دیدگاه هایی در مورد پاتوژنز بیماری های عصبی: تمرکز بر اختلال عملکرد میتوکندری و استرس اکسیداتیو قسمت 1

چکیده: با افزایش سن جمعیت، بروز بیماری های عصبی افزایش می یابد. با توجه به تحقیقات فشرده، گام‌های مهمی در روشن‌سازی آبشارهای پاتوژنتیک انجام شده است و به طور قابل‌توجهی اختلال عملکرد میتوکندری و استرس اکسیداتیو را دخیل می‌سازد.

با بهبود مستمر پزشکی مدرن و استانداردهای زندگی، میانگین امید به زندگی انسان‌ها طولانی‌تر و طولانی‌تر می‌شود، که همچنین به این معنی است که پیری جمعیت بیشتر و بیشتر می‌شود. اگرچه سالمندان باید با مشکلات سلامتی و زندگی زیادی روبرو شوند، اما از دست دادن حافظه لزوما یکی از این مشکلات نیست.

در واقع، افراد مسن زیادی وجود دارند که حافظه عالی دارند. آنها نه تنها می توانند زندگی روزمره خود را حفظ کنند، بلکه می توانند از تجربیات زندگی خود برای حل مشکلات استفاده کنند. در مورد کاهش حافظه، بسیاری از مردم فکر می کنند که این به دلیل سن است، اما در واقع این فقط یک تصور اشتباه است.

مطالعات نشان می دهد که هیچ ارتباط مستقیمی با از دست دادن و پیری جمعیت ندارد. چه پیر و چه جوان، مغز ما توانایی ترمیم خود را دارد، تا زمانی که به طور منظم تمرین کنیم، می توانیم حافظه خود را بهبود ببخشیم. کاهش حافظه سالمندان بیشتر به این دلیل است که مغز آنها به طور کامل ورزش نمی کند و منجر به تحلیل رفتن مغز می شود.

ما می توانیم برای تقویت حافظه خود اقداماتی انجام دهیم، مانند ورزش کردن مغز از طریق فعالیت های مختلف مانند خواندن، نوشتن، نقاشی، مسافرت و معاشرت. علاوه بر این، می توانیم به رژیم غذایی و عادات سبک زندگی مانند حفظ کیفیت خواب خوب، رژیم غذایی متعادل و پرهیز از رفتارهای ناسالم مانند سیگار کشیدن یا نوشیدن نیز توجه کنیم.

بنابراین نباید بر کاهش حافظه به دلیل بالا رفتن سن جمعیت تاکید کرد، بلکه باید در ورزش و حفظ مغز فعالیت بیشتری داشت. با بهبود حافظه خود می توانیم از سلامت و زندگی آزاد خود محافظت کنیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد، زیرا سیستانچ یک ماده دارویی سنتی چینی با اثرات منحصر به فرد بسیاری است که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثر سیستانچ از ترکیبات فعال مختلفی که شامل تانیک اسید، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره است، ناشی می شود. این مواد می توانند به طرق مختلف سلامت مغز را تقویت کنند.

روی 10 روش برای بهبود حافظه کلیک کنید

با این حال، درمان موجود در بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون، و اسکلروز جانبی آمیوتروفیک عمدتاً علامتی است، مزایای جزئی و حداکثر، کاهش سرعت پیشرفت بیماری را به همراه دارد.

اگرچه در شرایط پیش بالینی، داروهایی که اختلال عملکرد میتوکندری و استرس اکسیداتیو را هدف قرار می‌دهند، نتایج دلگرم‌کننده‌ای داشتند، آزمایش‌های بالینی شکست خوردند یا نتایج غیرقطعی داشتند. این احتمال وجود دارد که در زمان تشخیص بالینی، آبشارهای پاتوژنتیک کامل شده باشند و تعداد قابل توجهی از نورون‌ها قبلاً تحلیل رفته‌اند، که توقف یا معکوس کردن فرآیند را برای مولکول‌های هدفمند میتوکندری یا آنتی‌اکسیدانی غیرممکن می‌سازد.

تا زمانی که تحقیقات بیشتر مولکول‌های کارآمدتر، سبک زندگی سالم، با مقدار زیادی آنتی‌اکسیدان‌های غذایی و اجتناب از اکسیدان‌های بیرونی را فراهم کند، ممکن است شروع تخریب عصبی را به تعویق بیندازد، در حالی که موارد خانوادگی ممکن است از آزمایش‌های ژنتیکی و درمان تهاجمی که در مرحله پیش بالینی شروع شده است سود ببرند.

کلمات کلیدی: اختلال عملکرد میتوکندری. استرس اکسیداتیو؛ آنتی اکسیدان ها؛ بیماری آلزایمر؛ بیماری پارکینسون؛ اسکلروز جانبی آمیوتروفیک

1. مقدمه

سالمندی مجموعه ای از نقایص فیزیولوژیک و درجه متغیری از اختلالات شناختی را به همراه دارد و همچنین یک عامل خطر اصلی برای بیماری های تخریب کننده عصبی مانند بیماری آلزایمر (AD)، بیماری پارکینسون (PD) یا اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) است [1].

از حجم عظیمی از تحقیقات با هدف کشف مکانیسم‌های پیری و تخریب عصبی، چندین تکه از این پازل پدیدار شد، اما ما هنوز راه درازی برای درک کامل تصویر داریم. با این حال، به نظر می رسد که آسیب اکسیداتیو ناشی از رادیکال های آزاد و اختلال عملکرد میتوکندری نقش عمده ای در هر دو فرآیند بازی می کند.

2. پیری طبیعی

پیری مغز در سطوح مولکولی، سلولی و بافتی رخ می دهد [2]. سطح فعالیت متابولیک عصبی، تغییرات ظریف در ساختار عصبی در چندین مدار عصبی، و همچنین آتروفی سیناپسی، ناهنجاری‌های اسکلت سلولی، تجمع رنگدانه‌های فلورسنت و آستروسیت‌ها و میکروگلیا را کاهش می‌دهد [3،4].

تحقیقات نشان می دهد که هیپوتالاموس شروع کننده و کنترل کننده کاهش تدریجی متابولیسم انرژی در کل بدن است [5،6]. هیپوتالاموس از طریق ترشح هورمون‌های عصبی، ارتباطات با سیستم غدد درون ریز و پیش‌بینی هسته اورکسینرژیک به سیستم فعال‌کننده شبکه [5]، سطوح استرس، متابولیسم، خواب را تنظیم می‌کند و بر کیفیت زندگی درک شده و برقراری روابط اجتماعی تأثیر می‌گذارد. 7-9].

انحطاط هسته سوپراکیاسماتیک علاوه بر این ممکن است به اختلالات ریتم شبانه روزی و اختلال در خواب کمک کند [10-12]. محدود کردن خواب ممکن است باعث تجمع مواد زائد سمی عصبی شود و نوروژنز را در مغز پیری محدود کند و چرخه معیوبی را ایجاد کند که فرآیند تخریب عصبی را تقویت می کند [13].

عوامل دیگری در کاهش متابولیسم سلول های مغز نقش دارند. متابولیسم مغزی عمدتاً به عرضه ثابت گلوکز و اکسیژن از طریق جریان خون و تا حدی محدود به لاکتات وابسته است [14].

جذب عصبی گلوکز توسط ناقل گلوکز (GLUTs) انجام می شود، پس از آن توسط هگزوکیناز به گلوکز{0}فسفات (G6P) تبدیل می شود. به این ترتیب، در دسترس بودن ATP، بسته به تامین اکسیژن و فسفوریلاسیون اکسیداتیو میتوکندری (OXPHOS)، با جذب گلوکز تداخل می کند [5،15]. OXPHOS مقادیر قابل توجهی بالاتری از ATP در مقایسه با گلیکولیز تولید می کند [16،17].

در پیری، کاهش متابولیسم می تواند ناشی از اختلال عملکرد میتوکندری و کاهش سنتز ATP و همچنین تغییرات عروقی باشد که منجر به تامین اکسیژن محدود می شود.

مصرف بالای انرژی سلولی در سیستم عصبی، که برای انتقال سیناپسی (حدود 80 درصد انرژی مصرفی مغز) استفاده می شود [18،19]، سیناپتوژنز، و هرس سیناپسی [18،20] با نرخ بالایی از تولید اکسیژن فعال مرتبط است. گونه ها عمدتاً توسط الکترون های نشت شده از زنجیره انتقال الکترون میتوکندری (ETC).

تولید بیش از حد رادیکال های آزاد توسط دفاع آنتی اکسیدانی خنثی نمی شود و منجر به استرس اکسیداتیو می شود که از دهه 1950 در پیری نقش دارد، زمانی که هارمن پیشنهاد کرد که آسیب ناشی از رادیکال های آزاد به مولکول های زیستی مانند پروتئین ها، لیپیدها و DNA باعث کاهش بیوشیمیایی و بیوشیمیایی آنها می شود. عملکرد فیزیولوژیکی در پیری [21].

در واقع، تحقیقات ترکیب تغییر یافته فسفولیپیدها را در مغز انسان‌های مسن و حیوانات همراه با افزایش تولید مالون دی‌آلدئید (نشانگر پراکسیداسیون لیپیدی) نشان داده‌اند که رسوبات مرتبط با لیپوفوسین داخل عصبی [22] و باقی مانده‌های کربونیل بالا (یک نشانگر اکسیداسیون) را تشکیل می‌دهد. 23].

علاوه بر این، پیری سیستم‌های دفاعی آنتی‌اکسیدانی مانند سیستم گلوتاتیون آستروسیتی [24] را کاهش می‌دهد که استرس اکسیداتیو را بیشتر تقویت می‌کند [2]. میتوکندری‌ها تحت یک سری تغییرات مرتبط با سن مانند تکه تکه شدن یا بزرگ شدن [25]، افزایش DNA میتوکندری (mtDNA) قرار می‌گیرند. ) آسیب اکسیداتیو [26]، اختلال در عملکرد زنجیره تنفسی [27] و هموستاز کلسیم [28] را نشان می دهد.

این تغییرات با کاهش سطح NAD+ داخل سلولی همراه است که عملکرد آنزیم‌های وابسته به NA مانند سیرتوئین‌ها (SIRT) و هیستون داستیلازها را مختل می‌کند [29،30]. سیرتوئین ها آنزیم های حفاظت شده بسیار تکاملی هستند که در تنظیم طول عمر و پیری موجودات مختلف از مخمر گرفته تا پستانداران نقش دارند [31].

در پستانداران، SIRT 3، 4 و 5 در میتوکندری، SIRT 2 در سیتوزول، و SIRT 1، 6 و 7 در هسته قرار دارند [32]. تحقیقات نشان داده است که SIRT 1، عمدتاً در هیپوتالاموس، یک بازیگر کلیدی در کنترل پیری و طول عمر موجودات پستانداران است [33،34].

کوتاه شدن تلومرها، که باعث افزایش ثبات کروموزومی در طول تکثیر سلولی می شود [35]، در ابتدا به عنوان تأثیر مهمی در مغز نادیده گرفته شد، زیرا نورون ها اساساً سلول های پس میتوزی هستند که دیگر تکثیر نمی شوند.

با این حال، این دیدگاه با نشان دادن فعالیت چرخه سلولی در 10-20٪ از نورون ها در قشر مغزهای سالخورده سالم و در سال AD [36،37]، و همچنین با حضور سلول های بنیادی عصبی در مناطق زیر بطنی و زیر دانه ای، به چالش کشیده شده است. شبکه های مشیمیه و مننژها [38]. علاوه بر این، سلول‌های گلیال (به ویژه میکروگلیا) به طور فعال تکثیر می‌شوند و تلومرها پس از هر تکثیر سلولی به تدریج کوتاه می‌شوند [39].

پیری همچنین باعث ایجاد یک فنوتیپ التهابی می شود که طی آن، در پاسخ به جهش و آسیب DNA، فاکتور هسته ای-κB (NF-kB) رونویسی فاکتور تومورنکروزیس- (TNF-) و اینترلوکین های التهابی مختلف (IL{4}}، IL) را آغاز می کند. -6، IL-8) [40].

ROS نقش مهمی در این فرآیند دارد، زیرا آنها IκB را فسفریله و تجزیه می کنند، که به NF-kB متصل و غیرفعال می شود [41]. مقادیر کم ROS آبشارهای سیگنال دهی طرفدار بقا را آغاز می کند، NF-kB فعال شده، کینازهای N ترمینال c-Jun (JNKs) و آپوپتوز را سرکوب می کند و ژن های آنتی اکسیدانی و ضد آپوپتوز مانند سوپراکسیدیسموتاز منگنز (MnSOD) را تنظیم می کند [42].

با این حال، غلظت بالای ROS NF-kB را از طریق پروتئین کینازها فعال می کند و مسیرهای سیگنال دهی استرس سلولی را آغاز می کند. نورون های آسیب دیده تعادل تیونی را در فضای بینابینی تغییر می دهند و منجر به آزادسازی سیتوکین می شوند و در نتیجه میکروگلیا را فعال می کنند [43،44].

اگرچه TNF- نقش مهمی در یادگیری و انعطاف پذیری سیناپسی دارد [45]، فعال شدن بیش از حد میکروگلیال باعث انحطاط سیناپس ها و اختلالات عملکردی می شود که مشخصه پیری و تخریب عصبی است [46].

علاوه بر این، پاسخ‌های التهابی فاکتورهای رونویسی دیگری مانند مبدل سیگنال و فعال‌کننده رونویسی (STAT{0}}) و گیرنده گاما فعال‌شده توسط تکثیرکننده پراکسی زوم (PPAR) را القا می‌کنند، که دومی نقش مهمی در بیوژنز میتوکندری ایفا می‌کند [47] .

به این ترتیب، فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری (SASP)، به‌ویژه در آستروسیت‌ها، می‌تواند باعث ایجاد چندین بیماری عصبی مرتبط با افزایش سن شود [48].

3. میتوکندری در مغز

فعالیت متابولیک بالای مغز عمدتاً به فسفوریلاسیون اکسیداتیو برای تولید ATP وابسته است. با این حال، میتوکندری ها عملکردهای مهم دیگری را نیز در مغز انجام می دهند.

سیگنال دهی ثابت منجر به تغییرات مداوم در غلظت کلسیم سیتوزولی می شود و میتوکندری ها در همکاری با شبکه آندوپلاسمی نقش مهمی در تنظیم انتقال عصبی با بافر کردن کلسیم در پایانه های پیش سیناپسی و تنظیم سطوح کلسیم سوماتو دندریتیک دارند [49،50]. علاوه بر این، میتوکندری چرخه سلولی را تنظیم می کند و مرگ سلولی را کنترل می کند [51].

برای انجام این عملکردهای متنوع، حفظ تناسب میتوکندری بسیار مهم است، که نیازمند مکانیسم‌های کنترل کیفیت کارآمد است [52] که از طریق بیوژنز و شکافت میتوکندری به دست می‌آید (تفکیک یک اندامک منفرد به دو یا چند اندامک دختر، ضروری برای پر کردن سلول‌های در حال تقسیم یا رشد با تعداد کافی میتوکندری)، همجوشی (فرآیندی که از طریق آن اجزای اساسی میتوکندری ها مشترک است) و میتوکندری (حذف میتوکندری های آسیب دیده قبل از اینکه منجر به آپوپتوز کل سلول شوند) [53،54].

علاوه بر این، میتوکندری ها باید آکسون های امتدادی باشند تا انرژی را در سراسر آکسون تامین کنند [2].

3.1. زنجیره تنفسی میتوکندری و تولید ROS

یک میتوکندری دارای یک غشای میتوکندری خارجی اسفنجی (OMM) است که امکان حرکت آزادانه یون‌های کوچک و مولکول‌های بدون بار و یک غشای میتوکندری داخلی غیرقابل نفوذ (IMM) دارد که ماتریکس میتوکندری را می‌پوشاند.

بین IMM و OMM فضای بین غشایی قرار دارد [55]. زنجیره انتقال الکترون میتوکندری (ETC) متشکل از چندین مجتمع پروتئینی واقع در IMM است که از الکترون های حذف شده توسط نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید کاهش یافته (NADH) و فلاوینادنین دی نوکلئوتید (FADH2) از چرخه کربس برای پمپ کردن پروتون ها از ماتریکس به فضای بین غشایی استفاده می کند. ایجاد یک گرادیان بالقوه در سراسر IMM، که در مرحله نهایی OXPHOS برای سنتز ATP استفاده خواهد شد [56].

به منظور عملکرد صحیح، این کمپلکس ها باید توسط IMM تا شده (کریستای میتوکندری) در ساختارهایی با پیکربندی خاص مونتاژ شوند [57]. حتی در شرایط عادی، 1-2٪ از کل اکسیژن مصرفی نشت می کند و ROS تولید می کند [58].

حداقل هشت سایت میتوکندری قادر به تولید ROS هستند که کمپلکس‌های I، II و III کمک‌کننده‌های اصلی هستند. تولید ROS، که منجر به دژنراسیون نورون ها می شود [60،61].

3.2. میتوکندری و هموستاز کلسیم سلولی

کلسیم در بسیاری از عملکردهای عصبی، مانند تمایز، انتشار وزیکول و انتقال سیناپسی، یا مرگ و بقای سلولی نقش دارد [62،63]. نوسانات گذرا در Ca{2}} سیتوزولی به عنوان پیام رسان دوم عمل می کنند.

سطوح کلسیم{0}} سیتوزولی آزاد در نانومولارنج‌ها هستند، در حالی که سطوح خارج سلولی میلی‌مولار هستند. هجوم کلسیم از طریق کانال‌های کلسیمی با لیگاندور یا دریچه ولتاژ (VGCCs) اتفاق می‌افتد، اما Ca{2}} همچنین می‌تواند از ذخایر کلسیم داخل سلولی آزاد شود، که در میان آنها شبکه آندوپلاسمی (ER) نقش محوری دارد [64]. اتصال آگونیست به گیرنده های اینوزیتول 1،4،{7} تری فسفات (IP3) یا گیرنده های رایانودین (RyRs) باعث آزاد شدن Ca{9}} از ER می شود [65].

با این حال، برای اینکه افزایش کلسیم سیتوزولی کوتاه باشد، کلسیم باید به سرعت از طریق جریان کلسیم، اتصال به پروتئین‌های بافر کلسیم [66] یا جذب به ER یا میتوکندری به سرعت پاک شود [62] .

جریان Ca{0}} توسط غشای پلاسمایی Ca2+-ATPase حاصل می‌شود، که در حین هیدرولیز ATP، کلسیم را در برابر گرادیان غلظت پمپ می‌کند و مبدل Na+/Ca2+ (NCX) ) که به گرادیان سدیم برای اکسترود کلسیم متکی است{5}} [67].

جذب ER Ca{0}} توسط شبکه سارکو آندوپلاسمی وابسته به ATP Ca{3}}ATPase (SERCA) [68] انجام می‌شود، در حالی که جذب Ca{5}} میتوکندری توسط آنیون انتخابی وابسته به ولتاژ واسطه می‌شود. پروتئین‌های کانالی (VDCA) که واسطه انتقال Ca{8}} به فضای بین غشایی هستند، از جایی که تک‌پورتر کلسیم میتوکندری (MCU) واقع در IMM، کلسیم را بیشتر به ماتریکس میتوکندری منتقل می‌کند.

افزایش کلسیم میتوکندری باعث فعال شدن ETC دهیدروژنازها و تولید ATP می شود [69]. با این حال، اضافه بار کلسیم می تواند پتانسیل غشای میتوکندری را تغییر دهد، منافذ انتقال نفوذپذیری میتوکندری (MPTP) را باز کند و منجر به آزادسازی سیتوکروم c شود [70].

به این ترتیب، غلظت کلسیم میتوکندریایی{0}} باید به دقت تنظیم شود.

یک مبدل Na+/Ca{1}} میتوکندری که در IMM قرار دارد و NCLX نامیده می‌شود، زیرا می‌تواند Li+ را با Ca{3}} مبادله کند، با استفاده از گرادیان الکتروشیمیایی، Ca{4}} را از ماتریس میتوکندری خارج می‌کند. از Na+[71]، در حالی که از فضای بین غشایی Ca{7}} توسط مبدل Na+/Ca2+ 3 و VDACs [72] اکسترود می‌شود. شکل 1 مکانیسم های دخیل در هموستاز کلسیم سلولی را نشان می دهد.

شکل 1. هموستاز کلسیم داخل سلولی. هجوم کلسیم سلولی توسط کانال‌های کلسیمی با ولتاژ (VGCC)، کانال‌های کلسیم دردار با لیگاند (LGCC) و در شرایط استثنایی، با عملکرد معکوس مبدل سدیم/کلسیم (NCX) انجام می‌شود.

علاوه بر این، Ca{0}} می‌تواند از ER به دنبال اتصال اینوزیتول-1،5-تری فسفات (IP3) به گیرنده‌های خاص (IP3R) یا گیرنده‌های رایانودین (RyR) از ER آزاد شود.

IP3 با اتصال لیگاندها به گیرنده‌های پلاسمالمی Gprotein جفت شده، که فسفولیپاز C را فعال می‌کند تا فسفاتیدیل‌نوزیتول 4،{3}}بی‌فسفات را جدا کند، تولید می‌شود، و در نتیجه پیام‌رسان دوم IP3 ایجاد می‌شود.

کلسیم سیتوزولی اضافی از طریق جریان از طریق NCX و غشای پلاسماییCa{0}} ATPase (PMCA) خارج می شود و توسط شبکه سارکوآندوپلاسمی Ca2+-ATPase (SERCA) به ER جذب می شود.

کلسیم بافر سیتوزولی میتوکندری از طریق تک‌پورتر کلسیم میتوکندری (MCU) و کلسیم اضافی{0}} را از طریق مبدل Na+/Ca2+ (NCLX) خارج می‌کند. علاوه بر این، پروتئین‌های متصل شونده کلسیم سیتوزولی (CBP) به عنوان مبدل سیگنال عمل می‌کنند.

در کنترل غلظت‌های کلسیم داخل سلولی، میتوکندری‌ها از طریق غشاهای ER مرتبط با میتوکندری (MAMs) [73]، ریزدامنه‌هایی که OMM تنها 100-10 نانومتر از ER فاصله دارد، با ER تعامل دارند [74،75].

این نواحی گیرنده‌های 1،4،{2}تری فسفات (IP3Rs) [76] اینینوزیتول غنی شده‌اند [76] که کمپلکس‌های عملکردی را با VDACها از طریق یک چپرون به نام Grp75 (پروتئین تنظیم‌شده با گلوکز 75) تشکیل می‌دهند که به خانواده پروتئین شوک گرمایی 70 تعلق دارد [77]. ].

مجتمع‌های IP3R-Grp{2}}VDAC انتقال کلسیم را از ER به میتوکندری تنظیم می‌کنند [74]. انتساب ER به میتوکندری توسط پروتئین دسته بندی خوشه ای اسیدی فسفوفورین 2 (PACS2) کنترل می شود [78]. کاهش مکان های تماس بین ER و میتوکندری ناشی از حذف PACS2 منجر به تکه تکه شدن میتوکندری و آپوپتوز می شود [79].

PACS2 از نظر عملکردی با فسفاتیدیل سرین سنتاز (PSS1) مرتبط است، آنزیمی که در MAMها قرار دارد و واسطه انتقال لیپیدها بین ER و میتوکندری است [80]. PACS2 و PSS1 در موش‌های تراریخته AD و همچنین بیماران غیرانسانی مبتلا به AD دیررس [74،81] تنظیم مثبت پیدا کردند. چندین جزء دیگر از MAMهای دخیل در هموستاز کلسیم و آبشارهای سیگنالینگ شرح داده شده است، مانند:

- Bap31 (پروتئین 31 مرتبط با گیرنده سلول B)، که با پروتئین OMM Fis1 تعامل دارد [82].

- VAPB (پروتئین B مرتبط با پروتئین غشایی مرتبط با وزیکول)، که با پروتئین OMM تعامل با پروتئین تیروزین فسفاتاز 51 [83] تعامل دارد.

- Sig{1}}R (گیرنده 1-1 درون سلولی غیرافیونی سیگما)، همراهی که به Grp78 متصل می‌شود؛ در شرایط استرس ER، Grp78 از قایق‌های لیپیدی ER جدا می‌شود و پاسخ پروتئین تا شده (UPR) را فعال می‌کند. 84,85];

- کیناز شبکه آندوپلاسمی شبه پروتئین کیناز (PERK) که با فعال شدن باعث کاهش سنتز پروتئین می شود تا زمانی که پروتئین تا شده انباشته شده پاک شود [86].

3.3. دینامیک میتوکندری

میتوکندری ها اندامک های پویا هستند که می توانند تعداد، شکل، اندازه و موقعیت خود را در سیتوپلاسم از طریق تعادل دقیق دو فرآیند متضاد: همجوشی و شکافت میتوکندری تعدیل کنند [87].

شکافت توسط دو پروتئین تنظیم می شود: Drp1 (پروتئین 1 مرتبط با دینامین/مشابه) و Dnm2 (دینامین 2) [88]. مرحله اولیه پیچیدن شبکه آندوپلاسمی به دور میتوکندری و کاهش قطر دومی از 300 تا 500 نانومتر به حدود 150 نانومتر است [89]. ارتباط فضایی تکثیر mtDNA با مکان‌های تماس ER-میتوکندری، توزیع mtDNA را در اندامک‌های در حال تکثیر توضیح می‌دهد [90].

در ادامه این مرحله، پروتئین سیتوزولی Drp1 به محل انقباض مشخص شده در OMM جذب می‌شود و توسط پروتئین‌های آداپتور مانند MFF (فاکتور شکافت میتوکندری) و پروتئین‌های دینامیک میتوکندری 49 و 51 (MiD49 [91] و MiD51) به غشای فسفولیپید متصل می‌شود.

به دنبال جذب Drp1، یک ساختار حلقه مانند در اطراف میتوکندری [92] تشکیل می شود، پس از آن هیدرولیز GTP انقباض غشای میتوکندری را تشدید می کند [87].

مرحله نهایی به کارگیری Dnm2 است، یک GTPase که در محل مشخص شده مونتاژ می شود و فرآیند شکافت را تکمیل می کند [93]. انقباض و تقسیم IMM وابسته به کلسیم است و در محل های تماس ER-میتوکندری، احتمالاً حتی قبل از استخدام Drp1 رخ می دهد [94].

همجوشی میتوکندری فرآیند مخالفی است که طی آن غشاهای دو میتوکندری به هم می پیوندند و یک میتوکندری منفرد ایجاد می کنند و امکان اشتراک گذاری اجزای اساسی بین دو اندامک را فراهم می کنند.

این فرآیند توسط دو پروتئین دیگر با فعالیت GTPase تنظیم می شود، Mfn1 و Mfn2 (میتوفوسین 1 و 2) برای ادغام OMM، در حالی که همجوشی IMM تحت کنترل GTPase دیگری به نام OPA1 (آتروفی نوری 1) است [95].

پس از اتصال دو میتوکندری (با واسطه از طریق دامنه های GTP)، دو OMM مجاور سطح تماس خود را افزایش می دهند و به دنبال آن به دلیل هیدرولیز GTP، تغییرات ساختاری بعدی و الیگومریزاسیون Mfns، همجوشی آنها افزایش می یابد [96].

پس از OMMfusion، همجوشی IMM توسط OPA1 درج شده با IMM انجام می شود، که می تواند توسط دو متالوپروتئاز متصل به غشاء، OMA1 و YME1L شکافته شود و منجر به دو قطعه با وزن مولکولی بالا (L-OPA1) و سه قطعه کوتاه تر (S-OPA1) شود [97] .

برهمکنش L-OPA1 با کاردیولیپین، وارد شده در IMM، برای ایجاد همجوشی غشاء بسیار مهم است [98]. تعادل بین OMA1 یا برش YME1L OPA1 شکافت میتوکندری را تنظیم می کند [99].

تحریک OXPHOS باعث برش YME1L OPA1 و میتوکندری می شود، در حالی که برش OPA1 توسط OMA1 یک پاسخ استرس است و ممکن است باعث تکه تکه شدن میتوکندری شود [87].

For more information:1950477648nn@gmail.com