بینش هایی در مورد پاتوژنز بیماری های عصبی: تمرکز بر اختلال عملکرد میتوکندری و استرس اکسیداتیو قسمت 2

چندین تغییر پس از ترجمه نیز دینامیک میتوکندری را تنظیم می کند. فسفوریلاسیون Drp1 بسته به محل فسفوریلاسیون می تواند شکافت یا همجوشی را تحریک کند [100،101].

با پیشرفت مداوم علوم اعصاب، مطالعات بیشتر و بیشتر نشان داده است که بین پویایی میتوکندری و حافظه رابطه نزدیکی وجود دارد که معنای مثبت و پیشرونده ای دارد.

میتوکندری اندام مهمی در سلول ها است که دو وظیفه اصلی دارد: یکی تامین انرژی برای سلول ها و دیگری تنظیم رشد سلولی و فعالیت های زندگی. عملکرد میتوکندری نه تنها با سلامت سلولی مرتبط است بلکه ارتباط نزدیکی با سلامت فیزیکی بدن انسان دارد. حافظه انسان یکی از آنهاست.

مطالعات نشان داده اند که در مغز انسان، تغییرات زیادی در دینامیک میتوکندری رخ داده است، مانند افزایش تراکم میتوکندری، مهاجرت میتوکندری، و بازسازی میتوکندری. این تغییرات نه تنها با سلامت نورون‌های مغز مرتبط است، بلکه با بهبود حافظه مغز نیز ارتباط نزدیکی دارد.

به طور خاص، دینامیک میتوکندری می‌تواند انتقال اطلاعات بین نورون‌های مغز را ارتقا دهد، در نتیجه شکل‌گیری، تثبیت و تجدید حافظه و یادگیری را تقویت می‌کند. علاوه بر این، ورزش های شدید و سایر انواع ورزش ها می توانند باعث افزایش تراکم میتوکندری شده و در نتیجه حافظه و توانایی شناختی مغز را تقویت کنند.

بنابراین، ما باید فعالانه در برخی از فعالیت‌هایی که برای سلامت جسمانی مفید هستند، مانند ورزش، تناسب اندام، ایجاد عادات غذایی خوب و غیره شرکت کنیم تا رشد پویایی میتوکندری و تقویت حافظه و توانایی شناختی را تقویت کنیم. در عین حال، ما باید به استراحت، کاهش استرس، حفظ سلامتی و در نتیجه درمان فعال زندگی آینده توجه کنیم.

به طور خلاصه، رابطه نزدیکی بین دینامیک میتوکندری و حافظه وجود دارد. سبک زندگی فعال و عادات سالم برای توسعه پویایی میتوکندری مفید است و در نتیجه حافظه و توانایی شناختی مغز را بهبود می بخشد. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش پاسخ های اکسیداتیو و التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از سلامت مغز محافظت کند. سیستم عصبی علاوه بر این، سیستانچ همچنین می‌تواند رشد و ترمیم سلول‌های عصبی را افزایش داده و در نتیجه اتصال و عملکرد شبکه‌های عصبی را افزایش دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، توانایی یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین می تواند از بروز اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

روی روش های بهبود عملکرد مغز کلیک کنید

فسفوریلاسیون MFF جذب Drp1 و متعاقب آن شکافت میتوکندری را افزایش می دهد [102]، در حالی که یوبی کوئیتیناسیون Mfn1 استیله باعث تخریب پروتئازومی آن می شود [103]. فسفوریلاسیون Mfn1 توسط ERK، همجوشی میتوکندری را مهار می کند و باعث ارتقاء آپوپتوز می شود [104].

حالت های غذایی خاص نیز به طور غیر مستقیم تعادل بین این دو فرآیند را تنظیم می کند. در حالی که گرسنگی منجر به میتوکندری های ذوب شده و کشیده می شود، یک محیط غنی از مواد مغذی با میتوکندری های تکه تکه شده همراه است [105،106].

3.4. اتوفاژی

اتوفاژی گام اساسی دیگری در حفظ تعادل بین سنتز پروتئین و پاکسازی، بیوژنز اندامک ها و تخریب است و در نتیجه سلامت سلولی را ارتقا می دهد [107]. بر اساس نحوه انتقال محموله مورد نظر برای تجزیه تولیزوزوم ها، اتوفاژی را می توان به [107,108] طبقه بندی کرد:

- ماکرواتوفاژی، که در آن اتوفاگوزوم، یک وزیکول دو غشایی، تشکیل می شود و با لیزوزوم ها ترکیب می شود و پس از آن محتوای آنها توسط هیدرولازهای اسیدی لیزوزوم ها تجزیه می شود.

- میکرواتوفاژی، فرآیندی که طی آن لیزوزوم‌ها به دور ترکیبات سیتوزولی مختلف می‌پیچند که پس از چرخش غشاء تجزیه می‌شوند [109].

- اتوفاژی با واسطه چپرون، فرآیندی که طی آن چاپرون ها به پروتئین ها و گیرنده های آسیب دیده روی غشای لیزوزوم متصل می شوند و به دنبال آن پروتئین برای تجزیه به داخل لیزوزوم منتقل می شود [110].

اتوفاژی برای میتوکندری های آسیب دیده به عنوان میتوفاژی نیز شناخته می شود. اولین مرحله شروع میتوفاژی، تشکیل یک غشای جداسازی است، اتوفاگوزوم، که اعتقاد بر این است که از MAMs، غشای ER، یا غشای پلاسمایی [111,112] مشتق شده است، و به دنبال آن، کمپلکس قبل از شروع، حاوی ULK1 (Unc{{ 4}}مانند کیناز 1، Atg 13 و 101 (پروتئین‌های مرتبط با اتوفاژی)، و FIP200 (همکار تعاملی خانواده کیناز کانونی 200) [113]، فسفاتیدیل‌نوزیتید (PI) کلاس III (PI) را جذب می‌کند. beclin1، Atg 14، اتوفاژی، و تنظیم‌کننده beclin 1 (AMBRA1)، و همچنین مرتب‌سازی پروتئین عروقی 34 و 15 (Vps 34 و 15) برای تولید فسفاتیدیل‌نیوزیتول (PI3P).

Pi3P همچنین به عنوان مجموعه شروع [114] شناخته می شود. پس از فعال شدن، هر دو کمپلکس به محل هسته سازی فاگوفور منتقل می شوند [108]. PI3P شناخته شده است و با سایر پروتئین‌های مستقر در IM، مانند پروتئین تکرار WD در تعامل با فسفوئینوزیتید (WIPI) و پروتئین‌های حاوی دامنه FYVE [115] برهم‌کنش می‌کند و منجر به یک سری ترکیبات Atgs در فاگوفور می‌شود که منجر به برش pro-LC3 می‌شود. (زنجیره سبک 3) توسط Atg4 به LC{11}}I، بیشتر توسط فسفاتیدیل اتانول آمین به LC3-II تبدیل شده و منجر به ازدیاد طول و بسته شدن غشای جداسازی می‌شود [116,117].

اعتقاد بر این است که پروتئین مرتبط با گیرنده A نوع A (GABARAP) و پروتئین مشابه GABARAP (GABARAPL1) نقش مشابهی با LC3 در گسترش اتوفاگوزومی دارند [118].

پروتئین سیگنال دهنده mTOR (هدف پستانداران راپامایسین) به شدت اتوفاژی را تعدیل می کند. مهار mTOR، همانطور که در گرسنگی رخ می دهد، Atg13 را دفسفریله و فعال می کند و فرآیند میتوفاژی را مشتعل می کند [119].

هنگامی که فاکتورهای رشد و مواد مغذی سلولی فراوان هستند، mTOR Atg 13 را فسفریله می کند و از اتصال آن به ULK1 و جذب FIP200 جلوگیری می کند [107]. ادغام اتوفاگوزوم ها به لیزوزوم ها توسط Rab7 و LAMP{5}}، یک پروتئین گذرنده لیزوزومی [120,121] انجام می شود. پس از همجوشی، لیزوزومالنزیم ها، عمدتاً کاتپسین ها، محتوای اتوفاگوزومی را تخریب می کنند [122].

در میتوفاژی با واسطه غیر گیرنده، فرآیند القای میتوفاژی کیناز 1 القا شده با PTEN (PINK1) را فعال می کند، که در OMM تجمع می یابد و پارکین را جذب و فسفریله می کند [123,124]. پارکین روی OMM تجمع می‌یابد و پروتئین‌های OMM را یوبی‌کوئیتین می‌کند، که منجر به افزایش فعالیت PINK1 و جذب بیشتر پارکین می‌شود [113].

در میان پروتئین‌های یوبی‌کوئیتین‌شده توسط پارکین، کانال‌های آنیونی وابسته به ولتاژ 1 (VDAC1)، Mfn1، و Mfn2، و همچنین TOM20 (ترانسلوکاز غشای خارجی میتوکندری 20) هستند که بر همجوشی میتوکندریایی نظارت می‌کنند.

Ubiquitination از Mfn1/2 فرآیند همجوشی را مسدود می کند و اجازه می دهد تا میتوکندری های کوچک و آسیب دیده جدا شوند [125].

پروتئین‌های یوبی‌کوئیتین‌شده، پروتئین‌های آداپتور اتوفاژی، مانند OPTN (optineurin)، NBR1 (BRCA1 همسایه)، TAX1BP1 (Tax{4}} پروتئین اتصال دهنده)، NDP52 (پروتئین نقطه هسته‌ای52)، یا sequestosome-1 را جذب می‌کنند. با پروتئین‌های اتوفاگوزومی مانند GABARAP یا LC3 از طریق مناطق برهمکنش LC3 (LIR) برای میانجی‌گری تشکیل اتوفاگوزوم و همجوشی با لیزوزوم [126،127]. شکل 2 به صورت شماتیک فرآیند میتوفاژی را نشان می دهد.

شکل 2. نمودار شماتیک میتوفاژی. فرآیند القای میتوفاژی PINK1 را فعال می‌کند، که در OMM تجمع می‌یابد و پارکین را جذب و فسفریله می‌کند.

دومی پروتئین‌های OMM مانند میتوفوزین‌های 1 و 2 (Mfn)، کانال‌های آنیونی وابسته به ولتاژ 1 (VDAC1) و TOM20 (ترانسلوکاز غشای میتوکندری خارجی 20) را از بین می‌برد.

تشکیل اتوفاگوزوم با فعال شدن کمپلکس پیش از شروع، حاوی ULK1 (Unc-51-مانند کیناز 1)، Atg 13 و 101 (پروتئین های مرتبط با اتوفاژی) و FIP200 (همکار تعاملی خانواده کیناز کانونی چسبندگی 200) شروع می شود و با استفاده از فسفاتیدیل‌نوزیتید کلاس III 3- کیناز (PI3K)، beclin1، Atg 14، AMBA1 (اتوفاژی و تنظیم‌کننده beclin 1) و Vps 34 و 15 (مرتب‌سازی پروتئین عروقی)، که منجر به تولید فسفاتیدیل‌نوزیتول می‌شود{17} فسفات (PI3P).

پروتئین‌های یوبی‌کوئیتین‌شده، پروتئین‌های آداپتور خودتوفاژی، مانند ژن همسایه BRCA1 (NBR1)، اپتین‌ئورین (OPTN)، Tax{2}}پروتئین اتصال دهنده (TAX1BP1)، پروتئین نقطه هسته‌ای 52 (NDP52)، یا سکستوزوم-1، که با پروتئین های اتوفاگوزومی مانند GABARAP یا LC3 تعامل می کنند تا واسطه تشکیل اتوفاگوزوم شوند. ادغام اتوفاگوزوم با لیزوزوم ها با واسطه LC3، Rab7، LRRK2، و LAMP{12}} انجام می شود (به متن مراجعه کنید).

با این حال، مسیرهای میتوفاژی مستقل از پارکین نیز وجود دارد [113]، مانند میتوفاژی با واسطه گیرنده. بیشترین پروتئین های مورد مطالعه درگیر در میتوفاژی با واسطه گیرنده عبارتند از AMBRA1، FUNDC1 (پروتئین 1 حاوی دامنه FUN14)، NIX (پروتئین مشابه Nip) و BNIP3، واقع در OMM، و همچنین کاردیولیپین و پروهیبیتین 2 (PHB2). در IMM [113].

این گیرنده ها می توانند به روشی مستقل از پارکین [128] به LC3 متصل شوند و میتوفاژی را القا کنند. رونویسی آنها را می توان تحت شرایط مختلف فعال کرد. به عنوان مثال، رونویسی BNIP3 و NIX توسط هیپوکسی از طریق عامل القایی هیپوکسی 1 آلفا (HIF1) [129] فعال می شود، که پس از فسفوریلاسیون میل اتصال بالایی به LC3 دارد [130]. دفسفوریلاسیون FUNDC1 توسط هیپوکسی اتصال آن به LC3 را تسهیل می کند [131].

در سال‌های اخیر، محققان نشان داده‌اند که میتوکندری‌ها می‌توانند از سلول‌ها بیرون کشیده شوند و توسط اندوسیتوز یا فاگوسیتوز توسط سلول‌های همسایه جذب شوند، جایی که در نهایت تحت میتوفاژی قرار می‌گیرند، پدیده‌ای که میتوفاژی بین سلولی نامیده می‌شود [113,132].

منطقی است که فرض کنیم انتقال میتوکندری به سومای سلولی از اوراکسون های دندریتی از نظر انرژی نامطلوب خواهد بود، به همین دلیل است که نورون ها آسینپس های میتوکندری را آزاد می کنند تا توسط سلول های گلیال تجزیه شوند [133].

به نوبه خود، سلول‌های گلیال می‌توانند میتوکندری‌ها را به نورون‌ها منتقل کنند و نورون‌ها را از هیپوکسی و نارسایی انرژی محافظت کنند [134]. مسیرهای دقیق انتقال میتوکندری هنوز در حال بررسی است، اما برخی مطالعات نقش مهمی را برای پروتئینی که میتوکندری را به پروتئین‌های حرکتی اسکلت سلولی متصل می‌کند، یعنی MIRO1 [135] نشان می‌دهد، در حالی که برخی دیگر دخالت GFAP آستروسیتی (پروتئین اسید فیبریلاری گلیال) و UCP2 عصبی (پروتئین جداکننده) را نشان می‌دهند. ) [136]. راه دیگری برای دفع میتوکندری آسیب دیده در سال 1992 شناسایی شده است [137] و میتوپتوز نامیده می شود.

این سلول ها را قادر می سازد تا میتوکندری ها را بدون باز کردن MPTP و احتراق آپوپتوز تجزیه کنند [113]. میتوپتوز احتمالاً با دپلاریزاسیون غشای میتوکندری، آسیب DNA میتوکندری (mtDNA) و ROS فعال می شود [113].

مکانیسم‌های دقیق میتوپتوز نیاز به مطالعه بیشتری دارد، اما چندین موقعیت توصیف شده است، مانند تورم و تکه تکه شدن کریستا به دنبال اکستروژن سیتوپلاسمی قطعات کریستا از طریق ترکیدن OMM [138]، یا بدتر شدن کریستا از طریق ادغام IMM با حفظ OMMt. [138].

ROS نقش کلیدی در تنظیم اتوفاژی و میتوفاژی دارد. یکی از مسیرهایی که در بالا ذکر شد، مسیر mTOR است. یک محیط غنی از اسید آمینه منجر به انتقال کمپلکس mTOR 1 (mTORC1) به سطح لیزوزومی می شود، جایی که با Rheband تعامل دارد، mTOR را فعال می کند [139]، در حالی که در حالت گرسنگی mTOR با LC3 کلوکالیزه می شود و اتوفاژی را آغاز می کند [140].

با توجه به اینکه اکسیداسیون mTOR فعالیت آن را مهار می کند، به احتمال زیاد ROS این مرحله را تنظیم می کند [141]. علاوه بر این، نیتروزاسیون S از IκB کیناز و JNK1 توسط اکسید نیتریک فعالیت آنها را مهار می کند، که به نوبه خود از غیرفعال شدن mTOR و آزادسازی Beclin از کمپلکس Beclin-Bcl{4}} جلوگیری می کند [93,142].

مسیر دیگر، کمپلکس PI3K کلاس III beclin-1-، با مجموعه‌ای از عوامل کوفاکتور مانند AMBRA1، فاکتور 1 برهم‌کنش Bax (Bif-1)، یا روبیکون (بکلین حاوی دامنه RUN و سیستئین غنی است. -1-پروتئین متقابل) [143]. سایر تنظیم کننده های اتوفاژی عبارتند از گیرنده IP3، AMPK ({12}}پروتئین کیناز فعال شده با AMP) و DAPK (پروتئین کیناز مرتبط با مرگ) [144,145].

ROS و گونه‌های نیتروژن فعال تغییرات پروتئینی پس از ترجمه را القا می‌کنند که فعالیت فاکتورهای رونویسی را نیز تنظیم می‌کنند. برای مثال، در مسیر Nrf2 (فاکتور مربوط به فاکتور هسته‌ای-اریتروئید 2-فاکتور 2)/Keap1 (Enoyl-CoA هیدراتاز مرتبط با پروتئین 1 شبه کلچ)، تغییرات Keap1 منجر به آزاد شدن Nrf2 می‌شود که به ARE( عنصر پاسخ آنتی اکسیدانی) و به هسته منتقل می شود، جایی که رونویسی ژن ها و پروتئین های آنزیم آنتی اکسیدانی مانند p62 یا p53 را فعال می کند.

در حالی که p62 اتوفاژی را فعال می‌کند [146,147]، p5 به ترتیب با ژن‌های بازدارنده و محرک اتوفاژی از طریق TIGAR (پروتئین تومور 53-تنظیم‌کننده گلیکولیز و آپوپتوز القا شده) و DRAM (تعدیل‌کننده اتوفاژی تنظیم‌شده با آسیب) مرتبط است [148،149].

به نوبه خود، اختلال در تنظیم اتوفاژی منجر به افزایش استرس اکسیداتیو و تجمع پروتئین‌های یوبی‌کوئیتین شده می‌شود، که دومی باعث اختلال عملکرد میتوکندری و افزایش بیشتر تولید ROS در یک حلقه پیش‌خور می‌شود [93].

4. مغز و استرس اکسیداتیو

اکسیژن برای عملکرد مناسب سلولی بسیار مهم است، زیرا در تولید ATP نقش دارد [61]. متأسفانه، به دلیل وضعیت کاهش متابولیک یک‌ظرفیتی اکسیژن، با چرخش موازی دو الکترون اکسیژن اکسیژن، می‌تواند تنها یک الکترون را در یک زمان بپذیرد [150]، که منجر به تولید گونه‌هایی می‌شود که دارای یک الکترون جفت نشده هستند که می‌تواند وجود داشته باشد. توسط هالیول به عنوان رادیکال های آزاد [151] تعریف شده است.

مشتقات اکسیژن یا رادیکال های آزاد هستند، مانند آنیون سوپراکسید (•O2-)، رادیکال هیدروکسیل (HO•)، هیدروپراکسیل رادیکال (HO2•)، و رادیکال های پراکسیل (ROO•)، یا غیر رادیکال هایی که می توانند به رادیکال تبدیل شوند، مانند به عنوان پراکسید هیدروژن (H2O2) [61,152].

سیگنالینگ ردوکس به طور گسترده در مغز استفاده می شود [153] و در انتقال سیگنال و رونویسی ژن نقش دارد. به عنوان مثال، اکسیدازهای NADPH (NOXs) تقویت طولانی مدت هیپوکامپ [154]، و سوپراکسید مشتق از NOX و پراکسید هیدروژن، رشد سلول های پیش ساز هیپوکامپ را در مغز بالغ از طریق فسفاتیدیل اینوزیتول 3 کیناز (مسیر علامت گذاری PI3K) تنظیم می کنند. [155].

به طور مشابه، H2O2 مشتق شده از NOX نقش های مفیدی در بازسازی آکسون و یافتن مسیر آکسونی در طول سیم کشی مغز در حال رشد دارد [156,157]. در نتیجه هیپوکسی، سیگنال دهی ناشی از سوپراکسید مشتق از میتوکندری منجر به پاسخ های تطبیقی ​​می شود [158].

برای مقابله با اثرات مضر احتمالی رادیکال‌های آزاد بیش از حد، سیستم‌های بیولوژیکی دارای یک سری دفاع آنتی‌اکسیدانی هستند که می‌توان آن‌ها را به دو دسته آنزیماتیکون‌ها (سوپراکسید دیسموتاز، کاتالاز، گلوتاتیون پراکسیداز، گلوتاتیون ترانسفراز، تیوردوکسین و پراکسیدوکسین) و دفاع غیر آنزیمی تقسیم کرد. مانند ویتامین های A، C، E، بتاکاروتن یا گلوتاتیون [159].

هر گاه میزان تولید رادیکال های آزاد از توانایی سیستم بیولوژیکی برای خنثی کردن آنها بیشتر شود، استرس اکسیداتیو ایجاد می شود.

4.1. آسیب پذیری مغز در برابر استرس اکسیداتیو

سیستم عصبی به یک سری دلایل به استرس اکسیداتیو بسیار حساس است [153،16{4}}-162]: - پتانسیل های عمل باعث هجوم کلسیم می شود و غلظت کلسیم داخل سلولی را از حدود 0.001 میکرومتر به تقریباً 100 میکرومتر افزایش می دهد. 163].

کلسیم داخل سلولی بالا{0}} nNOS (نیتریک اکسید سنتاز عصبی) را فعال می کند و منجر به تشکیل NO (اکسید نیتریک) می شود [164] که به سیتوکروم c اکسیداز متصل می شود و تنفس میتوکندری را مهار می کند [165]. میتوکندری ها تلاش می کنند کلسیم داخل سلولی را بافر کنند، اما اضافه بار کلسیم بعدی باعث باز شدن طولانی مدت MPTP و مهار تولید ATP و القای آپوپتوز می شود [166].

مغز نیازهای انرژی بسیار بالایی برای حفظ گرادیان های یونی و پشتیبانی از انتقال سیناپسی دارد [19] و عمدتاً برای تولید انرژی مورد نیاز به میتوکندری سیناپسی متکی است [167]. به عنوان مثال، انتشار وزیکول انتقال دهنده عصبی به 1.64×105 ATP/s/وزیکول نیاز دارد [19].

- مغز دفاع آنتی اکسیدانی پایینی دارد. سلول‌های عصبی 50 برابر کمتر از سلول‌های کبدی کاتالازتان دارند [168]، در حالی که گلوتاتیون سیتوزولی در مقایسه با سایر سلول‌ها حدود 50 درصد کمتر از سلول‌های عصبی است [153] و این ممکن است فعالیت پراکسیدوکسین را کاهش دهد [169]. - میکروگلیا، سلول‌های ایمنی مغز، توسط H2O2 [170] فعال می شود و سوپراکسید را از طریق ایزوفرم های NADPH اکسیداز تولید می کند که برای کشتن باکتری ها مورد نیاز است [171].

- متابولیسم انتقال دهنده های عصبی، مانند متابولیسم دوپامین از طریق مونوآمینواکسیدازها، ROS تولید می کند [153,172].- انتقال دهنده های عصبی، مانند دوپامین، سروتونین، یا آدرنالین، می توانند به طور خودکار اکسید شوند و سوپر اکسید تولید کنند [173،174].

- مغز با فلزات واسطه فعال ردوکس مانند Cu+ یا Fe{3}} [175] غنی شده است. آیرون یک کاتالیزور در واکنش فنتون مولد رادیکال هیدروکسیل است، و همچنین تولید رادیکال های اسپروکسیل و آلکوکسیل را کاتالیز می کند، در نتیجه به فروپتوز، شکلی از مرگ سلولی وابسته به پراکسیداسیون لیپیدی و آهن کمک می کند [176]. Cu+ یک هم فاکتور برای Cu/ZnSOD است و برای سیگنال دهی سلولی مهم است [177,178] اما واکنش فنتون کاتالیز شده با مس را تقویت می کند [175].

- مغز به ویژه غنی از کلسترول است، که ممکن است تحت اکسیداسیون خودکار قرار گیرد [179] و سلول های مغز نسبت سطح غشاء/حجم سیتوپلاسمی بالاتری دارند، غشاهای سلولی غنی از اسیدهای چرب غیراشباع چندگانه (PUFA) هستند که به شدت به پراکسیداسیون از طریق آزاد حساس هستند. حمله رادیکال [153].- رشد و شکل پذیری مغز به RNA های غیر کد کننده (RNA های غیر کد کننده طولانی و میکرو RNA ها) وابسته است [180]، اما این مولکول ها فاقد هیستون های محافظ هستند و به راحتی اکسید می شوند [181]. RNA پیام رسان اکسید شده منجر به پروتئین های کوتاه شده و جهش یافته می شود که مستعد تا شدن اشتباه هستند [182].

4.2. منابع رادیکال های آزاد

رادیکال های آزاد اضافی را می توان از منابع زیادی تولید کرد.

4.2.1. میتوکندری و استرس اکسیداتیو

میتوکندری ها به طور سنتی به عنوان منابع اصلی ROS در نظر گرفته می شوند. حداقل 10 منبع بالقوه تولید ROS شناسایی شده است [183] ​​اما کمپلکس های I (NADH دهیدروژناز) و III (ubiquinone سیتوکروم c ردوکتاز) ETC [184] مهمترین آنها هستند.

انتقال الکترون‌ها به کوآنزیم Q یا یوبی‌کینون توسط کمپلکس‌های I و II منجر به اینوبیکینول (یوبی‌کینون کاهش‌یافته، QH2) می‌شود که کوآنزیم Q را از طریق آنیون نیمه‌کینون (•Q-) بازسازی می‌کند، یک واسطه ناپایدار که می‌تواند الکترون‌ها را به اکسیژن مولکولی منتقل کند و منجر به تشکیل سوپراکسید شود. [60]. به عنوان یک واکنش غیر آنزیمی، متابولیکرات های بالاتر منجر به افزایش تولید سوپراکسید می شود [185].

سوپراکسید بسیار ناپایدار است و توسط سوپراکسید دیسموتاز 2 میتوکندری (SOD2، منگنز SOD) و SOD1 سیتوزولی (مس روی SOD) به پراکسید هیدروژن پایدارتر (H2O2) تبدیل می شود.

دومی می‌تواند از طریق کانال‌های آکواپورین از IMM خارج شود و از طریق OMM به سیتوپلاسم منتشر شود، جایی که برای سیگنال‌دهی ردوکس عمل می‌کند، یا بیشتر به آب بایکاتالاز، گلوتاتیون پراکسیدازها و پراکسیدوکسین‌ها کاهش می‌یابد [186-189]. سایر اجزای میتوکندریایی که در تشکیل ROS نقش دارند عبارتند از مونوآمین اکسیداز، گلیسرول فسفاتدهیدروژناز، کتوگلوتارات دهیدروژناز و p66shc [60،183،190].

تولید ROS میتوکندری در معرض تغییرات ناشی از عوامل متابولیک است. برای مثال، نسبت NADH/NAD+ بر سرعت تولید ROS تأثیر می‌گذارد که تقریباً به صورت خطی با کاهش NADH افزایش می‌یابد [191]. سطوح سوکسینات می‌تواند حتی در شرایط عادی بین 0.3 و 1 میلی‌مولار [192] در نوسان باشد، با افزایش غلظت سوکسینات که تولید ROS میتوکندریایی را به شدت افزایش می‌دهد [183,193].

سرعت تولید ROS نیز تحت تأثیر پتانسیل غشای میتوکندری است [183]. فسفوریلاسیون فعال میتوکندری ADP یا جذب کلسیم میتوکندری پتانسیل غشایی را کاهش می دهد که بر پتانسیل ردوکس ETC تأثیر می گذارد و تولید ROS را کاهش می دهد [194]. محرومیت از اکسیژن یا ایسکمی به طور قابل توجهی تولید ROS میتوکندری را افزایش می دهد [195]، اگرچه این اثر ممکن است به خودی خود به میتوکندری نسبت داده نشود، بلکه به مسیر سیگنال دهی ناشی از هیپوکسی [196] مربوط می شود.

4.2.2. NADPH اکسیداز به عنوان منبع ROS

NADPH اکسیداز (NOX) برای اولین بار در فاگوسیت ها [197] توصیف شد، پس از آن هفت ژن NOX شناسایی شدند: NOX 1-5 و DUOX 1 و 2 [198]. مغز عمدتاً NOX2 و همچنین NOX4 را بیان می کند که هر دو در قشر مغز و هیپوکامپالاری CA1 توصیف شده اند [199].

کمپلکس آنزیمی NOX2 دارای سیتوکروم b558 متصل به غشاء، چندین پروتئین سیتوزولی و پروتئین Rac G است. به دنبال فسفوریلاسیون پروتئین های سیتوزولی و فعال شدن Rac، آنزیم به غشاء منتقل می شود و با سیتوکروم b558 فعال NOX2 را تشکیل می دهد [200]. علاوه بر این، NOX2 پروتون ها را در سراسر غشاء منتقل می کند و منجر به تولید سوپراکسید می شود [198].

NOX4 عمدتا H2O2 تولید می کند که به عنوان پیام رسان دوم برای تکثیر و تمایز سلولی استفاده می شود [201].

NOX در نورون‌ها، آستروسیت‌ها و میکروگلیا توصیف شده است [202]، در حالی که در سطح سلولی، ایزوفرم‌های NOX در شبکه آندوپلاسمی، هسته، غشای پلاسمایی و میتوکندری موضعی می‌شوند [203،204]. ROS تولید شده توسط NOX فعال می تواند غشای میتوکندری را دپولاریزه کند و همراه با کلسیم می تواند منجر به باز شدن MPTP شود [205] و همچنین فسفولیپاز C را با تغییرات بعدی در ساختار غشاء فعال کند [198].

4.2.3. مونوآمین اکسیداز به عنوان منبع ROS

مونوآمین اکسیدازها (MAO A و B) فلاوآنزیم هایی هستند که روی OMM قرار دارند و انتقال دهنده های عصبی آمین مانند سروتونین، اپی نفرین و دوپامین را کاتابولیک می کنند [206].

MAO-A در نورون ها بیان می شود، در حالی که MAO A و B را می توان در سلول های گلیال یافت [198]. آنها از FAD برای تجزیه مونوآمین ها استفاده می کنند، فرآیندی که طی آن آلدئیدها تولید می شوند، در حالی که H2O2 از چرخه FAD-FADH2 حاصل می شود [198].

4.2.4. پراکسی زوم ها و تولید ROS

اگرچه فرآیند پراکسیزومی متابولیک اصلی که منجر به تولید H2O2 می شود، اکسیداسیون اسیدهای چرب آزاد است [60]، چندین آنزیم پراکسیزومال دیگر مانند گزانتین اکسیداز، D-آسپارتات اکسیداز، اکسیدازهای آسیل CoA، اکسیداز D-آمینه اسید، اورات اکسیداز یا L - -هیدروکسی اکسیداز، می‌تواند انواع مختلفی از ROS، مانند سوپراکسید، پراکسید هیدروژن، اکسید نیتریک، یا رادیکال‌های هیدروکسیل تولید کند [207].

4.2.5. منابع بیرونی ROS

علاوه بر منابع متعدد ROS درون زا، ROS اگزوژن می تواند استرس اکسیداتیو را افزایش دهد. شایع ترین منابع آلودگی آب و هوا، قرار گرفتن در معرض اشعه ماوراء بنفش، الکل و دود تنباکو، آفت کش ها، حلال های صنعتی، رژیم های غذایی ناسالم (با گوشت دودی، رژیم غذایی پرچرب)، قرار گرفتن در معرض فلزات سنگین یا فلزات واسطه (آهن، کروم، کو، مس ، جیوه، سرب، As)، و همچنین داروهای خاصی مانند دوکسوروبیسین، بلئومایسین، مترونیدازول، اورون پاراستامول [60].

4.3. اهداف ROS

رادیکال های آزاد بسیار واکنش پذیر به پروتئین ها، لیپیدها و اسیدهای نوکلئیک آسیب می رسانند [152].

4.3.1. پروتئین ها و ROS

پروتئین ها را می توان توسط رادیکال هایی مانند سوپراکسید، رادیکال هیدروکسیل، رادیکال های پراکسیل، هیدروپروکسیل یا آلکوکسیل و همچنین توسط گونه های غیر رادیکال یا اکسیژن منفرد اکسید شد [208].

اکسیداسیون اسیدهای آمینه مانند لیزین، آرژنین، پرولین یا ترئونین منجر به مشتقات کربونیل می شود که به عنوان نشانگرهای استرس اکسیداتیو مورد استفاده قرار می گیرند [209]. متیونین و سیستئین، به عنوان اسیدهای آمینه حاوی گوگرد، بسیار حساس به اکسیداسیون هستند که منجر به دی سولفیدها و متیونین سولفوکسید می شود [210].

اکسیداسیون پروتئین منجر به پیوندهای متقابل پروتئین-پروتئین، تغییر عملکرد، از دست دادن فعالیت آنزیمی و تغییرات عملکردی گیرنده و پروتئین های انتقال می شود [211].

علاوه بر این، پراکسید هیدروژن و رادیکال‌های هیدروکسیل جذب گلوتامات توسط آستروسیت‌ها را مهار می‌کنند و سمیت تحریک‌پذیری را افزایش می‌دهند [212]. در نتیجه، این پروتئین های تغییر یافته باید از طریق مسیر اتوفاژی- لیزوزوم یا توسط سیستم توبیکوئیتین-پروتئازوم پاکسازی شوند [213,214].

سیستم یوبی‌کوئیتین-پروتئازومی (UPS)، مسیر اصلی تخریب پروتئین‌های تاشو نادرست یوبی‌کوئیتین شده و مولکول‌های سیگنالی کوتاه‌مدت، شامل یک زیر واحد 19S و یک هسته 20S فعال کاتالیزوری است [215]. درپوش تنظیمی با پروتئین های چاپرون، پروتئین هدف را باز می کند، برچسب یوبیکوئیتین را در فرآیند وابسته به anATP حذف می کند، پس از آن پروتئین هدف به هسته کاتالیزوری وارد شده و توسط آنزیم های پروتئازومی تجزیه می شود.

تحت استرس شدید، UPS غرق می شود و مسیر اتوفاژی- لیزوزوم افزایش آسیب پروتئین را جبران می کند [107]. مجموعه ای از گیرنده های اتوفاژی مانند p62، NDP52، یا NBR1 قسمت ubiquitin را تشخیص می دهند و پروتئین های برچسب گذاری شده را با اتصال به اتوفاگوزوم هدف قرار می دهند. به Atg8/LC3 [216,217].

FOXO3 (چنگال جعبه O3) یک فاکتور رونویسی فعال شده توسط استرس اکسیداتیو است که رونویسی ژن های دخیل در تجزیه پروتئین پروتئازومی و همچنین اتوفاژیک را تنظیم می کند [218]. علاوه بر این، پارکین، لیگازهای یوبیکوئیتین و CHIP (انتهای C پروتئین متقابل Hsc) در تخریب پروتئازومی و اتوفاگوزومی پروتئین ها نقش دارند [107,219].

سطوح نسبی بین BAG (ترانس ژن مرتبط با Bcl{0}) 1 و BAG3، پروتئین‌های کمکی، مسیر تخریب پروتئین سلولی را به سمت پروتئازومی یا فاگوزومی هدایت می‌کند [220].

4.3.2. لیپیدها و ROS

رادیکال‌های آزاد یا گونه‌های اکسیداتیو غیر رادیکال به پیوندهای دوگانه CC لیپیدها حمله می‌کنند، به همین دلیل است که اسیدهای چرب چند غیراشباع در برابر حمله اکسیداتیو بسیار آسیب‌پذیر هستند [221].

در فاز اولیه، یک رادیکال آزاد با یک گروه متیلن در اسید چرب برهمکنش می‌کند و با تفکیک اتم هیدروژن، یک رادیکال لیپیدی تولید می‌کند [222]. علاوه بر این، رادیکال‌های لیپیدی با O2 مولکولی واکنش نشان می‌دهند تا رادیکال‌های پراکسیل (ROO•) [223] را تشکیل دهند، که زنجیره‌ای از واکنش‌های خودپایدار را آغاز می‌کند که فرآیند را تقویت می‌کند.

این منجر به پراکسیدهای حلقوی و هیدروپراکسیدها می شود که می توانند بیشتر به آلدهیدها تجزیه شوند، محصولات نهایی عبارتند از مالون دی آلدئید (MDA)، هیدروکسی نوننال (HNE) و آکرولئین [224].

این فرآیند یا از طریق برهمکنش رادیکال های لیپیدی با پراکسیدهای لیپیدی، منجر به گونه های پایدار غیر واکنشی می شود [221]، یا از طریق مداخله آنتی اکسیدان های درون زا یا برون زا (ویتامین های C و E) [222,225].

در غلظت‌های پایین، 4-HNE با عمل به عنوان یک مولکول سیگنال‌دهنده و تعدیل بیان ژن با القای تغییرات پروتئینی پس از ترجمه، نقش‌های هموستاتیک مهمی را ایفا می‌کند.

رایج ترین اهداف، باقی مانده های تیول هستند [225]. با تعامل با سیستئین تیول‌ها در Keap1، 4-HNE منجر به آزاد شدن Nrf2 می‌شود که پس از انتقال به هسته، بیان ژن‌های ARE مانند گلوتاتیون-S-ترانسفراز، کوئینون ردوکتاز وابسته به NADPH یا هم اکسیژناز را فعال می‌کند. {7}} [226]. هدف دیگر 4-HNEis NF-κB است، یک فاکتور رونویسی برای سیتوکین های پیش التهابی، که معمولاً با اتصال به IκB (مهارکننده کاپا B) در حالت خاموش باقی می ماند.

تحت استرس سلولی، IκB کیناز فسفریلات IκB می‌کند و آزادسازی NF-kB را تسهیل می‌کند، یک فاکتور رونویسی که واسطه رونویسی پروتئین‌های Bcl{1}} ضد آپوپتوز و سیتوکین‌های التهابی، مانند asinterleukin{2}} (IL{3}}) است. .

4-HNE IkB کیناز را مهار می‌کند، بنابراین از فسفوریلاسیون IκB و جابجایی هسته‌ای NF-kB جلوگیری می‌کند [227]. با این حال، در نتیجه پراکسیداسیون لیپیدی غشاء، نفوذپذیری غشاء تغییر می‌کند، سفتی آن را افزایش می‌دهد و حتی ممکن است یکپارچگی خود را از دست بدهد [228] .

علاوه بر این، محصولات پراکسیداسیون لیپیدی در مسیرهای سیگنالینگ پیچیده نقش دارند. تجمع درون سلولی 4-HNE می‌تواند به آپوپتوز از طریق مسیرهای درونی و بیرونی منجر شود [225]. 4-HNE بیان p53 را افزایش می‌دهد و به دنبال آن p21، JNK، Bax و کاسپاز 3 فعال می‌شود [229] که منجر به آپوپتوز با واسطه کاسپاز می‌شود.

علاوه بر این، 4-HNE اتصال پروتئین مرتبط با مرگ Daxx را به سطح درون سلولی Fas [230] آغاز می‌کند، در نتیجه در تعدیل مسیر بیرونی آپوپتوزیس از طریق پروتئین‌های سیگنال‌دهنده پایین‌دست ASK1 و JNK [225] نقش دارد.

علاوه بر این، سطوح بالای HNE می‌تواند با JNK ترکیباتی ایجاد کند که مسئول اصلاح هیستون و تسهیل جابجایی هسته‌ای است [231]، یا می‌تواند JNK را از طریق فعال‌سازی SPKK1 (پروتئین‌کیناز کیناز فعال شده با استرس{3}}) فعال کند [232]. به طور مشابه، HNE می تواند ERK را از طریق فعال سازی MEK1/2 و p38MAPK (پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن) فعال کند [233,234].

For more information:1950477648nn@gmail.com