر نوع Omicron در مطالعات با استفاده از نمونه‌های پلاسما از افراد دارای دو دوز واکسن‌های mRNA COVID{0}} [92] و بیماران مبتلا به عفونت قبلی SARS-CoV{3}} گزارش شده است [93] . این بدان معنا نیست که ایمنی ناشی از سلول های T را نیز سرکوب می کند. گزارش شده است که این واکسن ها پاسخ ایمنی قوی با واسطه سلول های T را ایجاد می کنند که به محافظت قابل توجهی در برابر بستری شدن در بیمارستان یا مرگ کمک می کند [60،94،95،96] و به احتمال زیاد، نقش اصلی را در کنترل SARS-CoV ایفا می کند. 13}} عفونت، از جمله omicron، اما اهمیت آنها تا کنون نسبتا دست کم گرفته شده است. به همین ترتیب، ایمنی ذاتی دارای طیف وسیع و سریعی از فعالیت است که نقش مهمی در پیشگیری از عوارض، بستری شدن در بیمارستان و حتی مرگ بیماران دارد. واکسن ها را می توان در بسیاری از نقاط پایانی بررسی کرد، آنها می توانند از عفونت، انتقال، بستری شدن در بیمارستان و مرگ تا حدی جلوگیری کنند، البته، و هیچ چیز 100 درصد نیست.

5. آیا Omicron می تواند از مصونیت ایجاد شده توسط واکسن ها یا عفونت قبلی فرار کند؟

با ظهور گونه های جدید SARS-CoV-2 به دلیل جهش، آنتی بادی های تولید شده توسط واکسن های موجود ممکن است توانایی خنثی کردن انواع مختلف را از دست بدهند (148,149). اکنون یک سوال کلیدی این است که تا چه حد جهش‌های موجود در انواع omicron از مصونیت در برابر واکسن‌ها و/یا عفونت‌های قبلی جلوگیری می‌کنند؟ شواهد قبلی برای فرار ایمنی، توالی ژنتیکی SARSCoV-2 به ترتیب حدود 50 درصد و 79 درصد با پسرعموهایش، کروناویروس سندرم تنفسی خاورمیانه (MERS-CoV) و SARSCoV متفاوت بود. [97]. تغییر 50 bps در Omicron به این معنی است که 0.167 درصد از توالی ژنتیکی با اجداد آنها متفاوت است، درصد تغییر بسیار کوچک برای فرار از ایمنی. شواهد متفاوتی نشان می‌دهد که ویروس‌های سرخک و فلج اطفال نرخ جهش بالایی دارند و نشان می‌دهد که 95 درصد از مردم هنوز آنتی‌بادی‌هایی دارند که این ویروس‌ها را به خوبی با واکسیناسیون خنثی می‌کنند [98،99]. واکسن سرخک 70 سال است که وجود دارد و واکسن ویروس فلج اطفال یک دهه است.

همانطور که در بالا ذکر شد، پروتئین S، واسطه ورود به سلول میزبان و هدف اصلی آنتی بادی های خنثی کننده، به عنوان تنها ایمونوژن برای تولید واکسن استفاده شده است [15،16،22] و پروتئین S Omicron حاوی 32 جهش در مقایسه است. تا نوع وحشی، نیمی از آنها در RBD هستند (شکل 2B و جدول 1). با توجه به اینکه اکثر جهش ها تاثیر کمی بر رفتار ویروس دارند یا هیچ تاثیری ندارند. با این حال، بسته به جایی که جهش‌ها در ژنوم ویروس قرار دارند، می‌توانند بر رفتار ویروس مانند عفونت‌پذیری و بیماری‌زایی تأثیر بگذارند. کل توالی پروتئین S SARS-CoV{11}} از نوع وحشی حاوی 1273 اسید آمینه، 1271 در دلتا و 1270 در Omicron است و توسط 3831 bps رمزگذاری شده است [100,101]. بخشی از پروتئین S که در معرض آنتی بادی قرار می گیرد که آنتی بادی به آن متصل می شود، اپی توپ نامیده می شود. 1270 اسید آمینه پروتئینی را می سازند که دارای ساختار سه بعدی (3D) و پروتئین S در Omicron است و اپی توپ های مختلفی روی آن دارد (شکل 2).

از این ساختار سه بعدی پروتئین S، می‌توان تصور کرد که تک تک اپی توپ‌های این پروتئین برای اتصال آنتی‌بادی در دسترس نخواهد بود. منطقی است که فرض کنیم برخی از اپی توپ‌ها تا می‌شوند و به داخل حرکت می‌کنند، بنابراین تعداد کمتری برای اتصال آنتی‌بادی در بیرون قرار می‌گیرد. به طور کلی، حدود 6 تا 9 اسید آمینه با هم ترکیب می شوند تا یک اپی توپ را تشکیل دهند که می تواند توسط یک آنتی بادی شناسایی و متصل شود. با توجه به اینکه پروتئین S Omicron دارای 1270 اسید آمینه است، اگر آنها را بر 6 تقسیم کنیم، 211 اپی توپ به صورت خطی ایجاد می شود. مشخص است که اپی توپ ها، به ویژه در سلول های B و سلول های T، خطی و ساختاری هستند، اما نسبت دقیق آنها هنوز مشخص نیست [102]. هنگامی که یک ویروس یا یک واکسن وارد بدن ما می شود، سیستم ایمنی انواع مختلفی از آنتی بادی ها را تولید می کند که به اپی توپ های مختلف متصل می شوند. آنتی‌بادی‌ها را می‌توان به کلاس 1، کلاس 2 و کلاس 3 طبقه‌بندی کرد که محل کمی متفاوت از پروتئین S را هدف قرار می‌دهد و سپس SARS-CoV را خنثی می‌کند.

برای مثال، جهشی به نام E484K شکل محلی را که آنتی‌بادی‌های کلاس 2 شناسایی می‌کنند، تغییر می‌دهد و قدرت آن‌ها را کاهش می‌دهد. Omicron دارای جهش E484A در این سایت و تغییرات مشابه در محل های دو کلاس دیگر آنتی بادی است (جدول 1). سی و دو (32) جفت بر ثانیه از پروتئین S Omicron تغییر کرده است، هر تغییر جفت باز باعث شکست هر آنتی بادی مربوطه نمی شود. برخی از تغییرات بی صدا هستند، حتی الکتروشیمیایی، الکترومغناطیسی، فنوتیپی یا تغییر شکل، هیچ اتفاقی نمی افتد و ثابت می ماند. نکته این است که ما بین 200/300 اپی توپ 32 bps تغییر داریم، این تغییرات 32 bps می تواند حدود 5-8 اپی توپ ایجاد کند. برخی از آنها همپوشانی خواهند داشت. اما در تصاویر سه بعدی بزرگ، اپی توپ های زیادی پیدا می شود. علاوه بر این، اگر فردی عفونت قبلی داشته باشد، نه تنها اپی توپ هایی برای پروتئین S خواهد داشت، بلکه آنتی بادی هایی علیه سایر پروتئین های سطحی از جمله غشاء (M)، پوشش (E)، پروتئین های نوکلئوکپسید (N) و ... خواهد داشت. حتی پروتئین های غیر عملکردی اپی توپ های بسیار بیشتری برای آنتی بادی های آنها وجود دارد که سعی کرده اند به آنها متصل شوند. بنابراین، اگر ویروس دارای جهش هایی باشد که نتواند از ایمنی فرار کند، از بخش کوچکی از سیستم ایمنی بدن فرار می کند.

جدول 3 نشان می دهد که کارایی/اثربخشی واکسن برای نوع Omicron کمتر از دلتا در فواصل زمانی پس از دوره های اولیه و واکسیناسیون تقویتی بود. به طور خاص، 14 تا 28 روز پس از دوز تقویت‌کننده، اثربخشی واکسن mRNA بر ضد Omicron از 93 درصد به 74 درصد کاهش می‌یابد، اما واکسن همچنان می‌تواند خطر بستری شدن در بیمارستان و مرگ ناشی از کووید مرتبط با Omicron را کاهش دهد [103, 104,105 ]. در یک مطالعه اخیر، نیلسن و همکاران. [106] داده‌هایی را از منابع سراسری دانمارک گردآوری کرد و اثربخشی واکسن (VE) سری واکسیناسیون اولیه COVID{12}} در برابر عفونت مجدد SARS-CoV{14}}، بستری شدن در بیمارستان COVID{16}} و مرگ و میر این مطالعه نشان داد که واکسن‌ها همچنان در برابر عفونت مجدد SARS-CoV{18}} در طول دوره‌هایی با SARS-CoV{21}} واریته‌های آلفا، دلتا و اومیکرون مؤثر هستند که از 71 درصد، 94 درصد و 60 درصد متغیر است. – به ترتیب ۶۲ درصد و ماندگاری تا ۹ ماه. این نتایج با یک مطالعه قطری مطابقت دارد که نشان داد 55.1 درصد VE در برابر عفونت مجدد با Omicron پس از دو دوز واکسن mRNA COVID{30}} و 77.3 درصد پس از سه دوز [107,108].

علاوه بر این، چندین مطالعه که به بررسی ایمنی هومورال در برابر Omicron پرداخته بودند، نشان دادند که افزایش سطح آنتی بادی های خنثی کننده به دلیل دوز تقویت کننده یا ترکیبی از عفونت های طبیعی به طوری که خنثی سازی آنتی بادی علیه Omicron در این گروه ها کم و بیش معادل خنثی سازی در برابر نوع دلتا است. کسانی که واکسن تقویت کننده دریافت کرده اند [53,109,110,111,112,113]. علاوه بر این، اخیراً نشان داده شده است که BNT162b2 و mRNA{8}} Omicron و انواع قبلی را با افزایش قابل توجهی آنتی بادی های خنثی کننده گسترده متقاطع 9-12 روز پس از دوز دوم خنثی می کنند [114]. سطوح متوسط ​​آنتی بادی های خنثی کننده می تواند از افراد در برابر بیماری های جدی محافظت کند، از این رو محققان همیشه سعی می کنند سطوح آنتی بادی ها را برای تعیین اثربخشی واکسن برون یابی کنند. با این حال، سطوح آنتی بادی در بین بیماران مبتلا به کووید{14} بستری در بیمارستان کاملاً متغیر بود [115]. ما می‌دانیم که اکثریت قریب به اتفاق بیماران می‌توانند با موفقیت با عفونت‌های COVID{16} مبارزه کنند، حتی با سطوح آنتی‌بادی بسیار پایین، و البته، این نکته نشان‌دهنده جنبه‌های دیگر سیستم ایمنی، به‌ویژه ایمنی ناشی از سلول‌های T است. BioNTech و Pfizer ادعا کردند که دو دوز از واکسن همچنان باید در برابر بیماری شدید محافظت کند زیرا اکثر ساختارهای سطحی Omicron S-protein مورد هدف سلول های T که معمولاً پس از واکسیناسیون ظاهر می شوند، تحت تأثیر جهش در Omicron قرار نمی گیرند [116]. ].

یک مطالعه اخیر مبتنی بر بیوانفورماتیک که به بررسی اپی توپ‌های سلول T Omicron می‌پردازد، نشان داد که بیشتر اپی‌توپ‌های سلول T پروتئین S پیش‌بینی‌شده Omicron در این نوع جهش پیدا نکرده‌اند، و نشان می‌دهد که ایمنی سلول T موجود Omicron از واکسیناسیون یا عفونت طبیعی تحت تأثیر قرار نمی‌گیرد [117] . علاوه بر این، چندین مطالعه اخیر نشان داده‌اند که ایمنی سلول‌های T همچنان در برابر نوع Omicron ناشی از واکسیناسیون یا عفونت طبیعی محافظت می‌کند [114,117,118,119,120]. متاآنالیز اخیر داده‌های 148260342 شرکت‌کننده در 13 مطالعه نشان داد که واکسن کووید{13}} به طور موثر عفونت‌های نوع Omicron را کاهش می‌دهد [121]. جالب‌تر از همه، افرادی که واکسینه نشده‌اند در مقایسه با افرادی که عمدتاً واکسینه شده‌اند، پنج برابر هشت برابر بیشتر احتمال دارد که در بیمارستان بستری شوند و پنج برابر بیشتر احتمال دارد به عفونت مجدد با Omicron مبتلا شوند [95,122]، قابل توجه است که قبل از ایمنی موجود، از جمله ایمنی هومورال، سلولی و ذاتی، ناشی از واکسن‌ها یا عفونت‌های قبلی، همچنان به شدت در برابر کووید مرتبط با Omicron دفاع می‌کند{24}}. البته، ما نمی توانیم این را 100 درصد بگوییم، اما به طور قابل توجهی محافظت کننده به نظر می رسد.

6. انواع درمان های مستقل

اگرچه واکسن‌ها نقش بزرگی در جلوگیری از گسترش کووید{0}} و کاهش بستری شدن در بیمارستان و مرگ و میر دارند، بیماران مبتلا به نقص ایمنی و بیماری‌های زمینه‌ای را نمی‌توان تنها با واکسیناسیون محافظت کرد. علاوه بر این، واکسن‌ها درجاتی از فعالیت وابسته به نوع دارند، که نشان‌دهنده چالش‌های جدید در پیشگیری و کنترل Omicron و/یا ظهور کووید مرتبط با نوع جدید است-19 [123]. بنابراین، همراه با واکسن‌ها، شناسایی درمان‌های بالقوه برای هدف قرار دادن پاتوفیزیولوژی که مستقل از ژنتیک SARS-CoV-2 و انواع آن عمل می‌کند، ضروری است. در ادامه، من چندین دارو را فهرست کرده ام که دارای فعالیت ضد ویروسی، آنتی اکسیدانی و ضد سیتوکین هستند.

6.1. رمدسیویر

رمدسیویر یک داروی ضد ویروسی با طیف وسیع است که علیه ویروس‌های مختلف RNA مانند Coronaviridae، Paramyxoviridae و Filoviridae عمل می‌کند [124,125,126,127,128]. این در ابتدا برای مبارزه با عفونت های ابولا و ویروس های مرتبط ساخته شد [124]. رمدسیویر یک داروی طرفدار آنالوگ آدنوزین است که توسط میزبان به متابولیت های فعال GS{8}}، نوکلئوزید تری فسفات (NTP) تبدیل می شود [129]. NTP با آدنوزین تری فسفات (ATP) برای الحاق به رشته RNA نوپای [130] رقابت می کند (شکل 3). به عنوان یک آنالوگ نوکلئوزیدی، تحویل مجدد با عمل کردن به عنوان یک "ساختمان کاذب" که ناکارآمد است، تکثیر ویروس را متوقف می کند و در نتیجه تکثیر/رونویسی را خاتمه می دهد (شکل 3). در یک مطالعه آزمایشگاهی، وانگ و همکاران. [131] نشان داد که تحویل مجدد در برابر عفونت‌های SARS-CoV{15} در سلول‌های اپیتلیال تنفسی انسان بسیار مؤثر است. بر اساس داده‌های موجود از مطالعات آزمایشگاهی [131]، چندین کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده (RCTs) رمدسیویر در بین بزرگسالان مبتلا به کووید{18}} در بیمارستان تکمیل شده است [132,133]. RCTها استاندارد طلایی برای ارزیابی اثربخشی بالقوه درمانی هستند. یک RCT رمدسیویر نشان داد که هم یک دوره 10-روزه و هم یک دوره 5-روزه، زمان بهبودی را در بیماران بستری با کووید در بیمارستان کوتاه می‌کند-19 [133].

RCT دوسوکور دیگر یک دوره 3-روزه رمدسیویر دارای مشخصات ایمنی قابل قبولی بود و منجر به ۸۷ درصد کمتر خطر بستری شدن در بیمارستان یا مرگ نسبت به دارونما در عرض ۷ روز پس از ظهور علائم شد [134]. بر اساس داده های RCT ها، Remdesivir (VeklurR) برای اولین بار توسط FDA ایالات متحده به عنوان اولین داروی ضد ویروسی برای درمان بیماران خفیف تا متوسط ​​COVID{5}} و جمعیت پرخطر تأیید شده است. برای پیشرفت به کووید شدید-19، از جمله بستری شدن در بیمارستان یا مرگ در سن 12 سال یا بیشتر [135]. اما این دارو باید به صورت داخل وریدی تجویز شود، که کاربرد آن را به شدت محدود می کند، به ویژه در مناطقی که ممکن است کلینیک های انفوزیون به آسانی در دسترس نباشند. علاوه بر این، کارآزمایی همبستگی انجام شده توسط سازمان بهداشت جهانی (WHO) چنین سودی را پیدا نکرد [136]. این موارد بر نیاز به جستجوی داروهای ضد ویروسی جدید تأکید دارند.

6.2. مولنوپیرویر

مولنوپیراویر یک داروی ضد ویروسی است که اخیراً در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده با دارونما برای درمان بیماران کووید{1}} اثبات شده است [137]. مولنوپیرویر یک آنالوگ نوکلئوزیدی است که فرکانس جهش RNA ویروسی را توسط RNA پلیمراز وابسته به RNA (RdRp) افزایش می دهد و تکثیر ویروسی مختلف از جمله SARS-CoV{6}} را در مدل های حیوانی و انسان مهار می کند [138,139,140, ​​141,144,142,1, هنگامی که مولنوپیراویر وارد سلول می شود، به شکل فعال خود، -dN4 -دئوکسی سیتیدین تری فسفات (M) تبدیل می شود. M می تواند توسط RdRp ویروسی SARS-CoV{17}}، به عنوان سوبسترا به جای سیتیدین تری فسفات یا یوریدین تری فسفات استفاده شود. RdRp یک آنزیم بسیار مهم برای تکثیر ویروس SARS-CoV{19}} است. RNA حاوی M را می توان به عنوان یک الگو استفاده کرد و سپس به محصولات RNA جهش یافته منجر می شود، که از تکثیر ویروس های جدید دست نخورده پشتیبانی نمی کند (شکل 3) [140]، همانطور که توسط مدل «فاجعه خطا» پیش بینی شده است [138، 144،145] . از آنجایی که مکانیسم اثر مولنوپیراویر مستقل از جهش در پروتئین اسپایک است، انتظار می‌رود که بر علیه Omicron موثر باشد.

در واقع، مولنوپیراویر اثر مشابهی بر روی آلفا، بتا، گاما، دلتا و Omicron در مطالعه آزمایشگاهی سلول‌های VeroE{{0}}GFP داشت، اگرچه هنوز هیچ مطالعه بالینی برای نشان دادن اثربخشی مولنوپیراویر در افراد آلوده وجود ندارد. با Omicron [146]. یک RCT دوسوکور در بزرگسالان غیر بستری با 800 میلی‌گرم داروی خوراکی کووید{5}} روزانه برای یک دوره 5-روزه قبل از موج Omicron (مه 2021 تا نوامبر 2021) انجام شد. در تجزیه و تحلیل 1433 شرکت‌کننده، درصد شرکت‌کنندگانی که در بیمارستان بستری شده بودند یا تا روز 29 فوت کردند، به‌طور معنی‌داری کمتر بود: 6.8 درصد (48 از 709) در گروه مداخله در مقایسه با 9.7 درصد (68 از 699) در گروه دارونما (RR، - 3.1 درصد؛ 95 درصد فاصله اطمینان (CI)، - 5.9 تا - 0.1) [137] (جدول 4). در مطالعه دیگری، مولنوپیراویر خطر بستری شدن در بیمارستان یا مرگ را تا 50 درصد در بیماران بزرگسال غیر بستری کاهش می دهد [147]. بر اساس داده‌ها، مولنوپیراویر توسط FDA برای استفاده اضطراری برای درمان کووید خفیف تا متوسط ​​در بزرگسالان با نتایج مثبت آزمایش مستقیم SARS-CoV-2 که در معرض خطر بالا هستند مجاز شده است. برای پیشرفت به COVID{34} شدید، از جمله بستری شدن در بیمارستان و مرگ.

6.3. Paxlovid™

Paxlovid™ یک محصول ترکیبی حاوی nirmatrelvir [PF{0}}] و ریتوناویر است. nirmatrelvir یک مهارکننده اصلی پروتئاز SARS-CoV (مهارکننده پروتئاز Mpro، 3CLpro یا nsp5)، آنزیمی کلیدی است که ویروس ها برای تکثیر در بدن انسان به آن نیاز دارند [148]. مهار SARS-CoV-2 Mpro باعث می‌شود که ویروس قادر به پردازش پیش‌سازهای پلی‌پروتئینی نباشد، بنابراین از تکثیر ویروس جلوگیری می‌کند (شکل 3). به طور خلاصه هنگامی که ویروس از طریق گیرنده های ACE2 به سلول ها می چسبد، RNA ویروسی خود را در سیتوپلاسم سلول آزاد می کند. ریبوزوم ها در RNA زنجیره های پلی پروتئینی تولید می کنند. زنجیره های طولانی پروتئین توسط آنزیم هایی به نام پروتئازها به پروتئین های ویروسی کوچکتر تقسیم می شوند. پروتئین ویروسی مجموعه ای را تشکیل می دهد که سپس منجر به تکثیر RNA می شود، در نهایت، مونتاژ و انتشار یک ویروس جدید برای تکمیل فرآیند اتفاق می افتد. از آنجایی که nirmatrelvir موجود در Paxlovid™ پروتئاز اصلی، 3CL را مسدود می کند و از تجزیه پلی پروتئین به بخش های کوچکتر جلوگیری می کند.

این در نهایت از تکثیر RNA جلوگیری می کند و تولید بیشتر ویروس را متوقف می کند. ریتوناویر یک مهارکننده CYP3A است که برای افزایش غلظت nirmatrelvir در پلاسما استفاده می شود. دوزهای بالاتر ریتوناویر به عنوان یک مهارکننده پروتئاز HIV استفاده می شد [149]. یک مطالعه آزمایشگاهی اخیر نشان می‌دهد که Mpro جهش‌یافته گونه‌های SARS-CoV-2 نسبت به nirmatrelvir حساس هستند. آنها رایج ترین گونه های Mpro از جمله G15S، T21I، L89F، K9{18}}R، P132H، و L205V را در دودمان های مختلف SARS-CoV{11}} از جمله بتا، لامبدا، و Omicron شناسایی کردند و آزمایش بیوشیمیایی نشان داد که nirmatrelvir دارای قدرت امیدوارکننده ای در برابر همه انواع است، که نشان می دهد که Paxlovid™ ممکن است در برابر نوع Omicron موثر باشد [150]. در یک کارآزمایی فاز II/III دوسوکور، کنترل شده با دارونما که توسط شرکت Pfizer انجام شد. مشخص شد که میزان مرگ و میر با اهمیت آماری بالا کاهش می یابد (0001/0p<) [151,152]. متاآنالیز اخیر داده‌های 18568 بیمار از 41 RCT با مقایسه اثر داروهای ضد ویروسی در بیماران مبتلا به کووید{26} نشان داد که malnupiravir و simeprevir-ritonavir (Paxovid™) به طور قابل‌توجهی خطر بستری شدن در بیمارستان و مرگ را کاهش می‌دهند. Paxlovid™ در کاهش خطر بستری شدن در بیمارستان مؤثرتر از مالنوپیراویر است [153]. این یافته‌ها امیدهای جدیدی را ایجاد می‌کند که Paxlovid™ درمانی امیدوارکننده برای بیماران کووید{29}} است. علاوه بر این، چندین آزمایش بالینی Paxlovid™ در حال حاضر در حال انجام است و به زودی فاش خواهد شد [154, 155,156,157].

بر اساس اثربخشی بالقوه موجود در برابر COVID-19، FDA مجوز استفاده اضطراری را به داروی ضد ویروسی Pfizer، Paxlovid™ در دسامبر 2021 برای درمان خفیف تا متوسط ​​کووید-19 در بزرگسالان و بیماران اطفال داده است. (12 سال به بالا). این دارو به گونه‌ای طراحی شده است که پس از تشخیص زودهنگام، در عرض 5 روز علائمی را که در معرض خطر بالای پیشرفت به COVID{5} شدید هستند، از جمله بستری شدن در بیمارستان یا مرگ، ارائه دهد. مشاهده شده است که Nirmatrelvir در دوز خوراکی تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم روزانه در میمون‌ها و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم روزانه در موش‌ها به مدت 14 روز، بی‌خطر و قابل تحمل است و عوارض جانبی ندارد [158]. Paxlovid™ اولین داروی ضد ویروسی خوراکی در خانه برای کووید{12}} است و به عنوان یک داروی «تغییرگر بازی» در نظر گرفته می‌شود، زیرا نیازی به تزریق داخل وریدی مانند رمدسیویر ندارد.

6.4. فلووکسامین

فلووکسامین یک داروی مورد تایید FDA برای برخی بیماری‌های روان‌پزشکی مانند اختلال افسردگی اساسی، اختلال عاطفی فصلی، اختلال وسواس فکری-اجباری و اختلال استرس پس از سانحه است، اما به نظر می‌رسد که این دارو در کاهش استرس اکسیداتیو و التهاب نیز نقش دارد. و حتی طوفان سیتوکین که حداقل تا حدی در برخی از بستری‌های مرتبط با کووید دخیل است-19. عملکرد اصلی فلووکسامین به عنوان یک مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین (SSRI) شناخته می شود که به طور موثری غلظت سروتونین را در شکاف سیناپسی یا ناحیه افزایش می دهد و باعث افزایش تحریک این گیرنده های سروتونین و در نهایت ایجاد یک الگوی تحریکی در پست می شود. - گیرنده سیناپسی و در نهایت اختلالات فوق را تسکین می دهد [159]. مکانیسم اثر فلووکسامین در کووید-19 هنوز ناشناخته است، اما دارای فعالیت های آنتی اکسیدانی و ضد سیتوکین قوی است که برای بهبود نتایج کووید{8}} مفید است (شکل 4). شواهد تجمعی نشان می‌دهد که ویروس SARS-CoV{11}} باعث ایجاد استرس اکسیداتیو در سلول‌ها می‌شود.

علاوه بر این، بیماران مبتلا به کووید{0}} مبتلا به چاقی، دیابت، بیماری قلبی، پیری و شرایط سرکوبگر سیستم ایمنی، سطوح بالایی از گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) و استرس اکسیداتیو را نشان می‌دهند [160]. آنزیم بازجذب اینوزیتول یک آلفا (IRE1)، یک پروتئین غشای میتوکندری می‌تواند سطوح افزایش یافته ROS را در سلول حس کند و از طریق چندین فرآیند پیچیده، اساساً IRE1 فاکتور هسته‌ای کاپا بتا (NF-kB) را فعال می‌کند که وارد هسته می‌شود. و باعث رونویسی DNA برای ایجاد عوامل التهابی از جمله سیتوکین ها می شود، مانند طوفان سیتوکین [161,162]. استرس اکسیداتیو همراه با طوفان سیتوکین یک مشخصه شناخته شده کووید شدید است-19 [160]. فلووکسامین علاوه بر اینکه یک SSRI است، گیرنده سیگما 1 (SIR) را تحریک می کند، غشای میتوکندری که در واقع با IRE1 ترکیب می شود و اساسا آن را خنک می کند و از انجام بسیاری از فعالیت های خود مانند تحریک NF-kB که باعث کاهش سیتوکین می شود جلوگیری می کند. طوفان [161,163]. سایر مکانیسم‌های پیشنهادی که احتمالاً در پیشگیری از COVID{14} کمک می‌کنند عبارتند از کاهش تجمع پلاکت‌ها، مهار آزادسازی هیستامین از ماست‌سل‌ها و تداخل با قاچاق ویروسی اندولیزوزومی [164,165].

برای داشتن چنین عملکردهای امیدوارکننده‌ای، دانشمندان یک RCT طراحی کردند تا ببینند آیا فلووکسامین می‌تواند نتایج را در COVID{{{{20}}}} بهبود بخشد یا خیر، و نتیجه در نوامبر ۲۰۲۰ منتشر شد [166]. در این RCT (n=152)، مشخص شده است که فلووکسامین از وخامت بالینی در بیماران سرپایی بزرگسالان آلوده به SARS-CoV-2 جلوگیری می‌کند. متعاقبا، نتایج مشابهی در یک مطالعه کوهورت مشاهده ای آینده نگر و غیرتصادفی و متاآنالیز فلووکسامین در بیماران سرپایی (n=113) ​​آلوده به SARS-CoV{10}} [167,168] ​​پیدا شد. از آنجایی که حجم نمونه کوچک بود، این مطالعات به شدت RCTهای دوسوکور بیشتر را با استفاده از حجم نمونه بزرگ تشویق کردند. متعاقباً، حجم نمونه بزرگ (n=1480) RCT دوسوکور نشان داد که درمان فلووکسامین با دوز 100 میلی گرم به مدت 10 روز به طور قابل توجهی بستری شدن یا مرگ در بیمارستان را تا 29 درصد کاهش می دهد (95 درصد فاصله اطمینان (CI 0.54-0.93) خطر ابتلا به بیماران سرپایی در مقایسه با گروه دارونما (جدول 4) [169]. آنها همچنین سه ترکیب فلووکسامین، متفورمین و ایورمکتین را مقایسه کردند. متفورمین و ایورمکتین اثرات مفیدی نشان ندادند. فلووکسامین ممکن است جذاب‌ترین داروی کاندید برای مراحل اولیه کووید باشد{28}. دارای پروفایل های ایمنی، در دسترس بودن گسترده، و بسیار ارزان است که به صورت خوراکی تجویز می شود و همچنین می تواند برای کودکان و نوجوانان استفاده شود [170]. متاآنالیز اخیر 4842 شرکت‌کننده در هشت مطالعه ترکیبی از فلووکسامین با Paxlovid™ یا Malnupiravir نشان داد که این داروهای جدید به طور قابل‌توجهی در کاهش مرگ و میر و میزان بستری شدن در بیماران مبتلا به کووید{33}} مرتبط با Omicron مؤثر بودند [171].

6.5. تمپل

اخیراً، مؤسسه ملی بهداشت (NIH) Tempol را به عنوان یک کاندید درمانی بالقوه برای درمان کووید-19 معرفی کرده است. پاسخ ایمنی بیش از حد التهابی منتسب به طوفان سیتوکین همراه با استرس اکسیداتیو به پاتوژنز COVID کمک می کند که با اختلال عملکرد سلول های اندوتلیال و اندوتلییت مشخص می شود که منجر به ترومبوز می شود که می تواند به ریه ها و سایر اندام های حیاتی آسیب برساند که منجر به قلب می شود. حمله و سکته مغزی و در نهایت ممکن است باعث مرگ شود [160]. ادعا می شود که تمپل دارای فعالیت "سه در یک" مانند ضد التهاب، ضد ویروسی و آنتی اکسیدان است، داشتن چنین فعالیتی امیدهای جدیدی را ایجاد کرد که تمپل درمانی امیدوارکننده برای بیماران کووید-19 باشد. بر اساس فعالیت‌ها، شرکت داروسازی آدامیس درخواستی را ارسال کرده است که به دنبال تعیین سریع از FDA برای Tempol به عنوان یک داروی بالقوه برای مدیریت کووید-19 در خانه است.

تمپل یک نیتراکسید ردوکس است که متابولیسم ROS را ارتقا می دهد و فراهمی زیستی اکسید نیتریک (NO) را بهبود می بخشد [172,173]. با این حال، کاهش فراهمی زیستی NO منجر به اختلال عملکرد سلول های اندوتلیال [174] می شود که به آزادسازی فاکتورهای انعقادی کمک می کند که منجر به ترومبوز می شود [160,175]. تمپل دارای فعالیت تقلیدی سوپراکسید دیسموتاز (SOD) است که تغییر موازات سوپراکسید (O2-) به O2 و H2O2 را کاتالیز می کند. مطالعات پیش بالینی تمپل کاهش بیماری های ناشی از ایسکمی/پرفیوژن مجدد را با فعالیت مهار رادیکال های آزاد آن نشان داده است [176,177,178]. علاوه بر این، مشخص شده است که تمپل با فعال کردن مسیر فاکتور هسته ای اریتروئید 2-مربوط به فاکتور 2 (Nrf2) استرس اکسیداتیو را کاهش می دهد. نشان داده شده است که تمپل سیتوکین های پیش التهابی، حتی طوفان سیتوکین را از طریق غیر فعال کردن مسیر NF-kB کاهش می دهد [179]. مطالعات پیش بالینی تمپل کاهش سیتوکین های التهابی از انواع مختلف سلول را نشان داده است [172,179].

اخیراً، اثرات ضد سیتوکین Tempol بر روی بیماران COVID-19 بررسی شده است. نویسندگان کاهش قابل توجهی در سلول‌های T متعدد و سیتوکین‌های مشتق از APC از سلول‌های COVID{3}} در شرایط آزمایشگاهی یافتند [180]. علاوه بر این، مشخص شده است که Tempol با مهار RdRp و مسدود کردن تکثیر ویروس SARS-CoV{7}} در شرایط آزمایشگاهی، عفونت‌های COVID{5}} را کاهش می‌دهد [181]. گزارش قبلی نشان داد که تمپل به طور مستقیم با خوشه آهن-گوگرد (Fe-S) واکنش نشان می دهد و می تواند خوشه Fe-S را اکسید و جدا کند [182]. خوشه Fe-S موجود در زیر واحد کاتالیزوری RdRp برای تکثیر و انتشار SARS-CoV ضروری است. در گزارش اخیر مایو و همکاران. نشان داد که تمپل و رمدسیویر به طور هم افزایی فعالیت RdRp را مهار کرده و تکثیر SARS-CoV{14}} را مسدود کردند [181].

به طور کلی، اگرچه اکثر مطالعات با استفاده از مدل‌های حیوانی و کشت‌های سلولی پیش بالینی هستند، تصور می‌شود که تمپل می‌تواند تولید سیتوکین‌ها را سرکوب کرده و با آرام کردن التهاب، کاهش استرس اکسیداتیو و جمع شدن پلاکت‌ها از اندام‌ها محافظت کند. چندین RCT برای روشن شدن نقش تمپل در کاهش عفونت SARS-CoV{6} فوری نیاز است. فاز 2/3، تطبیقی، RCT برای بررسی اثرات تمپل در پیشگیری از بستری شدن COVID{9}} در بیماران مبتلا به عفونت SARS-CoV{11} آغاز شد (جدول 4) [184]. اگرچه نتایج این مطالعه به زودی در دسترس خواهد بود و اطلاعات ارزشمندی در مورد میزان سودمندی تمپل برای بیماران مبتلا به کووید{14} ارائه می‌کند، فعالیت‌های قوی ضد ویروسی، ضد سیتوکین و آنتی‌اکسیدانی ممکن است یک استراتژی بالقوه مفید در مراحل اولیه و شدید باشد. عفونت SARS-CoV{17}}.

6.6. ویتامین دی

ویتامین D یک محلول در چربی است که به طور درون زا در بدن ما از طریق قرار گرفتن در معرض نور خورشید سنتز می شود و همچنین می توان آن را با مکمل دریافت کرد. مشخص شده است که سطوح سرمی 30 نانوگرم در میلی لیتر ویتامین D برای تقویت ایمنی ضروری است [185]، در حالی که کمتر از 20 نانوگرم در میلی لیتر کمبود ویتامین D در نظر گرفته می شود و سطوح بین 21 و 29 نانوگرم در میلی لیتر ناکافی در نظر گرفته می شود [186] . به طور کلی، تولید بیماری در یک فرد، از جمله کووید-19، تا حد زیادی به ایمنی میزبان، مانند ایمنی ذاتی و انطباقی بستگی دارد، بنابراین تقویت ایمنی یک استراتژی بسیار مهم برای مبارزه با بیماری است. ویتامین D سیستم ایمنی ذاتی را تقویت می کند که بار ویروسی را کاهش می دهد و فعالیت بیش از حد سیستم ایمنی تطبیقی ​​و طوفان سیتوکین را کاهش می دهد و در نتیجه مرگ و میر ناشی از کووید{9}} را کاهش می دهد [187]. شواهد زیادی وجود دارد که ویتامین D یک عامل درمانی قوی در برابر عفونت‌های SARS-CoV{12}} است (جدول 4) [187,188,189,190]. علاوه بر این، مکمل ترکیبی ویتامین D و L-سیستئین، COVID{19}}، در کاهش خطر استرس اکسیداتیو و طوفان سیتوکین در طول عفونت مؤثرتر است [191]. کمبود منیزیم همچنین با کاهش پاسخ ایمنی و در نتیجه افزایش التهاب مرتبط است [192] و نشان داده شده است که مکمل ویتامین D باعث افزایش ایمنی می شود [193]. علاوه بر این، ویتامین D در ترکیب با مکمل‌های NAC پتانسیل زیادی در کاهش استرس اکسیداتیو و همچنین تقویت ایمنی در برابر عفونت SARS-CoV{24}} دارد [191].

6.7. ویتامین سی

ویتامین C یک ویتامین ضروری محلول در آب است که کمبود آن منجر به استرس اکسیداتیو و التهاب و کاهش ایمنی می شود. گزارش شده است که سطح طبیعی پلاسما 50 میکرومول در لیتر [194]، با هیپوویتامینوز کمتر از ~ 23 میکرومول در لیتر و کمبود آن کمتر از 11 میکرومول در لیتر است [195]. بنابراین، بیمارانی که کمبود ویتامین C دارند، به طور کلی ممکن است در معرض خطر ابتلا به کووید{6}} باشند و بنابراین از مصرف ویتامین C سود ببرند. یک مطالعه مشاهده‌ای روی 21 بیمار مبتلا به کووید{8} که در بخش مراقبت‌های ویژه بستری شده بودند نشان داد. که 11 بیمار زنده مانده دارای سطوح پلاسمایی 29 میکرومول در لیتر ویتامین C بودند در حالی که بیماران غیر زنده دارای 15 میکرومول در لیتر بودند [196]. یک کارآزمایی بالینی اخیر ویتامین C با بهبود اکسیژن رسانی، مزایای بالقوه ای را برای بیماران بدحال مبتلا به کووید نشان داد [197]. مشخص شده است که ویتامین C تولید IFN را افزایش می دهد که پاسخ ضد ویروسی را افزایش می دهد [198,199]. علاوه بر این، ویتامین C با غیرفعال کردن مسیر NF-kB، التهاب، حتی طوفان سیتوکین را کاهش می دهد [200]. همچنین می تواند تشکیل تله خارج سلولی نوتروفیل (NET) را که با آسیب عروقی و لخته شدن خون همراه است کاهش دهد [201]. علاوه بر این، استرس اکسیداتیو را کاهش می دهد و در نتیجه یکپارچگی اندوتلیال و بهبود زخم را بهبود می بخشد، که ممکن است یک استراتژی بالقوه مفید برای عفونت های اولیه و شدید SARS-CoV{22}} باشد [202,203,204].

7. نتیجه گیری

شواهد رو به رشد نشان می‌دهد که سطوح خنثی‌سازی آنتی‌بادی علیه عفونت Omicron در مقایسه با سویه‌های اجدادی SARS-CoV-2 افرادی که واکسن اولیه دریافت کرده‌اند یا کسانی که قبلاً به SARS-CoV آلوده شده‌اند کاهش یافته است. با این حال، سطح آنتی بادی خنثی کننده پس از واکسیناسیون اولیه بیشتر از 55 درصد باقی مانده است و با دوزهای تقویت کننده به بالای 74 درصد بهبود یافته است. برخلاف یافته‌های پاسخ ایمنی هومورال، مجموعه داده‌های متعدد ایمنی سلولی به این نتیجه رسیدند که ۷۰ تا ۸۰ درصد از پاسخ‌های CD4 پلاس و CD8 پلاس برای عفونت Omicron، کسانی که قبلاً آلوده شده بودند و/یا قبلاً واکسینه شده بودند، حفظ شدند. ایمنی سلول T به خوبی حفظ شده به Omicron می تواند به محافظت در برابر بیماری شدید کمک کند و احتمالاً خطر بستری شدن در بیمارستان و حتی مرگ را کاهش دهد. به معنای واقعی، به دلیل ظهور انواع مختلف SARS-CoV{12}}، واکسن به تنهایی نمی‌تواند محافظت ۱۰۰ درصدی در برابر همه‌گیری ایجاد کند. علاوه بر وابستگی به انواع مختلف، افراد دارای نقص ایمنی حتی پس از دوز تقویت کننده، اثربخشی واکسن را به میزان قابل توجهی کاهش داده اند. انتظار می رود مداخلات درمانی با هدف قرار دادن استرس اکسیداتیو، طوفان سیتوکین و تکثیر ویروسی در مدیریت بیماران شدید یا بحرانی COVID{14}} موثر باشد.

مشاهده‌ای، پیش‌بالینی و RCT اخیر نشان می‌دهد که Paxlovid™، Molnupiravir، Fluvoxamine و Tempol فعالیت آنتی‌اکسیدان‌ها، ضد سیتوکین‌ها و ضد ویروسی را در برابر عفونت COVID{2} مرتبط با Omicron حفظ کرده‌اند. نکته مهم این است که اقدامات احتیاطی موجود در بهداشت عمومی مانند پوشیدن ماسک، پرهیز از فضاهای بسته، حفظ فاصله فیزیکی و بهداشت دست که در برابر انواع قبلی موثر است باید در برابر نوع Omicron موثر باشد. علاوه بر این موارد، توصیه می کنیم حداقل 8 ساعت بخوابید، اجتناب از استرس و خستگی، ورزش بدنی کافی، قرار گرفتن در معرض نور خورشید و همچنین مصرف ریزمغذی ها از جمله ویتامین ها (ویتامین D و ویتامین C) و مواد معدنی (منیزیم، روی، سلنیوم) که ایمنی کلی را تقویت کرده و در پیشگیری از عفونت Omicron مفید خواهد بود. در مجموع، بینش‌های حاضر به شکاف‌های پژوهشی بالقوه اشاره می‌کنند و به توسعه نسل جدید واکسن‌ها و داروهای ضد ویروسی کووید{5}} برای مبارزه با Omicron، زیرشاخه‌های آن، یا انواع جدید SARS-CoV کمک می‌کند-2 .

بیانیه مشارکت نویسنده

MS Alam نویسنده تنها مقاله است.

بیانیه تامین مالی

این تحقیق هیچ کمک مالی خاصی از سازمان های تأمین مالی در بخش های عمومی، تجاری یا غیر انتفاعی دریافت نکرد.

بیانیه در دسترس بودن داده ها

داده های موجود در مقاله/پشتیبانی مطالب / ارجاع شده در مقاله

بیانیه اعلام علاقه

نویسندگان هیچ تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

منابع

[1] ام اس علم، ام. وتر آنی. Res. 7 (2) (2020) 198.

[2] M. Casale، COVID-19: آیا این بحران می‌تواند برای سلامت جهانی دگرگون‌کننده باشد؟ انتشارات جهانی Health 15 (11) (2020) 1740-1752.

[3] داشبورد WHO coronavirus (COVID-19). https://covid19.who.int/، 2022. (دسترسی در 14 مارس 2022). دسترسی پیدا کرد.

[4] واکسن‌های OWi Data، Coronavirus (COVID-19)، 2023، https://ourworldindata.org/covid-vaccinations. (دسترسی در 1 ژانویه 2023). دسترسی پیدا کرد.

[5] R. Viana, S. Moyo, DG Amoako, H. Tegally, C. Scheepers, RJ Lessells, J. Giandhari, N. Wolter, J. Everatt, A. Rambaut, Rapid Epidemic Expansion of SARS-CoV{ {2}} نوع Omicron در آفریقای جنوبی، medRxiv، 2021.

[6] A. Fontanet، B. Autran، B. Lina، MP Kieny، SSA Karim، D. Sridhar، انواع SARS-CoV-2 و پایان دادن به همه‌گیری COVID-19، Lancet 397 (10278) (2021) 952-954.

[7] L. Wang، G. Cheng، تجزیه و تحلیل توالی گونه SARS-CoV-2 Omicron در آفریقای جنوبی، J. Med. ویرول. 94 (4) (2022) 1728-1733.

[8] D. Yamasoba، I. Kimura، H. Nasser، Y. Morioka، N. Nao، J. Ito، K. Uriu، M. Tsuda، J. Zahradnik، K. Shirakawa، ویژگی های ویروسی SARS-CoV -2 Omicron BA. 2 اسپایک، سلول، 2022.

[9] E. Mahase، Covid-19: ما در مورد زیرشاخه های omicron چه می دانیم؟ BMJ (2022) 376.

[10] E. Update، SARS-CoV-2 Omicron Sub-lineages BA. 4 و BA. 5، 2022 [(دسترسی در 1 ژوئن.

[11] M. Letko، A. Marzi، V. Munster، ارزیابی عملکردی ورود سلول و استفاده از گیرنده برای SARS-CoV-2 و سایر بتاکروناویروس‌های نسل B، Nature Microbiology 5 (4) (2020) 562-569 .

[12] J. Shang، Y. Wan، C. Luo، G. Ye، Q. Geng، A. Auerbach، F. Li، مکانیسم‌های ورود سلولی SARS-CoV-2، Proc. Natl. آکادمی علمی USA 117 (21) (2020) 11727–11734.

[13] T. Tang، M. Bidon، JA Jaimes، GR Whittaker، S. Daniel، مکانیسم همجوشی غشایی Coronavirus یک هدف بالقوه برای توسعه ضد ویروسی، Antivir ارائه می دهد. Res. 178 (2020)، 104792.

[14] M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Schroeder, N. Krüger, T. Herrler, S. Erichsen, TS Schiergens, G. Herrler, N.-H. ورود سلولی Wu، A. Nitsche، SARS-CoV-2 به ACE2 و TMPRSS2 بستگی دارد و توسط یک مهارکننده پروتئاز اثبات شده بالینی مسدود می‌شود، Cell 181 (2) (2020) 271-280. e8.

[15] L. Wu, L. Zhou, M. Mo, T. Liu, C. Wu, C. Gong, K. Lu, L. Gong, W. Zhu, Z. Xu, SARS-CoV{{2} } Omicron RBD میل اتصال ضعیف تری نسبت به نوع غالب دلتا به ACE2 انسانی، انتقال سیگنال نشان می دهد. هدف قرار گرفته است. 7 (1) (2022) 1-3.

[16] Z. Tan, Z. Chen, A. Yu, X. Li, Y. Feng, X. Zhao, W. Xu, X. Su, دو مورد اول وارداتی SARS-CoV-2 omicron نوع - شهرداری تیانجین، چین، 13 دسامبر 2021، هفته نامه CDC چین 3 (2021) 1-2.

[17] L. Chen، W. Liu، Q. Zhang، K. Xu، G. Ye، W. Wu، Z. Sun، F. Liu، K. Wu، B. Zhong، رویکرد mNGS مبتنی بر RNA یک رمان را شناسایی می کند. ویروس کرونا انسانی از دو مورد ذات الریه فردی در شیوع 2019 ووهان، Emerg. میکروب. آلوده کردن 9 (1) (2020) 313-319.

[18] Y. Liu, J. Liu, BA Johnson, H. Xia, Z. Ku, C. Schindewolf, SG Widen, Z. An, SC Weaver, VD Menachery, Delta Spike P681R Mutation Enhances SARS-CoV{3 }} تناسب اندام در نسخه آلفا، 2021. BioRxiv.

[19] O. Omotuyi، O. Olubiyi، O. Nash، E. Afolabi، B. Oyinloye، S. Fatumo، M. Femi-Oyewo، S. Bogoro، SARS-CoV{3}} اتصال گیرنده گلیکوپروتئین اسپایک Omicron دامنه توانایی فوق باندر را با ACE2 نشان می دهد، اما نه آنتی بادی مونوکلونال نقاهت، Comput. Biol. پزشکی 142 (2022)، 105226.

[20] R. Khandia, S. Singhal, T. Alqahtani, MA Kamal, A. Nahed, F. Nainu, PA Desingu, K. Dhama, Emergence of SARS-CoV-2 Omicron (B. 1.1. 529 ) نوع، ویژگی‌های برجسته، نگرانی‌های بالای سلامت جهانی و استراتژی‌هایی برای مقابله با آن در بحبوحه همه‌گیری COVID{6}}، Environ. Res. 209 (2022)، 112816.

[21] Y. Cao، J. Wang، F. Jian، T. Xiao، W. Song، A. Yisimayi، W. Huang، Q. Li، P. Wang، R. An، Omicron از اکثریت سارس های موجود فرار می کند. -CoV{2}} آنتی بادی های خنثی کننده، Nature 602 (7898) (2022) 657-663.

[22] B. Meng, I. Ferreira, A. Abdullahi, SA Kemp, N. Goonawardane, G. Papa, S. Fatihi, O. Charles, D. Collier, J. Choi, SARS-CoV-2 فرار ایمنی با واسطه Omicron Spike، عفونت و ترکیب سلولی، 2021. BioRxiv.

[23] RM Abarca، از دست دادن متغیر قدرت آنتی بادی در برابر SARS-CoV-2 B. 1.1. 52 9 (Omicron)، nuevos sist، comun، OR Inf. 529 (2021) 2013–2015.

[24] E. Cameron، JE Bowen، LE Rosen، C. Saliba، SK Zepeda، K. Culap، D. Pinto، LA VanBlargan، A. De Marco، J. di Iulio، آنتی بادی های خنثی کننده گسترده بر SARS-CoV غلبه می کنند{{{ 2}} Omicron antigenic shift، Nature 602 (7898) (2022) 664-670.

[25] S. Cele، L. Jackson، D. Khoury، K. Khan، T. Moyo-Gwete، H. Tegally، J. San، D. Cromer، C. Scheepers، D. Amoako، SA Ngs، A. فون گوتبرگ، جی.ان. 2022) 654-656.

[26] L. Liu، S. Iketani، Y. Guo، JF-W. Chan، M. Wang، L. Liu، Y. Luo، H. Chu، Y. Huang، MS Nair، فرار از آنتی بادی قابل توجه توسط نوع Omicron SARS-CoV-2، Nature 602 (7898) (2022) ) 676-681.

[27] B. Meng, A. Abdullahi, IA Ferreira, N. Goonawardane, A. Saito, I. Kimura, D. Yamasoba, PP Gerber, S. Fatihi, S. Rathore, Altered TMPRSS2 usage by SARSCoV{{2} } Omicron بر عفونت زایی و ذوب زایی تأثیر می گذارد، Nature 603 (7902) (2022) 706-714.

[28] SM-C. Gobeil, R. Henderson, V. Stalls, K. Janowska, X. Huang, A. May, M. Speakman, E. Beaudoin, K. Manne, D. Li, Structural Diversity of the SARS-CoV-2 Omicron Spike، سلول مولکولی، 2022.

[29] D. Mannar، JW Saville، X. Zhu، SS Srivastava، AM Berezuk، KS Tuttle، AC Marquez، I. Sekirov، S. Subramaniam، SARS-CoV{2}} نوع Omicron: فرار از آنتی بادی و سرمازدگی ساختار EM مجتمع پروتئین اسپایک-ACE2، Science 375 (6582) (2022) 760-764.

[30] M. McCallum, N. Czudnochowski, LE Rosen, SK Zepeda, JE Bowen, AC Walls, K. Hauser, A. Joshi, C. Stewart, JR Dillen, Structural based of SARS-CoV-2 Omicron فرار ایمنی و درگیری گیرنده، Science 375 (6583) (2022) 864–868.

For more information:1950477648nn@gmail.com