دیدگاه هایی در مورد پاتوژنز بیماری های عصبی: تمرکز بر اختلال عملکرد میتوکندری و استرس اکسیداتیو قسمت 4

یکی دیگر از جنبه های معمول توصیف شده از PD، اختلال در دینامیک میتوکندری و مورفولوژی تغییر یافته میتوکندری، با میتوکندری های کشیده یا تکه تکه شده است [334,335].

بیماری پارکینسون یک بیماری عصبی است که می تواند زندگی روزمره بیماران را تحت تاثیر قرار دهد. این بیماری بر فعالیت ماهیچه ای و توانایی حرکت فرد تأثیر می گذارد و باعث می شود بیماران دچار سفتی و لرزش عضلانی شوند. اگرچه اثرات این بیماری برای اکثر افراد ترسناک است، اما مطالعات اخیر نشان داده است که هیچ رابطه معناداری بین بیماری پارکینسون و حافظه وجود ندارد که این خبر مثبتی است.

مانند بسیاری از بیماری های عصبی دیگر، بیماران مبتلا به پارکینسون ممکن است مشکلات شناختی را تجربه کنند. این مشکلات معمولاً محدود به توانایی انجام وظایف شناختی مختلف است. با این حال، مطالعات نشان داده است که اکثر بیماران مبتلا به پارکینسون هنوز خاطرات طولانی مدت خود را حفظ می کنند، به خصوص برای چیزهایی که مربوط به سال های قبل است. علاوه بر این، در یک مطالعه، زمان واکنش و عملکرد بیماران مبتلا به پارکینسون در وظایف توجه و اجرا تفاوت معنی‌داری نشان نداد.

بنابراین، اگرچه بیماران مبتلا به پارکینسون ممکن است برخی از مشکلات حافظه را تجربه کنند، اما همچنان می توانند به خوبی پاسخ دهند، که برای زندگی روزمره آنها ضروری است. این نشان می دهد که بیماران مبتلا به پارکینسون می توانند حافظه خود را از طریق یک سری از تحریکات شناختی و آموزش تقویت کنند تا به آنها کمک کند تا بهتر با زندگی واقعی سازگار شوند.

به طور کلی، اگرچه بیماری پارکینسون ترسناک است، اما لزوماً منجر به کاهش طولانی مدت در توانایی شناختی نمی شود. مطالعات نشان داده اند که حافظه و توجه بیشتر بیماران در سطح نرمال باقی می ماند. بنابراین، بیماران پارکینسون نیازی به نگرانی بیش از حد در مورد مشکلات حافظه ندارند و می توانند به تعامل فعال با افراد و چیزهای اطراف خود ادامه دهند تا زندگی خود را تا حد امکان سازگار کنند و بهبود بخشند. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ یک داروی سنتی چینی با اثرات منحصر به فرد بسیاری است که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثر سیستانچ از ترکیبات فعال مختلفی که شامل تانیک اسید، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره است، ناشی می شود.

روی 10 روش برای بهبود حافظه کلیک کنید

اختلال در همجوشی میتوکندری که احتمالاً مربوط به سطوح کاهش یافته شکل کوتاه Opa1 است که در نمونه‌های مغزی بیماران مبتلا به PD ایدیوپاتیک [336] توضیح داده شده است، به انحطاط نورون‌های دوپامینرژیک سیاه‌پوست کمک می‌کند، همانطور که برهم‌کنش LRRK2 جهش‌یافته با Drp1 فیزیون می‌کند. 337].

سینوکلئین همچنین می تواند به OMM متصل شود و سرعت همجوشی میتوکندری را کاهش دهد [338]، که همراه با افزایش سطوح Mfn1 و Mfn2، باعث تکه تکه شدن و کوتاه شدن میتوکندری می شود [339].

علاوه بر این، LRRK2 جهش یافته با تداخل در حذف MIRO1 بر قاچاق میتوکندری تأثیر می گذارد و در نتیجه تجمع MIRO1 ایجاد می شود که داینئین و کینزین (میکروتوبولموتورها) را به میتوکندری متصل می کند [340].

یک یافته جالب نیاز به اسیدی کردن وزیکول های سیناپسی برای بارگذاری مناسب دوپامین در این وزیکول ها است [341]، کاری که توسط ATPaseهای واکولی انجام می شود که به سطوح مناسب ATP نیاز دارد [330].

به این ترتیب، در شرایط کمبود انرژی، دوپامین به‌طور نامناسب در وزیکول‌های سیناپسی بسته‌بندی می‌شود و سطوح سیتوپلاسمی آن افزایش می‌یابد و شرایطی را برای اکسیداسیون خودکار آن ایجاد می‌کند [342].

6.3. استرس اکسیداتیو در اسکلروز جانبی آمیوتروفیک

ALS بعد از AD و PD [16] سومین بیماری تخریب کننده عصبی شایع است که هم به صورت پراکنده (90-95٪ موارد) و هم به عنوان یک بیماری ارثی ناشی از جهش های ژنتیکی رخ می دهد.

بسیاری از جهش‌هایی که منجر به موارد خانوادگی ALS می‌شوند، توصیف شده‌اند که شایع‌ترین آنها جهش در SOD1، FUS (در سارکوم ترکیب شده/در لیپوسارکوم یا ریبونوکلئوپروتئین هسته‌ای ناهمگن P2)، C9orf72 (کروموزوم 9 چارچوب بازخوانی پاسخ 72)، و TARDP (ترانساکتیو DNA) است. پروتئین اتصال 43) [343,344]، که مطالعه آن می تواند به شناسایی مکانیسم های پاتوفیزیولوژیک بیماری کمک کند.

کاهش متابولیسم گلوکز با کاهش تولید ATP در قشر مغز موش‌های SOD1G93A قبل از ظهور تصویر بالینی ALS گزارش شد، در حالی که طناب نخاعی این ناهنجاری‌ها را فقط در مراحل بعدی نشان داد [345].

ناهنجاری‌های مشابهی در بیماران انسانی نیز مشاهده شد [346]، که احتمالاً مربوط به کاهش دو آنزیم کلیدی در گلیکولیز، PGK (فسفوگلیسرات کیناز) و PGM2L1 (فسفوگلوکوموتاز{3}}مانند 1) است [347].

به نظر می رسد که این اختلال متابولیک بر آستروسیت های همسایه تأثیر نمی گذارد [348]. در پاسخ، نورون ها گلیکولیز [349] را به قیمت افزایش استرس اکسیداتیو تنظیم می کنند یا ممکن است به سمت منابع جایگزین انرژی مانند اجسام کتون برگردند [350].

بتا هیدروکسی بوتیرات اکسیداسیون NADH را تسهیل می کند و نسبت NAD+/NADH را افزایش می دهد و در نتیجه تولید ROS میتوکندریایی را مهار می کند [351] و SIRT1 و SIRT3 را فعال می کند [31].

SIRT1، از طریق استیل‌زدایی، فعالیت PGC{1}} (گیرنده فعال‌کننده گاما فعال شده توسط پراکسیزومی 1-)/ERR- (گیرنده مربوط به استروژن) را با نقش‌های مهمی در تنظیم بیوژنز میتوکندری تغییر می‌دهد [350,352]. اختلال در مدیریت کلسیم سلولی یکی دیگر از ویژگی های توصیف شده در نورون های حرکتی بیماران مبتلا به ALS و همچنین مدل های in vitro و in vivo است که SOD1 جهش یافته را بیان می کنند [353].

پس از فعال‌سازی AMPA، بازیابی غلظت‌های فیزیولوژیکی کلسیم، نورون‌های حرکتی مدل‌های ALS را به تأخیر می‌اندازد [354] و آنها را مستعد سمیت تحریک‌پذیری ناشی از Ca{1} می‌کند [355]. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل نورون‌های حرکتی از بیماران مبتلا به جهش TDP{3}} تنظیم مثبت گیرنده‌های AMPA و NMDA و عدم تعادل بین MICU1 و MICU2 را نشان داد که منجر به کاهش جذب کلسیم میتوکندری می‌شود [356].

کنترل کیفیت میتوکندری نیز ناقص بود، با اندامک‌های متورم و واکوئله غیرطبیعی که عمدتاً در بدن سلولی و آکسون پروگزیمال نورون‌های حرکتی توزیع شده‌اند [357]. به طور معمول، گیرنده‌های میتوکندریایی OPTN و NDP52 میتوکندری‌ها را از طریق حوزه اتصال به یوبی‌کویتین مورد هدف قرار می‌دهند و اتوفاگوزوم‌ها را جذب می‌کنند [358].

جهش OPTN و TBK1 که یک کیناز حاوی OPTN را کد می کند، در بیماران مبتلا به ALS یافت شد [359] که منجر به اختلالات میتوفاژی و تجمع میتوکندری های آسیب دیده می شود که باعث کاهش بیشتر متابولیسم گلوکز و تولید ATP می شود.

ExcessiveROS Drp1 را فعال می کند و در نتیجه شکافت میتوکندری را افزایش می دهد، در حالی که کاهش سطح ATP باعث اختلال در اتوفاژی و کاهش تخریب پروتئین پروتئازومی با تجمع متعاقب تجمعات پروتئینی می شود که می تواند باعث استرس ER شود [360].

اگرچه استرس اکسیداتیو ممکن است عامل محرک نباشد، اما احتمالاً پیشرفت ALS را تشدید می کند و دوباره، میتوکندری ها به طور قابل توجهی در تولید ROS نقش دارند.

جهش SOD1 تمایل Cu/ZnSOD به روی را کاهش می‌دهد، خواص آنتی‌اکسیدانی آن را تغییر می‌دهد [361]، و به بار بیشتری از آسیب DNA، احتمالاً به دلیل از دست دادن حفاظت هسته‌ای [350]. نسبت اکسیدان/آنتی اکسیدان به طور مکمل توسط سطوح کاهش یافته GSH موجود در قشر حرکتی بیماران ALS در مقایسه با داوطلبان سالم تغییر می کند [362].

تغییر هموستاز کلسیم منجر به اختلال عملکرد میتوکندری و فعال شدن مسیرهای آپوپتوز درونی (از طریق انتشار سیگنال‌های مرگ در میتوکندری) یا بیرونی (از طریق لیگاندهای خاص متصل به گیرنده‌های مرگ مانند Fas یا DR{0}}گیرنده مرگ 6) [363) می‌شود. ].

نورون های حرکتی در مناطق آسیب دیده بیماران ALS سطوح p53 را افزایش می دهند [364] که احتمالاً ناشی از کاهش تخریب پروتئازومی p53 [365] است که منجر به کاهش Bcl{4}} و افزایش Bax، Fas و کاسپازها می شود. 8 و 3 [366].

علاوه بر این، آستروسیت ها و میکروگلیاها فعال می شوند که منجر به التهاب مزمن و تولید مکمل ROS می شود. کشت‌های آستروگلیا موش‌های صحرایی در معرض CSF از بیماران ALS، افزایش ترشح سیتوکین‌های التهابی IL{0}} و TNF، کاهش سیتوکین ضد التهابی IL10، افزایش تولید سیکلواکسیژناز-2 و پروستاگلاندین E2 و کاهش عوامل تغذیه‌ای مانند GD را نشان دادند. فاکتور نوروتروفیک مشتق از سلول گلیال) یا VEGF (فاکتور رشد اندوتلیال عروقی) [367].

علاوه بر این، آستروسیت‌های بیماران ALS، فاکتورهای نوروتوکسیک را آزاد می‌کنند که می‌توانند از طریق مکانیزم وابسته به Bax [368] به نورون‌های حرکتی آسیب برسانند و برای احاطه نورون‌های حرکتی در حال انحطاط تکثیر شوند و مولکول‌هایی تولید کنند که رشد مجدد آکسون را مهار می‌کنند [369].

میکروگلیاهای فعال شده نیز برای نورونهای حرکتی سمی هستند. در مطالعه اثرات جهش TDP43، فعال سازی میکروگلیال منجر به یک NF-kBand NLRP3 (دامنه پیرین خانواده NLR حاوی 3) آبشار وابسته به التهاب شد که به نورون های حرکتی آسیب می رساند، در حالی که در غیاب میکروگلیا، نورون های حرکتی قادر به زنده ماندن بودند [370].

علاوه بر این، مسدود کردن مسیر سیگنال دهی NF-kB در نورون های حرکتی میکروگلیا در مدل حیوانی ALS [362]. جدول 2 پروتئین های غیر طبیعی مرتبط با سه بیماری تخریب کننده عصبی مورد بحث و اقدامات مضر آنها را بر عملکرد میتوکندری خلاصه می کند.

7. ترجمه دانش نظری به درمان

7.1. هدف قرار دادن استرس اکسیداتیو و اختلال عملکرد میتوکندری در بیماری آلزایمر

کارآزمایی‌های بالینی روی درمان‌های اصلاح‌کننده بیماری عمدتاً شکست خورده‌اند، درمان AD یکی از چالش‌برانگیزترین حوزه‌ها در پزشکی مدرن با وجود افزایش بروز و شیوع بیماری است [387].

در حال حاضر، شش داروی مورد تایید FDA برای درمان AD مورد استفاده قرار می‌گیرند که چهار داروی آن (تاکرین، دونپزیل، ریواستیگمین و گالانتامین) مهارکننده‌های استیل کولین استراز هستند، ممانتین یک آنتاگونیست NMDA است، در حالی که آدوکانوماب که اخیراً مورد تایید قرار گرفته است، یک آمیلوئید است. مونوکلونالانتی بادی [388].

به جز آخرین مولکول، هیچ یک از آنها اصلاح کننده بیماری نیستند. در یک لیست طولانی از کارآزمایی ها که با نتایج یا شکست های غیرقطعی مشخص شده اند، چندین مولکول آنتی اکسیدان به طور مکرر مورد ارزیابی قرار گرفته اند.

کورکومین می‌تواند رادیکال‌های آزاد (ROS یا گونه‌های نیتروژن فعال) را از بین ببرد، فعالیت آنزیم‌های دخیل در تولید رادیکال‌های آزاد مانند سیکلواکسیژناز و گزانتین اکسیداز [390] را مهار کند، فعالیت آنتی‌اکسیدان‌های درون‌زا مانند گلوتاتیون پراکسیداز، کاتالاز و کاتالاز را تعدیل کند. [391]، برای کاهش پراکسیداسیون لیپیدی، و کاهش بیان NF-kB، ERK، نیتریک اکسید سنتاز القایی، و سایتوکاین های التهابی IL-1 و IL-6 [392].

اثربخشی 24-هفته‌ای مکمل کورکوم بر پیشرفت بیماری آلزایمر با نتایج غیرقطعی در کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در فاز 2 (NCT 00099710) [393]، و به دنبال آن دومین مطالعه آزمایشی عصاره‌های کورکومین و جینکو ارزیابی شده است. بیش از 6 ماه اجرا شد (NCT00164749)، که نتایج آن تا به امروز منتشر نشده است [394].

کارآزمایی فعال دیگر، NCT01811381، با هدف ارزیابی اثربخشی کورکومین در ارتباط با بیماران بستری یوگا با اختلال شناختی خفیف [394]. نشان‌داده شده است که رسوراترول مسیر PI3K/Akt و انتقال هسته‌ای Nrf2 [395] NF را بهبود می‌بخشد. فعال‌سازی مسیر -kB و MAPK و کاهش انتشار میکروگلیال TNF و IL پیش‌التهابی {8}} [396].

یک مطالعه فاز 2، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (NCT01504854) در مورد تأثیر مکمل های رسوراترول در بیماران مبتلا به AD احتمالی هنوز نتایج را منتشر نکرده است [394]. NCT00678431 یک مطالعه کامل دیگر است که ارزیابی می کند که آیا مکمل های غذایی با رسوراترول، گلوکز و مالات می توانند پیشرفت AD را کاهش دهند یا خیر.

با توجه به نتایج منتشر شده، تفاوت بین بازوهای فعال و دارونما از نظر آماری معنی‌دار نبود [397]. یک مطالعه فاز 1 در حال حاضر (NCT02502253) نفوذ BBB و فراهمی زیستی عصاره هسته انگور و همچنین اثربخشی آن را در اختلالات شناختی خفیف ارزیابی می‌کند. پیش دیابت و دیابت نوع 2 [394].

به عنوان یک آنتی اکسیدان، کورستین رادیکال های آزاد را از بین می برد [398]، آنتی اکسیدان آنزیم هایی مانند گلوتاتیون ترانسفراز، گلوتاتیون پراکسیداز، SOD، کاتالاز و تیوردوکسین [398] را تنظیم می کند و مسیر Nrf{2}}ARE [399] را القا می کند.

کارآزمایی SToMP-AD (Senolytic Therapy برای تعدیل پیشرفت بیماری آلزایمر، NCT04063124) یک کارآزمایی در حال انجام فاز I/II است که دسترسی زیستی و ایمنی دازاتینیب + کوئرستین را در بزرگسالان با مراحل اولیه AD، در حال حاضر توسط N3004 در حال بررسی است فاز کارآزمایی I/II برای ارزیابی ایمنی و تحمل ترکیب [394].

سولفورافان در مدل های حیوانی AD توانست مسیر Nrf2/ARE را تعدیل کند، NFκB را مهار کند و بیان نوروتروفین را تنظیم کند [400]. یک کارآزمایی تصادفی‌شده، دوسوکور، کنترل‌شده با پلاسبو (NCT04213391) با هدف ارزیابی ایمنی و اثربخشی سولفورافان در بیماران مبتلا به آلزایمر خفیف تا متوسط ​​انجام شده است [394].

اثرات مفید شناختی متوسط ​​در بیماران مبتلا به AD با مکمل آنتی اکسیدانی رژیمی دیگر، ایزوفلاون سویا، در یک مطالعه آزمایشی دوسوکور کنترل شده با دارونما (NCT00205179) که 73 بیمار را تصادفی سازی کرد، به دست آمد [401].

8-هیدروکسی دایدزین، ترکیبی از سویای تخمیر شده، با خاموش کردن ROS، مهار آزادسازی میکروگلیالTNF- و IL{2}} و تنظیم مثبت مسیرهای ضد التهابی آنتی اکسیدان Nrf2 و Akt/NF-kB خواص آنتی اکسیدانی از خود نشان می دهد [402].

اسید کلروژنیک، ترکیب اصلی قهوه، قادر بود در شرایط آزمایشگاهی تجمع ROS درون سلولی را کاهش دهد، فعال شدن -secretases، BACE{1}} یا MAPK را متوقف کند و کاهش GSH را کاهش دهد [403]. در مدل‌های حیوانی AD، پلی فنول‌های قهوه بار پلاک آمیلوئید هیپوکامپ را کاهش می‌دهند و در نتیجه اختلالات حافظه و اختلال عملکرد شناختی را کاهش می‌دهند [404].

CAFCA (NCT04570085) یک کارآزمایی چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما است که توسط دانشگاه لیل برنامه‌ریزی شده است و هدف آن ارزیابی تأثیر یک هفته درمان کافئین بر عملکرد شناختی در مراحل اولیه و متوسط ​​بیماری آلزایمر است. 394].

لیپوئیک اسید یک مولکول با عملکردهای ضد التهابی است که قادر به کاهش فعالیت NF-kB در سلول های تحریک شده با TNF- [405] است و قادر به بازیافت ویتامین های C، E و گلوتاتیون [406] است.

یک کارآزمایی کوچک فاز I/II، 39 بیمار AD را برای دریافت لیپویکا اسید، روغن ماهی، یا دارونما تصادفی کرد و میزان اختلال شناختی را طی 12 ماه ارزیابی کرد که نتایج امیدوارکننده ای را نشان داد [407] و با مطالعه فاز I/II دیگری، NCT01058941 دنبال شد. ، با 67 شرکت کننده طی 18 ماه پیگیری شدند که نتایج آن هنوز منتشر نشده است.

آزمایشات دیگری با آنتی اکسیدان ها نیز انجام شده یا در حال انجام است. به عنوان مثال، NCT00117403 یک آزمایش فاز 1 با بازوی فعال بود که ترکیبی از ویتامین E و C، اسید لیپوئیک و کوآنزیم Q10 را به مدت 4 ماه مصرف کرد. اگرچه تجزیه و تحلیل CSF نشانگر کاهش نشانگرهای استرس اکسیداتیو بود، اما محققان نسبت به کاهش سریع‌تر شناختی هشدار دادند [408].

یک مطالعه کوهورت آینده‌نگر با 4246 شرکت‌کننده (PREADVISE,NCT00040378) که به مدت 7 تا 12 سال دنبال شد، به این نتیجه رسید که نه ویتامین E و نه سلنیوم نمی‌توانند بر میزان زوال شناختی تأثیر بگذارند [409].

علاوه بر این، یک کارآزمایی فاز 3 با مقایسه اثر مضاعف توکوفرول (TEAM-AD، NCT00235716) نشان داد که ویتامین E نسبت به دارونما در کاهش زوال شناختی سود بسیار کمی نشان داد، اما به اثر ممانتین اضافه نکرد [410].

یک مطالعه فاز 1 در حال حاضر، NCT04430517، تأثیر مصرف خوراکی 1000 میلی‌گرم ریبوزید نیکوتین آمید را به مدت 12 هفته بر وضعیت ردوکس، سطوح GSH و عملکرد میتوکندری و همچنین بر روی شناخت در شرکت‌کنندگان با اختلال شناختی خفیف AD ارزیابی می‌کند، در حالی که [394] یک آزمایش فاز 1 مکمل گلیسین، آلانین و N-استیل سیستئین (گلوتاتیون در بیماری آلزایمر، NCT04430517) به مدت 24 هفته ثبت شده است اما هنوز استخدام نشده است [394].

در مطالعات پیش بالینی نشان داده شده است که لاترپریدین از پراکسیداسیون لیپیدی جلوگیری می کند و از باز شدن MPTP و همچنین کانال های یونی کلسیم (Ca{1}}) با ولتاژ در نورون ها جلوگیری می کند و در مقابل سمیت عصبی ناشی از A محافظت می کند [411]، در حالی که دارای استیل کولین استراز بسیار کم است. اثر مهاری بر خلاف سایر داروهای آنتی هیستامین.

در یک مطالعه آزمایشی هفته‌ای برچسب باز روی 14 بیمار مبتلا به AD، لاتروپیردین فواید بالینی نشان داد [411]، که باعث شد فاز 2 کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما با 60 میلی‌گرم لاتروپریدین خوراکی به مدت 26 هفته انجام شود. 183 بیمار AD (NCT00377715)، که تأثیر مثبت را بر شناخت، رفتار و عملکرد کلی تأیید کرد [412].

با این حال، کارآزمایی CONNECTION (NCT00675623)، مرحله 3 کارآزمایی بالینی 60 میلی گرم لاترپریدین به مدت 6 ماه در 598 بیمار نتوانست هیچ اثر قابل توجهی از دارو را در مقایسه با دارونما نشان دهد [413]، و همچنین نمی تواند CONCERT (NCT00829374)، فاز 3 را نشان دهد. کارآزمایی بالینی که دو دوز لاتروپیردین را با دارونما در 1003 بیمار مقایسه کرد.

یک متاآنالیز از چندین مطالعه با لاتروپیردین در بیماران مبتلا به AD خفیف تا متوسط ​​به این نتیجه رسید که علیرغم برخی اثرات سودمند متوسط ​​بر رفتار، شناخت و وضعیت عملکردی تحت تأثیر قرار نگرفته است [414].

For more information:1950477648nn@gmail.com